Abstract
Bakgrunn
En sammenheng mellom mannlig fruktbarhet og risiko for prostatakreft har blitt foreslått, eventuelt gjennom lavere androgen nivåer i subfertile menn. Vi evaluerte mannlig fruktbarhet i forhold til risikoen for prostatakreft ved å vurdere hyppigheten av fader av toeggede tvillinger, en markør for høy fruktbarhet, blant tilfeller av prostatakreft og kontroller.
Metoder
Vi utførte en case-control studie i Prostate Cancer data Base Sverige (PCBaSe), en landsomfattende, populasjonsbasert kohort. PCBaSe var knyttet til den svenske tvillingregisteret for informasjon om zygosity for homofile tvillinger og andre landsomfattende helseregistre og demografiske databaser for informasjon om sosioøkonomiske faktorer, komorbiditet, og svulst kjennetegn for 96 301 prostatakreft tilfeller og 378 583 matchede kontroller. Å ta hensyn til påvirkning av in vitro fertilisering på dizygotic bilateralt samarbeid, ble analysene begrenset til menn som hadde fått barn før 1991, da in vitro fertilisering var fortsatt uvanlig i Sverige.
Resultater
1 112 saker og 4 538 kontroller hadde far toeggede tvillinger. Menn med toeggede tvillinger hadde ingen økt risiko for prostatakreft sammenlignet med fedre enkeltfødte; verken for total prostatakreft odds ratio (OR) 0,95 (95% KI 0,89 til 1,02), og heller ikke for eventuelle risikokategori, OR 0,97 (95% KI 0,84 til 1,12) for lav-risiko sykdom, og OR 1,04 (95% KI 0,90 -1,22) for metastatisk sykdom.
Konklusjon
Den manglende sammenhengen mellom fader av toeggede tvillinger og prostatakreft risiko gir ingen støtte for en sammenheng mellom mannlig fertilitet og prostatakreft risiko.
Citation: Wirén S, Drevin L, Akre O, Robinson D, Stattin P (2014) far for toeggede tvillinger og risikoen for prostatakreft: Nationwide, populasjonsbasert case-control studie. PLoS ONE 9 (10): e110506. doi: 10,1371 /journal.pone.0110506
Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, Taiwan
mottatt: May 23, 2014; Godkjent: 14 september 2014; Publisert: 22 oktober 2014
Copyright: © 2014 Wirén et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av den svenske Forskningsrådet (www.vr.se) (bevilgning nr 825-2010-5950) og den svenske Cancer . Society (www.cancerfonden.se) 11 0471. de bevilgende myndighet hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Fedre har konsekvent vist seg å ha en høyere risiko for prostatakreft enn barnløse menn i store befolkningsbaserte observasjonsstudier [1] -. [3]. I den siste av disse studiene, som bruker samme database som denne studien, forskjeller i ekteskapelig status og utdanningsnivå utgjorde en del av denne foreningen [3]. Men selv etter justeringer for disse faktorene, en moderat økt risiko for sykdom hos fedre holdt seg samlet og for alle risikokategorier prostatakreft, inkludert metastatisk sykdom. En mulig forklaring på den økte risiko gjennom høyere androgen nivåer i fedrenes forhold til infertile menn, [4], [5] som androgen nivåer kan påvirke risikoen for prostatakreft [6] -. [8]
Men det er andre faktorer, i tillegg til mannlig fruktbarhet, som påvirker om en mann fedre barn, slik som fruktbarhet av partner, tilstedeværelse av kvinnelig partner og ønsker å få barn. En annen markør for økt fruktbarhet, fader av toeggede tvillinger, bør ikke bli påvirket av slike faktorer. Toeggede tvilling regnes som en markør for høy fruktbarhet i par mens monozygotic Twinning oppstår tilfeldig og frekvensen av dizygotic vs monozygotic Twinning har blitt brukt til å overvåke fruktbarhetsutviklingen på et befolkningsnivå [9], [10]. Også i en studie på testikkelkreft, forholdet mellom dizygotic tvillingdannelse var tydelig redusert i subfertile menn som senere utviklet testikkelkreft, [11] som angir at denne studien motivet kan anvendes for å studere sammenhengen mellom fruktbarhet og risikoen for kreft.
