Abstract
Bakgrunn
Østrogener er tenkt å spille en avgjørende rolle i prostata kreftutvikling. Det har vært antydet at polymorfismer i gener som koder for enzymer involvert i østrogenmetabolisme er risikofaktorer for prostatakreft. Imidlertid har få studier blitt utført på bestander av afrikansk herkomst, som er kjent for å ha en høy risiko for prostatakreft.
Mål
Vi har undersøkt om funksjonelle polymorfismer av
CYP17
,
CYP19
,
CYP1B1
,
COMT Hotell og
UGT1A1
påvirket risikoen for prostatakreft i to forskjellige populasjoner av afrikansk herkomst.
Metoder
I Guadeloupe (fransk West Indies), sammenlignet vi 498 prostatakreftpasienter og 565 kontrollpersoner. I Kinshasa (Den demokratiske republikken Kongo), ble 162 pasienter med prostatakreft sammenlignet med 144 kontroller. Gene polymorfismer ble bestemt av snapshot teknikk eller kort tandem repeat PCR-analyse. Logistisk regresjon ble brukt for å estimere justert odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI).
Resultater
AA genotype og A-allelet av rs4680 (
COMT
) syntes å være omvendt assosiert med risiko for prostatakreft i justert modeller for både afro-karibisk og innfødte afrikanske menn. For A-allelet, ble en signifikant invers assosiasjon observert blant tilfeller med lavgradige Gleason score og lokaliserte klinisk stadium, i begge populasjonene.
Konklusjoner
Disse foreløpige resultatene støtter hypotesen om at polymorfismer av gener som koder for enzymer involvert i østrogen metabolismen kan modulere risikoen for prostatakreft hos populasjoner av afrikansk herkomst
Citation:. Brureau L, Moningo D, Emeville E, Ferdinand S, Punga A, Lufuma S, et al. (2016) Polymorfisme av østrogen metabolismen relaterte gener og prostatakreft Risiko i to populasjoner av afrikansk opphav. PLoS ONE 11 (4): e0153609. doi: 10,1371 /journal.pone.0153609
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, UNITED STATES
mottatt: 14. august 2015. Godkjent: 31 mars 2016; Publisert: 13 april 2016
Copyright: © 2016 Brureau et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av den franske Helsedirektoratet (LM) (ingen tilskudd nummer), og Ligue contre le cancer (EE) (a doc) . Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er den ledende ikke-kutant kreft hos menn fra industrilandene, og den nest vanligste slik kreft hos menn over hele verden [1]. Det påvirker uforholdsmessig individer av afrikansk herkomst, uavhengig av deres hjemland, og er mindre vanlig i kaukasiske og asiatiske populasjoner [2]. Årsakene til disse etniske forskjeller i forekomsten er i stor grad ukjent, men trolig innebærer komplekst samspill mellom hormonelle, miljømessige og genetiske faktorer [2, 3].
Det er bevis som tyder på at steroid hormon sti og gener knyttet til metabolismen av androgener og østrogener er involvert i prostata kreft [4]. Prostata er en androgen-avhengige organ, så mange studier i første omgang fokusert på påvirkning av androgener. Imidlertid, har oppmerksomheten i økende grad fokusert på rollen av østrogen i prostata cancer, i løpet av de siste årene. Det er nå mistanke om at eksponering for endogene eller miljømessige østrogener kan bidra til prostata kreftutvikling, og at nedsettelsen av androgen /østrogen-forhold med aldring kan spille en rolle i denne prosessen [5]. Østrogener, selv om deres reseptorer eller katekol metabolitter, har blitt identifisert som potensielt kreftfremkall [6, 7]. Basert på disse observasjonene, har funksjonelle polymorfismer av gener relatert til østrogen metabolisme trasé blitt foreslått som kandidater til assosiasjonsstudier på prostata kreftrisiko [8]. Ulike studier har undersøkt assosiasjoner mellom polymorfismer av gener som koder for enzymer involvert i østrogen metabolismen og risiko for prostatakreft [9]. Men de fleste slike studier fokusert på kaukasisk eller asiatisk bestander; svært få har undersøkt bestander av afrikansk herkomst som er anerkjent for å ha høyere risiko for sykdommen
I denne studien har vi fokusert på flere vanlige funksjonelle polymorfismer av viktige gener som koder for enzymer involvert i østrogen metabolismen, biosyntese og katabolisme.:
CYP17
,
CYP19
,
CYP1B1
,
COMT
, og
UGT1A1
.
