Abstract
Mål
Rollen BRCA dysfunksjon på prognosen for pasienter med ovarialcancer (EOCs) er fortsatt kontroversielt. Denne systematisk forsøkt å vurdere rollen til BRCA dysfunksjon, inkludert BRCA1 /2 germline, somatiske mutasjoner, lav BRCA1 protein /mRNA uttrykk eller BRCA1 promotor metylering, som prognostisk faktor i EOCs.
Metoder
studier ble valgt for analyse hvis de ga en uavhengig vurdering av BRCA status og prognose i EOC. For å gjøre det mulig å aggregere overlevelses resultatene av publiserte studier, ble deres metodikk vurdert ved hjelp av en modifisert kvalitet skala.
Resultater
Av 35 evaluerbare studier, 23 identifisert BRCA dysfucntion status som en gunstig prognostisk faktor. Ingen signifikante forskjeller ble påvist i den globale score på kvalitetsvurdering. Den samlede hazard ratio (HR) for total overlevelse (OS) av 34 evaluerbare studier antydet at BRCA dysfunksjon status hadde en gunstig effekt på OS (HR = 0,69, 95% KI 0,61 til 0,79), og når disse studiene ble kategorisert i BRCA1 /2 mutasjon og lav protein /mRNA uttrykk for BRCA1 undergrupper, alle av dem viste positive resultater (HR = 0,67, 95% KI: 0,57 til 0,78; HR = 0,62, 95% CI: 0.51-0.75, og HR = 0,51, 95% KI: 0,33 til 0,78, henholdsvis), med unntak av undergruppen av BRCA1 promotor metylering (HR = 1,59, 95% KI: 0,72 til 3,50). Meta-analyse av progresjonsfri overlevelse (PFS), som omfattet 18 evaluerbare studier vist at BRCA dysfunksjon status ble assosiert med en lengre PFS i EOC (HR = 0,69, 95% KI: 0,63 til 0,76).
Konklusjoner
Pasienter med BRCA dysfunksjon status tendens til å ha et bedre resultat, men ytterligere prospektive kliniske studier som sammenligner de ulike BRCA statuser i EOC er stort behov for å spesifikt definere den mest effektive behandlingen for de enkelte pasientgrupper.
Citation: Sun C, Li N, Ding D, Weng D, Meng L, Chen G, et al. (2014) The Role of BRCA Status på prognosen for pasienter med ovarialcancer: En systematisk gjennomgang av litteratur med en meta-analyse. PLoS ONE 9 (5): e95285. doi: 10,1371 /journal.pone.0095285
Redaktør: Alexander James Roy Bishop, University of Texas Health Science Center i San Antonio, USA
mottatt: 18 oktober 2013; Godkjent: 26 mars 2014; Publisert: 01.05.2014
Copyright: © 2014 Sun et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
epitelovarialcancer karsinom (EOC) er den femte ledende årsaken til kreftdød blant kvinner [1], og de fem-års relativ overlevelse for sent stadium av EOC var mindre enn 10% mellom 2004 og 2008 [2]. Til tross for fremskritt innen kirurgi og den utstrakte bruken av platina-basert kjemoterapi, forblir langsiktig utfall dårlig som følge av tilbakefall og fremveksten av resistens, nødvendiggjør oppdagelsen av biomarkører for å forutsi hvilke pasienter som vil ha nytte eller ikke dra nytte av systemisk kjemoterapi . Videre mangel på aktive terapeutiske midler for pasienter med platinum-resistent kreft tvinger forskere til å oppdage nye molekylære mål å hjelpe definere undergrupper av pasienter som kan dra mest nytte av spesifikk behandling.