Formålet med denne studien var å vurdere risikoen for prostatakreft for menn som hadde far til toeggede tvillinger, også tar sosiale faktorer, komorbiditet og tumor egenskaper i betraktning.
Materialer og Metoder
The National prostate Cancer Register of Sweden
den første regionale prostatakreft registeret ble etablert i sør-øst Sverige i 1987, og subsequentially flere regioner sammen for å danne National prostate Cancer Register (NPCR) fra Sverige [12 ]. NPCR er landsdekkende siden 1998 og fangst hastigheten er over 98% i forhold til den svenske Kreftregisteret som registreringen er obligatorisk og regulert ved lov. NPCR inkludere informasjon om diagnoseenheten, dato for diagnose, tumor egenskaper i henhold til svulsten, node, metastase (TNM) klassifisering, data om svulst differensiering, serum nivå av PSA ved diagnose, og primærbehandling levert eller avgjort innen seks måneder etter diagnose. Fra 2000 og utover, data om årsaken til utredning fører til prostata kreftdiagnose er tilgjengelig.
Prostate Cancer data Base Sverige (PCBaSe) 2.0
PCBaSe ble opprettet i 2008 av sammenhengene mellom NPCR og en rekke andre landsomfattende demografiske og helseregistre [13]. Kobling ble utført ved hjelp av det unike fødselsnummer tildelt hver svenske bosatt [14]. I 2011 PCBaSe 2.0 ble skapt gjennom en ny kobling med flere tilfeller av prostatakreft og lengre oppfølging [15]. Ved bruk av data i NPCR, den Longitudinal Integration Database for helseforsikring og arbeidsmarkedsstudier, den svenske multi Generation Register, og National pasientregister, ble informasjon innhentet på kreft egenskaper, antall barn, utdanningsnivå og komorbiditet. I Sverige har ingen formell screening for prostatakreft vært eller er i drift, bortsett fra i Gøteborg området der 10 000 menn har blitt invitert til PSA-screening som en del av en randomisert studie [16].
identifisering av saker og kontroller
Vi inkluderte alle tilfeller av prostatakreft i PCBaSe 2,0 diagnostisert mellom 1991 og 2009. for hvert tilfelle av prostatakreft, to kontroller for perioden 1991-1995 og fem kontroller for perioden 1996 -2009 ble tilfeldig samplet blant prostata-kreft frie menn i den svenske befolkningen, matchet for fødselsår (+/- 1 år) og bostedsfylke. Analysen ble begrenset til fedre og vi dermed fjernet tilfeller (n = 19 025) og kontroller (n = 180 084) som var barnløs. Etter fjerning av barnløse kontroller, noen tilfeller manglet kontroller og ble dermed fjernet (n = 321).
Kategorisering av saker
Cases ble klassifisert i fem risikoklasser i henhold til en modifikasjon av National Comprehensive Cancer Network: [17] lav risiko: lokal klinisk stadium T1-2, Gleason scorer ≤6 og serumnivåer av prostataspesifikt antigen (PSA) 10 ng /ml, middels risiko: T1-2, Gleason score 7 og /eller PSA 10 til 20 ng /ml, med høy risiko: T3 og /eller Gleason score 8-10 og /eller PSA 20 til 50 ng /ml, regionalt metastatisk sykdom: T4 og /eller N1 og /eller PSA 50 til 100 ng /ml i fravær av fjernmetastaser (M0 eller MX) og fjernmetastaser. M1 og /eller PSA ≥100 ng /ml
Identifisering av barn
Vi identifiserte singleton og tvillingfødsler for saker og kontroller ved bruk av Multi-Generation Registeret, et landsomfattende register opprettet i mars 2000 og holdt ved Statistisk Sverige. Det inkluderer alle fag født 1932 eller senere som var i live i 1961, og for hver indeks emnet, kan foreldrene bli identifisert [18]. Samlet sett er det nesten komplett foreldre informasjon om indeks fag, med unntak av de som døde før 1991 hvor fullstendighet er ca 50%. Adopsjoner og andre ikke-biologiske forhold ble ikke inkludert i dagens analyse.