CYP17
-genet koder for cytokrom P450c17, som katalyserer omdannelsen av 17-Hydroxypregnenolone og 17-hydroksyprogesteron til androstendion og dehydroepiandrosteron, respektivt. En polymorfisme (rs743572) i den 5′-utranslaterte region promoter som forårsaker erstatning av en tymidin (T) med en cytosin (C) ved nukleotid 34. C varianten allelet (også kjent som A2) er forbundet med et høyere nivå av enzymatisk aktivitet og dermed med høyere sirkulerende nivåer av østradiol enn vill-type t-allelet (også kjent som A1) [10].
CYP19
genet koder for aromatase, et enzym som omdanner androstendion og testosteron til østron og østradiol, henholdsvis. En mikro polymorfisme (rs60271534) bestående av tandem (TTTA) n gjentar i intron 4 har blitt beskrevet. Sammenhenger mellom antallet gjentakelser og nivået av sirkulerende østrogen er blitt rapportert [11].
CYP1B1
-genet koder for cytokrom P4501B1, et enzym som er i hovedsak katalyserer tilsetningen av et 4-hydroksylgruppen til østron og østradiol. En cytosin (C) til guanin (G) substitusjon (rs1056836) i exon 3 resulterer i erstatning av en valinrest med en leucinrest i kodon 434. valin-variant-protein har vist seg å være assosiert med høye nivåer av katalytisk aktivitet enn villtype-leucin variant [12].
COMT
-genet koder for catechol-O-metyl-transferase, som konverterer katekol østrogener til inaktive metabolitter. En guanin (G) til alanin (A) substitusjon (rs4680) i exon 7 resultere i erstatning av en valinrest med en metioninrest i kodon 158, denne endringen er assosiert med en tre- til fire-ganger reduksjon i aktivitet knyttet til en redusert thermolability av proteinet [13]. Videre har det vist seg at den a-allelet (Met158) ble mer sterkt uttrykt i humane lymfoblastlinjer og hjerne enn G-allelet [14]. UGT1A1 katalyserer glukuronidering av østrogen metabolitter, tilrettelegging deres utskillelse. En funksjonell mikro polymorfisme (rs8175347) bestående av dinukleotid (TA)
n gjentar plassert i TATA-boksen av genet har blitt identifisert. Større antall gjentagelser er forbundet med lavere nivåer av transkripsjon og dermed lavere nivåer av glukuronidering aktivitet [15, 16].
Vi undersøkte assosiasjoner mellom de fem gen polymorfismer som er beskrevet ovenfor og risiko for prostatakreft hos to forskjellige populasjoner av afrikansk opprinnelse: en afro-karibiske befolkningen fra Guadeloupe (fransk West Indies) og en innfødt afrikansk befolkning fra Kinshasa (Den demokratiske republikken Kongo)
Materialer og Metoder
pasient Study.
Denne studien ble utført på to steder, ett i Karibien (Guadeloupe) og den andre i Sentral-Afrika (Kinshasa, den demokratiske republikken Kongo). Guadeloupe er en karibisk øygruppe på fem øyer som dekker 1628 kvadratkilometer, med rundt 404 000 innbyggere. Det er en fransk oversjøisk
Avdeling Hotell og er dermed en del av EU, med et bruttonasjonalprodukt per innbygger på ca US $ 21 000 i 2012 [17]. Verdens alders standardisert forekomsten av prostatakreft i Guadeloupe ble anslått til 186 per 100.000 menn i 2006 [18], en insidens lik de rapportert for afrikansk-amerikanske menn i USA og afro-karibiske eller afrikanske menn i Storbritannia [ ,,,0],19, 20]. De fleste av innbyggerne (90%) av Guadeloupe er etterkommere av slaver fra Vest- og Sentral-Afrika. Kinshasa er hovedstaden i Den demokratiske republikken Kongo. Den har en befolkning på over 12 millioner. Bruttonasjonalproduktet per innbygger ble anslått til US $ 391 i 2012 [21]. I fravær av et kreftregister for Kinshasa, det internasjonale byrået for kreftforskning anslått forekomsten av prostatakreft i Den demokratiske republikken Kongo på ca 31 tilfeller per 100.000 menn [22].