I 1996, en detaljert case-control analyse rapportert at BRCA1 /2 germline mutasjoner var gunstige prognostiske faktorer for pasienter med EOC [3]. Siden da har mange forskere forsøkt å oppdage den virkelige sammenhengen mellom BRCA1 /2 germline mutasjon status og prognose for EOC i senere studier, genererer motstridende resultater [3] – [8]. Selv om den mekanisme som ligger til grunn sammenhengen mellom BRCA1 /2-kimlinje-mutasjoner og overlevelse ikke er fullt ut forstått, i
n vitro
Forsøk har vist at BRCA1 /2-manglende celler viser en mangel på å reparere dobbeltkjedet DNA pauser etter homolog rekombinasjon [9] – [11]. Denne biologiske mekanismen kan være ansvarlig for økt chemo-følsomhet, noe som resulterer i en lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) [12]. Mer inspiringly, bærer BRCA1 /2-mutasjon kan få en god respons fra målrettede terapier, slik som poly (ADP) ribose polymerase (PARP) inhibitor (Olaparib) [13], [14]. Men BRCA1 /2 germline mutasjonsbærere bare står for 10% til 15% av EOCs. Heldigvis nyere data tyder på at mange sporadiske EOCs vise «BRCAness», eller dysfunksjon av BRCA1 /2. I tillegg, i sporadiske EOCs, lav BRCA1 uttrykk oppdages ved immunhistokjemi (IHC) eller RT-PCR eller BRCA1 promotor metylering hadde også blitt rapportert som en klinisk nyttig verktøy for å gi viktig informasjon om prognose [15].
Målet med denne studien var å vurdere rollen til BRCA dysfunksjon status, inkludert BRCA1 /2 germline /somatiske mutasjoner, lav BRCA1 protein /mRNA uttrykk eller BRCA1 promotor metylering i sporadiske EOCs, på prognose i EOCs ved å gjennomføre en systematisk gjennomgang av litteraturen fulgt av en meta-analyse, og å anslå i hvilken grad disse BRCA statusene påvirke pasientenes prognose.
Metoder
Publisering Utvalg
Denne studien har blitt registrert på den internasjonale Prospective Registeret systema (PROSPERO, https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.asp?ID=CRD42011001747) i 2011. En elektronisk søk i Medline, Embase, og CNKI (China National Knowledge Infrastructure ) ble brukt til å velge artikler med følgende søkeord: «eggstokkene svulst», «ovarial tumor», «ovarialcancer», «eggstokkene malignance» eller «eggstokkreft «og» BRCA1», «BRCA2» eller «BRCA *» og « PROGNOS * «,» surviv * «,» resultat «eller» markør «. Denne søkestrategien ble supplert ved å undersøke personlig bibliografi over forfatterne. For å unngå overlapping mellom pasientgrupper, når forfattere rapportert resultater oppnådd på de samme pasientkullene i flere publikasjoner, bare den siste rapporten eller den mest komplette ett ble inkludert i analysen. Søket ble oppdatert i september 2013. En studie må ha blitt publisert som en full papir i engelsk eller kinesisk språk. For å være kvalifisert for inkludering, studier måtte oppfylle følgende kriterier: adressert epitelial eggstokkreft og analysert pasientenes prognose henhold til BRCA statuser (vurderes BRCA1 /2-mutasjoner, vurderes BRCA1 /2 protein uttrykk gjennom IHC eller vurderes mRNA nivå gjennom RT-PCR og /eller bedømmes BRCA1 promoter metylering i primærtumor (ikke i metastatisk vev eller vev tilstøtende til tumor)). Det primære resultatet var total overlevelse (OS) og den sekundære utfall ble progresjonsfri overlevelse (PFS).
Data Utvinning og metodevurdering
De data som er hentet fra rapportene inkluderte forfatterne, antall år i studier og publikasjoner, pasientenes ressurser, befolkningsstørrelse, metoder, histologiske, scene og behandling. For å unngå skjevhet i data abstraksjon prosessen, tre lesere (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) abstrahert data uavhengig av hverandre og deretter sammenlignet resultatene. Alle data som ble sjekket for indre konsistens, og uenigheter ble løst ved diskusjon.