svenske tvilling registrere
I 2013 PCBaSe 2,0 var knyttet til den svenske tvilling registrere deg for å få zygosity for homofile tvillinger født til menn i databasen. Den svenske tvillingregisteret ble etablert i 1950
th: kaper og det inkluderer tvillinger født så tidlig som i 1886 [19]. Informasjon til den svenske tvillingregisteret på tvillingfødsler er hentet fra National Board of Health and Welfare. For flertallet av samme kjønn tvillinger, er zygosity bestemmes av spørsmål om fysiske likheter i barndommen, en metode som er sammenfallende med DNA-baserte metoder i ca 96% av tilfellene.
Dekning av tvillingfødsler og besluttsomhet av zygosity er generelt høy, selv om det varierer mellom år, og for noen år i slutten av 1980-tallet var andelen tvillingpar med zygosity bestemt falt til 30%.
Definisjon av tvilling farskap status
menn i PCBaSe 2.0 ble klassifisert som toeggede tvilling fedre hvis de hadde ett eller flere sett med tvillinger av un-like sex (alltid dizygotic), eller som var dizygotic ifølge det svenske tvillingregisteret. Fedrene samme kjønn tvillinger med ukjent zygosity og de med eneggede tvillinger i henhold til den svenske tvillingregisteret ble behandlet som fedre av enkeltfødte i alle analyser.
Fertilitets behandling
Fertilitets behandling økning frekvensen av dizygotic tvillinger og dette begynte å påvirke Twinning priser i Sverige i 1990 [20], og vi velger derfor å bare inkludere barn som er født før 1991.
Vurdering av komorbiditet
pasient~~POS=TRUNC omfatter all diagnose fra i -patient sykehus i Sverige siden 1987 [21], og registeret føres ved Statens helsetilsyn og velferds. Siden 1964 er andelen av manglende data på hoveddiagnose har vært 1%. Vi klassifisert saker og kontroller inn i fire kategorier av komorbiditet av Charlson komorbiditet index: 0, 1, 2, 3 + komorbiditet ved bruk av utslipps diagnoser i pasientregister for de ti årene forut for diagnostisering av prostatakreft [22] .
Vurdering av ekteskapelig status og utdanningsnivå
lengde Integration database for helseforsikring og arbeidsmarkedsstudier, holdt en landsdekkende demografisk database ved Statistisk Sverige som omfatter alle fag over 16 år alder bosatt i Sverige, ble brukt til å få informasjon om sivilstand. Sivil status ble klassifisert i gift (også inkludert registrert partnerskap), skilt, enkemann, eller aldri gift. Denne databasen ble også brukt til å innhente opplysninger om høyeste oppnådd utdanningsnivå. Informasjon om ekteskapelig status og utdanningsnivå ble innhentet året for diagnostisering av prostatakreft for sakene og for kontroller året for diagnostisering av indeksen saken hvis det er tilgjengelig. Utdanningsnivå var tilgjengelig for årene 1990-2009, og hvis ikke er tilgjengelig for året på diagnose, den siste registrering av utdanningsnivå ble brukt. Vi deretter kategorisert utdanningsnivå i fire kategorier; lav (ni år grunnskolen), middels (videregående skole), høy (college), og andre.
Statistical Analysis
Odds ratio (ORS), med 95% konfidensintervall (95% CIS), for risikoen for prostatakreft med dizygotic tvilling farskap status, utdanningsnivå, sivilstatus og komorbiditet ble beregnet ved hjelp av betinget logistisk regresjon. I stratifisert analyse, evaluert vi også om foreningene var forskjellig i de fem prostata kreft risikokategorier. ORS for risikoen for prostatakreft med dizygotic tvilling farskap status ble ikke justert for utdanningsnivå, sivilstatus eller komorbiditet siden univariable analyse var ikke signifikant for dizygotic tvilling farskap status, og disse faktorene var jevnt fordelt mellom fedre toeggede tvillinger og fedre enkeltfødte. Alle statistiske tester var tosidig og alfa nivå var 0,05. Beregninger ble utført med STATA MP /2 versjon 12.1 (StataCorp LP, College Station, Texas).