I Guadeloupe, vi gjennomførte en populasjonsbasert case-control studie blant 498 påfølgende hendelsen tilfeller av histologisk bekreftet prostatakreft, og 565 kontroller uten prostatakreft fra 2005 til 2007. utvalget av saker og kontroller har blitt beskrevet andre steder [23]. Kort fortalt saker ble rekruttert fra offentlige og private urologi klinikker i en rekrutteringsområde som dekker hele territoriet til Guadeloupe skjærgården. Kontrollene ble rekruttert fra menn som deltar i et fritt systematisk helse-screening-programmet åpent for befolkningen generelt: hvert år, en tilfeldig populasjon prøve, valgt i henhold til kjønn og aldersfordeling av den generelle befolkningen, ble invitert til å delta. Sammenhengende menn i alderen 45 år og over deltar screeningprogrammet ble invitert til å delta, med valg i henhold til den omtrentlige alder fordelingen av forekomsten av prostatakreft i Guadeloupe. Inklusjonskriteriene for begge tilfeller og kontroller var nåværende bolig i Guadeloupe, begge foreldrene er født på en karibisk øy med en befolkning på hovedsakelig afrikansk avstamning. Andre inklusjonskriteriene for kontrollene var normale funn ved digital rektal undersøkelse og total plasma PSA konsentrasjon ikke er høyere enn 75-persentilen for tilsvarende aldersgruppe av afrikansk-amerikanske menn uten kliniske tegn på prostata kreft [24].
i Kinshasa, gjennomførte vi en sykehusbasert case-control studie ved University Clinic of Kinshasa. Vi inkluderte 162 påfølgende hendelsen tilfeller av histologisk bekreftet prostatakreft og 144 kontroller uten prostatakreft fra 2011 til 2013. Kontrollpersonene ble rekruttert fortløpende fra menn deltar for prostatakreft screening eller benign prostatahyperplasi. For pasienter som tok del i prostata kreft screening, beholdt vi kriteriene som er beskrevet ovenfor (digital eksamen og PSA konsentrasjoner) for Guadeloupean kontroll befolkningen. Alle pasienter med benign prostatahyperplasi gikk en histologisk evaluering av prostatavevet etter transuretral reseksjon av prostata; et fravær av malignitet ble bekreftet i alle tilfeller. Inklusjonskriteriene for både pasienter og kontroller var fødselen i en sub-Sahara Afrika, med begge foreldrene også er født i Sahara afrikanske land.
I begge populasjoner, saker og kontroller ble ekskludert dersom de presenterte tidligere eller gjeldende kreft (unntatt for prostatakreft, for tilfeller), tidligere eller nåværende behandling med 5-alfa reduktase hemmere eller andre legemidler som påvirker hypothalamus-hypofyse-gonadal-binyre aksen. Alle fag ble intervjuet i person, for å få informasjon om deres alder, deres egne og foreldrenes steder av fødsel, utdanning, vekt og høyde, for beregning av body mass index (BMI, kg /m
2), røyking , alkoholforbruk, familiehistorie med prostata kreft og diabetes. Studiene ble godkjent av Guadeloupean etisk komité for studier med mennesker og av etikkutvalg ved University Clinic of Kinshasa. Hver deltaker gitt skriftlig informert samtykke.