For å vurdere metodikk, tre etterforskere (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) leser hver publikasjon selvstendig og scoret dem i henhold til den europeiske Lung Cancer Working Party (ELCWP) poengskala, med noen modifikasjoner (metode S1 i File S1) [16]. Poengene ble sammenlignet, og en konsensus verdi for hvert element ble nådd i møter deltok med minst to etterforskere. Stillingen evaluerer en rekke aspekter av metodikk, som ble gruppert i fire hovedkategorier: motiv, laboratoriemetoder, generaliserbarheten av resultatene og analysen av studien data. Hver kategori hadde en maksimal poengsum på 10 poeng, noe som gir en teoretisk total maksimal poengsum på 40 poeng. De endelige poengsummer ble uttrykt som prosentandeler varierer fra 0 til 100%, med høyere verdier reflekterer bedre metodisk kvalitet.
statistiske metoder
En studie ble ansett som vesentlig dersom P-verdien for statistisk test sammenligne overlevelsesfordeling mellom grupper av BRCA dysfunksjon og normal BRCA status var mindre enn 0,05. Studien ble kalt «positive» når BRCA dysfunksjon status ble funnet som en gunstig prognostisk faktor for overlevelse. Andre situasjoner ble kalt «negative», blant annet når en betydelig overlevelse forskjell ble funnet, men gruppen av pasienter med BRCA dysfunksjon status gikk verre.
Ikke-parametriske tester ble brukt for å sammenligne fordelingen av kvalitetspoeng i henhold til verdien av en diskret variabel (Mann-Whitney tester).
for den kvantitative aggregering av overlevelse resultater, målte vi effekten av BRCA dysfunksjon status på prognose av hazard ratio (HR) mellom overlevelse distribusjoner av de to BRCA statusgrupper. For hver studie ble HR hentet eller estimert ved en metode som var avhengig av resultatene er gitt i publikasjonen. Den mest nøyaktige metoden var å hente HR estimat og dens avvik fra de rapporterte resultatene eller å beregne den direkte med parametere gitt av forfatterne for univariat analyse: konfidensintervallet (KI) for HR, log-rank statistikken, sin
P
-verdi eller OE statistikk (forskjellen mellom antall observerte og forventede hendelser). Hvis disse parametrene ikke var tilgjengelig, vurderte vi det totale antall hendelser, antall pasienter med risiko i hver gruppe og log-rank statistikken eller det er
P
-verdi, noe som åpner for beregning av en tilnærming til HR estimat. Til slutt, hvis de eneste nyttige data var i form av grafiske fremstillinger av overlevelse distribusjoner, vi hentet overlevelse ved gitte tider å rekonstruere HR estimat og dens varians, med antagelsen om at i løpet av studien oppfølging, frekvensen av pasienter sensurert var konstant [17]. Hvis sistnevnte metoden ble benyttet, tre uavhengige personer lese kurvene for å redusere unøyaktig i lese variasjoner.
Hvis overlevelse ble rapportert separat for bestemte undergrupper, ble disse resultatene inkludert i meta-analyse av de tilsvarende undergrupper. De samme pasientene ble aldri betraktet som mer enn en gang i hver analyse. De individuelle HR estimatene ble slått sammen til en helhetlig HR ved hjelp av metoden utgitt av Yusuf S og Peto R et al [18]. Dersom forutsetningen om homogenitet måtte bli avvist, vi brukte en tilfeldig effekt-modellen som et neste trinn. Ved konvensjonen, en observert HR en implisitt bedre overlevelse for gruppen med BRCA dysfunksjon status. Denne effekten av BRCA status på overlevelse ble ansett for å være statistisk signifikant dersom 95% CI for den generelle HR ikke inkluderte 1.
Horisontale linjer indikerer 95% CI, og hver boks representerer HR punktestimat, merket størrelse er proporsjonal med antall pasienter inkludert i studien. En trakt tomt og Begg lineære regresjon test ble brukt for å undersøke eventuelle publikasjonsskjevhet [19]
For alle analyser, en tosidig
P
verdi. ble 0,05 ansett å være Statistisk signifikant. Alle analyser ble utført ved hjelp av SPSS versjon 13.0 (SPSS, Chicago, IL) og Stata versjon 10.0 programvare (Stata Corporation, College Station, TX).
Studier som var kvalifisert for systematisk gjennomgang ble kalt «kvalifisert», og de som gir data for metaanalysen ble kalt «evaluert».