Etikk uttalelse
For PcBaSe, informasjon at data innsamlet til NPCR er postet i klinikker rapportering til registeret. Her blir det mulighet til å avslå deltakelse nevnt, den såkalte opt-out-prinsippet. Studien ble godkjent av forskningsetisk Review Board of Umeå Universitetssykehus.
Resultater
Det var 1 112 toeggede tvilling fedre blant 96 301 prostatakreft tilfeller og 4 538 blant 378 583 matchede kontroller. Det var ingen vesentlige forskjeller i utdanningsnivå, sivilstatus eller komorbiditet mellom saker og kontroller (tabell 1), eller hos menn som hadde far til toeggede tvillinger og menn som hadde enkeltfødte (tabell 2). Det var en liten forskjell i andelen menn diagnostisert med prostatakreft som et resultat av en helseundersøkelse (dvs. PSA-testing) mellom menn som hadde far toeggede tvillinger (21%) og menn som hadde far til enkeltfødte (22%), ( Tabell 2) trolig på grunn av en kalendereffekt ettersom fedre toeggede tvillingene ble diagnostisert noe oftere i pre-PSA era, Tabell 3.
Association mellom dizygotic tvilling farskap status og risiko for prostatakreft
i univariable analyse, var det ingen sammenheng mellom fader av toeggede tvillinger og risikoen for prostatakreft samlet i forhold til fedre av enkeltfødte; OR 0,95 (95% KI 0,89 til 1,01) for total prostatakreft, eller til risikoen for prostatakreft i ulike risikokategorier; for lav-risiko prostatakreft, OR 0,97 (95% KI 0,84 til 1,12) og metastatisk prostatakreft, OR 1,05 (95% KI 0,90 til 1,22) (Figur 1a).
Sammenhengen mellom sivilstand , utdanning, komorbiditet og risiko for prostatakreft
menn med et høyt utdanningsnivå hadde en økt risiko for total prostatakreft sammenlignet med menn med lav utdanning, OR 1,17 (95% KI 1.15 til 1.19) (Figur 1b). Skilt, aldri gifte menn samt enkemenn var på redusert risiko for total prostatakreft sammenlignet med gifte menn; ned til OR 0,78 (95% KI 0,75 til 0,82) for aldri gifte menn (Figur 1c). For både ekteskapelig status og utdanningsnivå, foreninger var sterkere for lav risiko og middels risiko svulster mens for metastatisk sykdom, foreninger snudd til en redusert risiko for menn med et høyt utdanningsnivå, og til en økt risiko for ikke-gift menn. Økt komorbiditet var assosiert med en redusert risiko for total prostata kreftrisiko, OR 0,90 (95% KI 0,87 til 0,93) for CCI3 +, sammenlignet med CCI 0 (figur 1d). For metastatisk sykdom, var det en indikasjon på en økning i risiko, OR 1,10 (95% KI 01.04 til 01.17) for CCI 3+.
Diskusjoner
I denne landsomfattende, populasjonsbasert case -kontroll studie mannlig fruktbarhet målt som fader av toeggede tvillinger var ikke assosiert med økt risiko for prostatakreft. Assosiasjonene mellom utdanningsnivå, sivilstatus og komorbiditet og risiko for prostatakreft er sannsynlige refleksjoner av forskjeller i opptak av PSA-testing.
Styrker og begrensninger
Vår studie var store, populasjonsbasert og inkludert detaljert informasjon om tumor egenskaper for tilfeller zygosity for homofile tvillinger far til av menn i databasen, samt sosioøkonomiske faktorer og komorbiditet for kasus og kontroller. Ved kobling til det svenske tvillingregisteret, fikk vi zygosity for nesten 80% av tvillingene. Men på grunn av manglende data på zygosity for noen tvillinger i det svenske tvilling registrere var det en undervurdering av toeggede tvillinger i vår datasettet (noen av samme kjønn tvillinger forble un-klassifisert og ble behandlet som enkeltfødte i alle analyser). Andelen av un-klassifisert samme kjønn tvillingene var lik mellom saker og kontroller (20,5% vs 21,3%), noe som gjør feilklassifisering ikke-differensial, og det bør derfor ha redusert presisjon i vår analyse, men skal ikke ha påvirket vår risiko estimater. Dessuten vet vi ikke på hvilket nivå av nedsatt mannlig fruktbarhet sannsynligheten for dizygotic Twinning er redusert og vi er klar over noen data om mulig sammenheng mellom dizygotic vennskapssamarbeid og mannlige androgen nivåer.