Genotyping analyse
I Guadeloupe, deltakerne gitt blod i konvensjonelle EDTA-rør. I Kinshasa, deltakerne gitt spyttprøver ved hjelp av Oragene
® OG-300 kit (DNA Genotek), og deretter overført til Guadeloupe der alle følgende analysen ble gjort. Genomisk DNA ble ekstrahert fra perifere blod leukocytter ved hjelp av standardfremgangsmåter eller fra spytt ifølge produsentens prosedyre. DNA ble kvantifisert med en NanoVue Plus
™ (GE Healthcare Bio-Sciences, Uppsala, Sverige). Single-nukleotid polymorfismer i
CYP17
,
CYP1B1
og
COMT
gener ble undersøkt av multipleks PCR presiseringer etterfulgt av snapshot single-nucleotide primer extension. I korthet ble PCR ble utført som følger: innledende denaturering i 5 minutter ved 95 ° C, etterfulgt av 35 sykluser av 95 ° C i 1 min, 62 ° C i 45 sekunder og 72 ° C i 45 sekunder. PCR-produktene ble underkastet elektroforese på en 2% agarosegel og renset med eksonuklease I og alkalisk rekefosfatase (USB Corporation, High Wycombe, UK) behandling for å fjerne uinkorporerte deoksynukleotider og primere fra det amplifiserte DNA. For primer extension med mål utfyllende fluorescerende dideoxyribonucleotides (ddNTPer), ble snapshot reaksjoner utført ved bruk av snapshot
® Multiplex Kit (Applied Biosystems, Warrington, UK). De merkede rekstensjonsprodukter ble analysert ved kapillær elektroforese. Antallet
UGT1A1
og
CYP19
tandem repeterte sekvenser ble bestemt ved dupleks PCR på et Perkin-Elmer 2700 thermocycler (Perkin-Elmer Corporation, Norwalk, USA). PCR-amplifikasjon ble utført som følger: 95 ° C i 5 minutter, etterfulgt av 35 sykluser av 95 ° C i 30 sekunder, 55 ° C i 40 sekunder og 72 ° C i 45 sekunder. PCR-produktene ble deretter underkastet elektroforese på en 2% agarosegel og analysert med en ABI 3130-DNA sequencer (Applied Biosystems, Foster City, USA). Genotyping ble utført blind for case-control status i faget. For kvalitetskontroll, ble en subsample på 10% av fagene studert genotypede to ganger.
Statistisk analyse
Vi sjekket konsistensen av alle genotyper studert i vår analyse av bi-allelisk polymorfisme for konsistens med Hardy-Weinberg likevekt i kontrollpopulasjonen. Standard chi-squared tester ble brukt for å sammenligne genotype og allelfrekvenser mellom case og kontrollgrupper. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) for assosiasjoner mellom genet polymorfismer og prostatakreft ble estimert ved ubetinget logistisk regresjon. Vi brukte univariat logistisk regresjonsanalyse for å vurdere potensielle konfunderende faktorer (alder, foreldrenes fødested, utdanning, kroppsmasseindeks, midje-hofte-ratio, røykevaner, alkoholforbruk, type 2 diabetes, familiehistorie med prostatakreft, PSA screening historie). Confounders ble valgt på grunnlag av endring-i-estimatet kriterium hvis de inkluderes i modellen modifisert beregnet ujusterte OR ved 10% [25]. Alder og utdanning (som surrogat for sosioøkonomisk status) ble systematisk inkludert i den justerte modellen. Log linearitet ble ikke oppnådd for alder, så dette variabelen kategorisert som kvartiler, i henhold til den aldersfordelingen av kontroller. Manglende data for kovariater ble håndtert ved hjelp av en dummyvariabel.