Resultater
Studier Utvalg og Kjennetegn
den primære søk ga totalt 1,231 publikasjoner, 1030 av som ble ekskludert etter tittel screening. Sammendrag av de gjenværende 201 papir ble gjennomgått, noe som resulterer i 162 blir utelukket, og etterlater 39 som kandidat artikler [3] – [8], [15], [20] – [51]. For å nå en endelig beslutning om hvilke artikler skulle bli inkludert i meta-analysen var alle 39 avisene i detalj, noe som resulterte i ytterligere utelukkelse av 4 avisene fordi overlevelse informasjonen var ikke tilgjengelig for tre avisene [29], [35 ], [46] og en studien [42] fagene overlappet med en senere studie at forfatterne utkommer seks år senere [26] (figur 1). Alle kvalifiserte artikler ble gjennomgått av tre uavhengige etterforskere. Hovedtrekkene i de 39 studiene kvalifisert for systematisk gjennomgang, som ble utgitt mellom 1996 og 2013, er vist i tabell S1 i File S1. Alle kvalifiserte litteratur var case-kontrollstudier. Totalt 26 studier undersøkte BRCA1 /2 kimcellelinje og /eller somatiske mutions, mens lav BRCA1 protein /mRNA-uttrykk og BRCA1 promoter metylering statuser i sporadiske EOCs ble studert i ni, to og to studiene.
Som vist i tabell 1, ble 26 studier utført på BRCA1 /2 kimlinje og /eller somatiske mutions. Tjueen (21/26, 80,8%) studier undersøkte kimcellelinje BRCA1 /2-mutasjon alene, fire (4/26, 15,4%) studier undersøkte BRCA mutasjon status inkludert kimcellelinje og somatisk BRCA1 /2-mutasjon sammen, og den ene (1 /26, 3,8%) studie venstre undersøkt BRCA1 dysfunksjon sekundært til germline, somatisk BRCA1 mutasjon eller BRCA1 promotor metylering. Detaljert informasjon om disse 26 studiene ble oppført i tabell 1. Atten (18/26, 69,2%) papirer identifisert BRCA1 /2-mutasjon som en god prognostisk faktor for overlevelse, mens de resterende åtte (8/26, 30,8%) konkluderte med at BRCA1 /2-mutasjon var ikke et prognostisk faktor for overlevelse.
Immunhistokjemi (IHC) ble anvendt i 9 studier for å påvise den lave ekspresjon av BRCA1 protein i sporadiske EOCs. Den MS110 klone antistoff ble brukt i 88,9% (8/9) av studiene. Forskjellige eksperimentelle prosedyrer ble utført med den samme cut-off verdi ( 10% positive celler), bortsett fra en studie [49], og sammendraget andelen av lav ekspresjon av BRCA1 (med cut-off-verdi som 10% positive celler ) i sporadisk eggstokkreft var 55,2% (tabell 2).
BRCA1 mRNA uttrykk og BRCA1 promotor metylering i sporadiske EOCs ble studert i to artikler hver. Begge artiklene identifisert den lave uttrykk for BRCA1 mRNA som et betydelig bedre prediktor for prognose, mens de to andre artikler om BRCA1 promotor metylering viste negative resultater (Tabell 3).
Quality Assessment
Totalt global kvalitetsvurdering score, uttrykt som en prosentandel, varierte mellom 36,7% og 89,4%, med en median på 70,6% (tabell S2A i File S1, gjennomsnitt ± SD verdier blir vist).
Nei statistisk signifikant forskjell på poengsummene ble funnet mellom 35 evaluerbare og 4 ikke-evaluerbare studier. Det var heller ingen statistisk signifikant forskjell mellom resultatet av de 26 positive studier og 13 negative studier, bortsett fra de positive hadde bedre sub-poeng for laboratoriemetodikk (
P
= 0,016). Forskjellen i de globale og fire undergrupper score mellom studiene klassifisert i henhold til hvilke typer BRCA dysfunksjon statusene var ikke signifikant.