Valuta dizygotic Twinning er påvirket av arvelighet, paritet, fruktbarhet, og alderen til mor, mens monozygotic Twinning skjer tilfeldig. Forholdet mellom dizygotic tvillingdannelse er blitt brukt til å estimere trender i fertilitet i populasjoner [9], [10]. Også par med en lengre tid til graviditet er også mindre sannsynlighet for å ha tvillinger med en sterkere effekt for toeggede tvillinger [23], [24]. Med hensyn til mannlig fruktbarhet; i en studie på sædparametre i 37 fedre dizygotic og 15 fedre eneggede tvillinger og 349 fedre enkeltfødte som kontroller, menn med tvillinger hadde bedre sædkvalitet da fedrene til enkeltfødte [25]. Også i en studie på testikkelkreft, forholdet mellom dizygotic Twinning ble klart redusert i subfertile menn som senere utviklet testikkelkreft [11]. Disse funnene gir støtte at denne studien design er effektiv for å studere sammenhengen mellom fruktbarhet og risikoen for kreft som er knyttet til fruktbarhet.
Tidligere studier om sammenhengen mellom fruktbarhet og prostatakreft har sammenlignet risikoen for prostatakreft hos fedre med at barnløse menn, under forutsetning av at fedre i gjennomsnitt har høyere nivåer av androgener enn undergruppen av barnløse menn som er sub /infertile [5]. I noen små studier på farskap status, har foreningen vært mangelfulle [26] – [30] men i tre store registerbaserte studier, har fedre hatt en økt risiko for prostatakreft [1] – [3]. Men i alle disse studiene confounding kan være til stede siden far barn påvirkes av andre faktorer unntatt mannlig fruktbarhet, for eksempel fruktbarhet av partner, tilstedeværelse av kvinnelig partner og ønsker å ha barn [31].
To studier har undersøkt risikoen for prostatakreft hos infertile menn; en svensk studie rapporterte at infertile menn hadde halvparten risikoen for prostatakreft sammenlignet med fertile menn [32] mens en amerikansk studie viste at infertile menn hadde en to-ganger økning i risiko for høyverdig kreft (Gleason score 8-10) [ ,,,0],33]. Men begge disse studiene var begrenset i størrelse.
toeggede Twinning er økt etter bruk av fertilitetsbehandling som in vitro fertilisering, og hvis mange av de tvillinger i vår studie var et resultat av fertilitetsbehandling da dizygotic Twinning vil være en markør for
redusert
stedet for
økt
fruktbarhet, som i vår hypotese. In vitro fertilisering ble introdusert 1981 i Sverige, men Twinning prisene ikke økte markant til 1990 [20], og for å unngå dette mis-klassifiseringen vi fjernet barn født 1991 eller senere fra alle analyser.
Konklusjoner
Våre resultater støtter ikke en sammenheng mellom mannlig fertilitet og prostatakreft risiko.
Takk
Dette prosjektet ble gjort mulig av den kontinuerlige arbeidet i National prostate Cancer Register of Sweden ( NPCR) styringsgruppe: Pär Stattin (leder), Anders Widmark, Lars Egevad, Magnus Törnblom, Stefan Carlsson, jan Adolfsson, Anna Bill-Axelson, jan-Erik Johanssson, Ove Andrén, Mats Lambe, Erik Holmberg, David Robinson, Bill Pettersson Jonas Hugosson, jan-Erik Damber, Ola Bratt, Göran Ahlgren, Karin Hellström og Maria Nyberg.