For allel analyser,
CYP17
,
CYP1B1
, og
COMT
ble kodet som tellinger av risiko alleler (vekt = 0; var = 1) og
CYP19 Hotell og
UGT1A1
ble klassifisert i henhold til antall repetisjoner (≤7 = 0; 7 = 1) og (≤ 6 = 0; 6 = 1) som tidligere rapportert, henholdsvis [16, 26]. For genotype analyser,
CYP17
,
CYP1B1
, og
COMT
ble kodet (vekt /vekt = 0; vekt /var = 1 og var /var = 2) og
CYP19 Hotell og
UGT1A1
s ble klassifisert i henhold til antall repetisjoner (≤7 /≤7 = 0; ≤7 / 7 = 1; 7 / 7 = 2) og (≤6 /≤6 = 0; ≤6 / 6 = 1; 6 / . 6 = 2), henholdsvis
tester for utvikling i risiko ble utført ved å legge inn kategorisk variabel i modellen som ordens variabler. Polytomous logistikk regresjon ble brukt for å estimere risiko samtidig i kontroller og ikke-organisert undergrupper av saker, som en funksjon av grad (lav karakter: Gleason scorer 7 eller 3 + 4; høy klasse: Gleason vurdering 4 + 3 eller 7 ) eller klinisk stadium ved diagnose (tumor, noder, metastaser; lokalisert-trinn: T1c eller T2 og N0 og M0, avansert stadium: T3 eller T4, eller N + eller M +). Disse analysene var begrenset til alleler, for å redusere samplings svingning på grunn av nærværet av et lite antall tilfeller i strata. Statistiske analyser ble utført med SAS programvareversjon 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Alle testene ble tosidige, og
P
verdier mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
De generelle karakteristikker av deltagerne er oppsummert i tabell 1. mest betydelige forskjeller mellom de to populasjonene studert var høyere utdanningsnivå (i begge kontrollene og saker), og jo høyere Gleason score og klinisk stadium (tilfeller) i kongolesisk enn i Guadeloupean fag. Vi merket også at det var en forskjell i andelen personer med en familie historie av prostatakreft mellom saker og kontroller for Guadeloupean, men ikke for den kongolesiske befolkningen.
De distribusjoner av genotyper og alleler for
CYP17
,
CYP19
,
CYP1B1
,
COMT Hotell og
UGT1A1
polymorfismer i kontroller og prostatakreftpasienter vises i tabell 2. Hver av de tre enkelt-nukleotid polymorfismer var i Hardy-Weinberg likevekt i kontrollene fra begge populasjonene (data ikke vist). Detaljerte genotype og allel distribusjoner for
CYP19 Hotell og
UGT1A1
i saker og kontroller er presentert i S1 og S2 Tabeller hhv.
En sammenligning av frekvensfordeling av genotyper og alleler i våre kontrollpopulasjoner er presentert i S3 tabell. Det ble ikke observert noen forskjeller mellom Kongo og Guadeloupe for
CYP1B1 Hotell og
UGT1A1
. Men i begge populasjoner, alle genfrekvenser var innenfor det tidligere rapportert for bestander av afrikansk herkomst [20].
Det ble ikke funnet mellom
CYP17
,
CYP19
CYP1B1 Hotell og
UGT1A1
polymorfismer og prostata kreftrisiko i råolje og justerte modeller, for enten den afro-karibisk eller innfødte afrikanske befolkningen (tabell 3). I motsetning homozygot AA genotype av rs4680 (
COMT
) syntes å være omvendt assosiert med prostatakreft risiko i justert modeller, både for Afro-Caribbean (OR: 0,53; 95% KI: 0,32 til 0,88; P
trend: 0,04) og innfødte afrikanske (OR: 0,26, 95% KI: 0,08 til 0,83; P
trend: 0,003) populasjoner. Lignende signifikante inverse foreninger ble observert for A-allelet (OR: 0,81, 95% KI: 0,67 til 0,99 og OR: 0,54, 95% KI: 0,35 til 0,82, for afro-karibiske og innfødte afrikanske populasjoner, henholdsvis)
Vi undersøkte avhengighet av genet polymorfisme-prostatakreft forening på kliniske egenskaper i den afro-karibisk (tabell 4) og innfødte afrikanske populasjoner (Tabell 5). Ingen signifikante sammenhenger ble funnet for
CYP17
,
CYP19
eller
CYP1B1
, for Gleason scorer eller klinisk stadium. A-allelet av rs4680 (
COMT)
ble omvendt assosiert med lavgradige Gleason score (OR: 0,80, 95% KI: 0,64 til 0,98) og lokalisert klinisk stadium (OR: 0,82, 95% KI: 0,67 -1,01), i afro-karibiske menn. Lignende Snur foreninger ble observert i den innfødte afrikanske befolkningen (OR: 0,35, 95% KI: 0,19 til 0,65 og OR: 0,45, 95% KI: 0,25 til 0,75 for lavgradig Gleason score og lokaliserte klinisk stadium, henholdsvis). Til slutt, tilstedeværelse av lange (TA) n repetisjoner (
n
6) i
rs8175347 (UGT1A1
) var signifikant assosiert med en høy Gleason score (OR: 1,48, 95% KI : 01.03 til 02.11) og avansert klinisk stadium (OR: 1,59, 95% KI:. 1,04 til 2,43) i den afro-karibiske befolkningen (tabell 4), men ikke i den opprinnelige afrikanske befolkningen (tabell 5)
Diskusjoner
Vi rapporterer her resultatene av en studie av foreningen av polymorfismer av fem østrogen-relaterte gener til prostata kreftrisiko i to forskjellige populasjoner av afrikansk herkomst, en afro-karibiske befolkningen fra den franske vestindiske øyer og en innfødt afrikansk befolkning fra den demokratiske republikken Kongo.