Tabell S2B i File S1 viser resultatet for de 35 studiene som er klassifisert som evaluerbare for meta analyse. Det var ingen signifikant forskjell mellom vesentlige og ikke vesentlige studier i global score, bortsett fra sub-score på generaliserbarheten (
P
= 0,013). Dessuten fikk de forskjellige typer BRCA dysfunksjon status ikke påvirke den generelle kvaliteten vurderingen eller de fire undergrupper score.
Meta-analyse av BRCA Status og OS for eggstokkreft
Fraværet av betydelige kvalitativ forskjellene mellom positive og negative forsøk tillater oss å utføre en kvantitativ aggregering av overlevelsesdata. Undergruppeanalyse ble utført fordi heterogenitet av forsøkene var åpenbar: studiene hadde rapportert om pasienter med ulike BRCA dysfunksjon statuser (BRCA1 /2 kimcellelinje /somatiske mutasjoner, lav BRCA1 uttrykk testet av IHC eller RT-PCR, og BRCA1 promotor metylering i sporadisk EOCs). I denne studien har vi kombinert studier av germline, somatiske BRCA1 /2-mutasjoner sammen som en intervensjon kalt BRCA1 /2-mutasjoner i undergruppe meta-analyse.
Den samlede meta-analyse av OS inkludert 34 aggregable studier med 7986 pasienter (man studerer bare gitt PFS). Testen av samlede heterogenitet var signifikant (
I
2
= 61,7%,
P
= 0.000), som hovedsakelig kom fra BRCA1 /2-mutasjon undergruppe (
I
2
= 64,4%,
P
= 0,000), mens heterogeniteten av de resterende tre undergrupper (lav BRCA1 uttrykk av IHC eller RT-PCR og BRCA1 promotor metylering i sporadiske EOCs) var ikke signifikant . BRCA dysfunksjon status ble assosiert med en bedre OS, med HR = 0,69, 95% KI: 0,61 til 0,79 i tilfeldig effekt modell (HR = 0,72, 95% KI: 0,61 til 0,79 i anleggs effekt-modell). I subgruppeanalyser i henhold til ulike BRCA statuser, BRCA1 /2-mutasjoner (1,686 tilfeller og 4,941 kontroller) og lav BRCA1 uttrykk ved IHC (500 tilfeller og 362 kontroller) eller RT-PCR (72 tilfeller og 49 kontroller) var statistisk signifikant bedre prognostisk faktorer for overlevelse (HR = 0,69, 95% KI: 0,59 til 0,80; HR = 0,62, 95% KI: 0,51 til 0,75, og HR = 0,51, 95% KI: 0,33 til 0,78 i tilfeldig effekt-modell, henholdsvis, og HR = 0,72, 95% KI: 0,67 til 0,78; HR = 0,62, 95% KI: 0,51 til 0,75, og HR = 0,51, 95% KI: 0,33 til 0,78 i den faste effekt-modell, henholdsvis). Men BRCA1 promotor metylering (62 tilfeller og 196 kontroller) var ikke assosiert med bedre prognose (HR = 1,59, 95% KI: 0,72 til 3,50 i tilfeldig effekt-modell og HR = 1,40, 95% KI: 0,94 til 2,09 i fast effekt-modell) (figur 2)
Horisontale linjer representerer 95% CIS.; diamanter representerer sammendrag estimater med tilhørende 95% CIS. Test for heterogenitet:
P
= 0,000,
Jeg
2 = 61,7%. En tilfeldig effekt modellen ble brukt for analyse.
Når BRCA mutasjon ble inndelt i BRCA1 eller BRCA2 undergrupper, meta-analyse viste at både BRCA1 og BRCA2-mutasjoner spådd bedre OS (HR = 0,78, 95 % KI: 0,69 til 0,87 og HR = 0,65, 95% KI: 0,50 til 0,86 i en fast og tilfeldig effekt-modell, henholdsvis) (figur 3A, 3B)
A:. BRCA1 mutasjon. B: BRCA2 mutasjon. Horisontale linjer representerer 95% CIS; diamanter representerer sammendrag estimater med tilhørende 95% CIS. Test for heterogenitet: A:
P
= 0,251,
Jeg
2 = 20,2%, en fast effekt-modell ble brukt; B:.