Vi antok en felles Afrika sør for Sahara herkomst for de to populasjonene studert. Etnisk identifikasjon er alltid vanskelig og feilklassifiseringer grunn av blandet herkomst kan aldri utelukkes. I Guadeloupe, er minst 90% av innbyggerne stammer fra slaver som stammer fra Vest- og Sentral-Afrika. De resterende 10% av befolkningen er etterkommere av indiske immigranter i løpet av 19
århundre eller fra nyere immigranter fra Midtøsten og Europa i 20
århundre. Vi inkluderte bare fag som har foreldre ble født i den franske West Indies eller i to andre karibiske øyer med en befolkning på hovedsakelig afrikansk herkomst (Haiti, Dominica). I Kinshasa, inkluderte vi bare fag som har foreldre ble født i en sub-Sahara landet. Dessuten, selv om noen forskjeller i genotype fordeling ble funnet mellom våre to populasjoner (S3 Table), genotypefrekvensene i de to populasjonene var innenfor det tidligere rapportert for bestander av afrikansk herkomst [27] og dermed ga oss noen tillit i det afrikanske opphav av de to populasjonene som studeres.
de to undersøkte gruppene hadde lignende forfedrenes geografiske opprinnelse, men de skilte seg markant i forhold til sosioøkonomiske og miljømessige forhold. Den franske West Indies består av godt utviklede områder som tilhører den europeiske union i Karibien, med skolegang for hele befolkningen og gratis tilgang til helsetjenester. Derimot, Den demokratiske republikken Kongo er et lavinntektssentralafrikanske landet der tilgang til utdanning og helsetjenester er begrenset. Til tross for disse forskjellene, befolkningen fra Kinshasa studert her inkludert menn med høy utdanning, noe som reflekterer en begrensning av tilgang til helsetjenester til personer med en viss grad av rikdom. Vi har også registrert at en svært høy andel av prostata kreft tilfeller ble diagnostisert på et avansert stadium av sykdommen. Vi kan ikke utelukke muligheten for at det er en iboende høy forekomst av en aggressiv form for sykdommen i denne populasjonen, men vi tror at dette funnet er mer sannsynlig å være på grunn av det lave nivået av deteksjon tidlig prostatakreft ved PSA screening. Våre resultater må ses i lys av disse hensynene.
Sju små studier (inkludert 8 til 132 prostatakrefttilfeller) har undersøkt forholdet mellom rs743572 (
CYP17
) polymorfisme og risikoen for prostatakreft hos populasjoner av afrikansk herkomst. Seks av disse studiene ble utført i USA [28-33], idet de gjenværende studie utført i Brasil [34]. Tre metaanalyser basert på disse studiene rapporterte at C-allelet eller CC genotype var marginalt, men ikke signifikant assosiert med prostatakreft risiko [35-37]. Våre resultater tyder på at C-allelet og CC genotype ikke er forbundet med en betydelig risiko for prostatakreft hos enten afro-karibiske eller innfødte afrikanske menn. Videre ble ingen assosiasjoner funnet med Gleason score eller klinisk stadium i saker. Med andre etniske grupper (kaukasiske og asiatiske), ble ingen signifikant sammenheng funnet mellom rs743572 (
CYP17
) polymorfisme og prostatakreft [35].
Så vidt vi vet, er dette den første studien å ha utforsket forholdet mellom rs60271534 (
CYP19)
polymorfisme og prostatakreft hos populasjoner av afrikansk herkomst. Vi fant ingen signifikant sammenheng mellom prostatakreft og antall (TTTA)
n gjentar, uavhengig av hvilken type modellering brukes (allele eller genotype analyse), i enten afro-karibiske eller innfødte afrikanske populasjoner. Vi har også funnet noen sammenheng mellom antall (TTTA)
n gjentar og Gleason score eller klinisk stadium, i afro-karibiske og innfødte afrikanske populasjoner studert. Ved hjelp av en søsken-basert design, Li
et al
. [38] fant ingen effekt av (TTTA)
n gjenta nummeret på prostatakreft risiko i kaukasiske populasjoner, mens Cussenot
et al
. [8] rapportert en sammenheng mellom et større antall (TTTA)
n repetisjoner (n 8) og prostatakreft hos kaukasiske, særlig blant pasienter med tidlig sykdomsutbruddet. I japanske populasjoner, genotyper med færre enn ni TTTA gjentagelser (
n
9) har vist seg å være forbundet med en familiær risiko for prostatakreft [39], mens alleler med mer enn sju gjentakelser er tilknyttet dårligere kreftspesifikk overlevelse hos pasienter med benmetastaser på diagnose [26].
foreningen av rs1056836 (
CYP1B1)
polymorfisme med risiko for prostatakreft har vært intensivt undersøkt hos kaukasiske og japanske populasjoner. En fersk meta-analyse inkludert 3,221 saker og 3,447 kontroller fra 10 case-control studier gitt bevis for manglende sammenslutning av GG variant genotype med prostata kreftrisiko samlet, bortsett fra i asiater, i studier stratifisert etter etnisitet [40]. Imidlertid, i en stor studie av franske hvite, ble G-varianten allel funnet å være signifikant assosiert med en risiko for prostatakreft, særlig i tilfeller med aggressive former [8]. I den eneste studien utført hittil i afrikansk-amerikanere, ble rapportert ingen forskjell i allelfrekvenser mellom prostatakreft tilfeller og kontroller [32]. Våre funn bekrefter mangelen på sammenheng mellom denne polymorfisme og risiko for prostatakreft hos afro-karibisk og innfødte afrikanske populasjoner. Videre ingen forskjeller som en funksjon av Gleason scorer eller klinisk stadium ble observert i noen av befolkningen.
Foreningen av
COMT plakater (rs4680) polymorfisme med risiko for prostatakreft er bare undersøkt i kaukasiske og asiatiske populasjoner, og tre metaanalyser har rapportert ingen samlet forening [41-43]. Men en av disse studiene rapporterte en signifikant invers assosiasjon i asiatiske bærere av A-allelet [43]. Vi viser her at AA genotype eller A-allelet var assosiert med en betydelig lavere risiko for prostatakreft hos afro-karibiske og innfødte afrikanske populasjoner. Dette invers assosiasjon syntes å være mer uttalt i tilfeller med lav Gleason scorer eller en lokalisert svulst enn i de med høy Gleason score eller avansert sykdom. Ved første øyekast er denne beskyttende effekten ulogisk, fordi A-allel av
COMT
er antatt å være assosiert med en lavere virkningsgrad (med en faktor på tre til fire) av kreftfremkallende catechol østrogen (2- og 4- hydroxyestrogens) konvertering til inaktive metabolitter. De tilsvarende inverse foreninger observert i våre to studiepopulasjoner gjøre det mindre sannsynlig at denne observasjonen skyldes tilfeldigheter, selv om dette fortsatt er mulig. Grønn te-drikker kvinner med homozygot AA genotype av
COMT
har vist seg å ha en lavere risiko for brystkreft [44].
COMT
koder for et enzym som er kjent for å være involvert i den raske O-metylering av faktorer beskyttende mot tumorgenese, slik som cathechin polyfenoler som er tilstede i grønn te [45]. Bærere av AA variant skille ut mindre mengder polyfenoler i urinen [45], noe som tyder på at de beholder større mengder polyfenoler og utlede større helsemessige fordeler av grønn te inntak [46]. Ingen av de undersøkte gruppene her har et spesielt høyt nivå av te forbruk, men en foreløpig uidentifisert beskyttende kosttilskudd sammensatt metaboliseres av COMT veien kan være til stede. Vi kan ikke utelukke at våre funn skyldes kompleksiteten av østrogen signalering på grunn av funksjonelle heterogenitet av østrogenreseptorer og /eller flere gen-gen-interaksjoner.
To studier på kaukasiske populasjoner har undersøkt sammenhengen mellom
UGT1A1
promoter regionen polymorfisme (TA)
n og prostatakreft risiko [47, 48]. Totalt sett, ingen sammenheng, men en studie rapporterte at heterozygositet (≤6 / 6 repetisjoner), men ikke homozygosity ( 6 / 6 repetisjoner) for varianten antall repetisjoner ble betydelig sterkere assosiert med risiko for lav -grade prostatakreft enn ≤6 /≤6 genotype [48]. Her fant vi at i afro-karibiske menn, alleler med et stort antall repetisjoner ( 6) var assosiert med en høyere risiko for prostatakreft (marginal betydning) enn kort (≤6 gjentar) alleler. Lange lene ble også signifikant assosiert med høyverdig og avansert stadium prostatakreft. Lange gjentakelser kan være assosiert med lave nivåer av katalytisk aktivitet og lavere nivåer av tumorigen østrogen metabolitt inaktivering. Men disse funnene ble ikke kopiert i den innfødte afrikanske befolkningen. Dermed må sammenhengen mellom UGT1A1 genotype og prostatakreft hos afro-karibiske menn tolkes med forsiktighet, da muligheten for en sjanse til foreningen kan ikke utelukkes.
Vår studie er underlagt flere begrensninger som ligger i saken -kontroll utforming brukes. Faktorer som potensielt genererer forspenningen må tas i betraktning, særlig de som er knyttet til differensial feil i sykdom vurdering. I begge populasjoner, tilfeller identifisert på grunnlag av entydige histologiske kriterier, og vår analyse var begrenset til nye situasjoner i løpet av studieperioden. Kontrollene ble valgt på grunnlag av normale funn på digitale endetarms eksamen og PSA nivåer i normalområdet for alder, tar hensyn til etnisk bakgrunn av befolkningen. I noen tilfeller (benign prostatahyperplasi) fravær av malignitet ble bekreftet histologisk. Vi kan ikke utelukke at noen kontrollpersoner hadde latent sykdom ikke oppdages ved PSA-analyse eller digital rektal undersøkelse. Uoppdaget prostatakreft hos kontrollpersonene kan forventes å skjevhet anslag mot null, noe som resulterer i en undervurdering av positive assosiasjoner. I Guadeloupe, vi følger hendelsen saker fra et rekrutteringsområde som dekker hele Guadeloupe, og kontroller ble valgt ut fra et representativt utvalg av den mannlige Guadeloupean befolkningen i løpet av studieperioden. I Kinshasa, studien var sykehusbasert for begge tilfeller og kontroller, noe som begrenser muligheten for å generalisere resultatene oppnådd til den totale kongolesiske befolkningen. Differensialfeilklassifisering av genotyper med hensyn til saksstatus er usannsynlig, fordi de som er ansvarlige for genotyping var blind for saken /kontroll status fag. Til slutt, vi ikke gjelder justeringer for multiple sammenligninger. Slike justeringer anbefales når svært mange sammenligninger samtidig utført i en hypotese-fri tilnærming. I vår undersøkelse antall sammenligninger var liten, og genene og polymorfisme ble valgt ved starten av studien.