P
= 0,023,
Jeg
2 = 55,1%, en tilfeldig effekt modellen ble brukt
Meta-analyse av BRCA status og PFS for eggstokkreft
Den generelle metaanalyse av PFS inkludert 18 evaluerbare studier med 3,394 pasienter. Den samlede heterogenitet og heterogenitet av alle undergruppene var ikke signifikant. BRCA dysfunksjon status ble assosiert med en bedre PFS i eggstokkreft, med HR = 0,69 (95% KI: 0,63 til 0,76, fast effekt modell). I subgruppeanalyser i henhold til ulike BRCA statuser, BRCA1 /2-mutasjon og lav BRCA1 uttrykk ved IHC var statistisk signifikant prediktor for lengre PFS (HR = 0,65, 95% KI: 0,57 til 0,73 og HR = 0,69, 95% KI: 0.57- 0,83 i en fast-effekt modell, henholdsvis). Men BRCA1 promotor metylering var ikke assosiert med bedre PFS (HR = 1,40, 95% KI: 0,95-2,05) (figur 4)
Horisontale linjer representerer 95% CIS;. diamanter representerer sammendrag estimater med tilhørende 95% CIS. Test for heterogenitet:
P
= 0,118,
Jeg
2 = 29,3%. En fast effekt-modell ble brukt.
publikasjonsskjevhet
publikasjonsskjevhet statistikk ble bestemt med Begg lineære regresjon test. Ingen publikasjonsskjevhet ble funnet for de studiene som brukes for meta-analysen for total overlevelse (Begg test,
P
= 0,221) (figur 5A); dessuten er det ingen publikasjonsskjevhet ble funnet for de studiene som brukes for meta-analyse for PFS (Begg test,
P
= 0,880) (figur 5B)
A:. Begg er trakt tomter for alle de inkluderte studiene rapporterte med OS, representerer den stiplede linjen 95% konfidensintervall (cIS). Sirkler representerer enkeltstudier. Begg test:
P
= 0,221. B: Begg er trakt tomter for alle de inkluderte studiene rapporterte med PFS, representerer den stiplede linjen 95% konfidensintervall (CIS). Sirkler representerer enkeltstudier. Begg test.
P
= 0,880
Diskusjoner
Vår systematisk gjennomgang av litteraturen og meta-analyse viser en forbedret prognose hos pasienter med EOC skjerm BRCA1 /2 dysfunksjon, i forhold til dem som EOC skjerm normal BRCA1 /2-funksjonen. Selv om sammenligningen av prognostisk nytte mellom BRCA1 og BRCA2-mutasjon var ikke gjennomførbart, de aggregerte HRS viste at pasienter med BRCA2-mutasjon (HR = 0,65) kan ha en bedre prognose enn pasienter med BRCA1-mutasjon (HR = 0,78). Under utarbeidelsen av dette manuskriptet, Bolton et al rapporterte også BRCA1 /2 germline mutasjon var assosiert med bedre overlevelse og BRCA2 bærere hadde den beste prognosen, disse funnene er i tråd med resultatene våre [52].
Selv om BRCA1 /2 kimcellelinje mutasjonsbærere kun utgjør små andeler av EOCs, heldigvis, det har blitt anslått at om lag 50% sporadiske EOCs viser dysfunksjon i BRCA1 /2 gjennom ulike mekanismer. Vår studie er den første meta-analyse, til vår kunnskap, for å vurdere om lav BRCA1 /2 ekspresjonsstatus av sporadiske EOCs kunne vise tilsvarende effekt på prognosen til BRCA1 /2 mutasjonsbærere. Våre resultater viser at lav BRCA1 uttrykk målt ved IHC eller RT-PCR, men ikke BRCA1 promotor metylering er en god prognostisk faktor for både OS og PFS hos pasienter med sporadiske EOCs, noe som indikerer at lav BRCA1 uttrykk status i sporadiske EOCs viser lignende kliniske effekter på prognose å germline mutasjoner bærere. Imidlertid er det fremdeles vanskelig å trekke en klar konklusjon fordi disse resultatene var basert på små tall og krever bekreftelse i større studier, spesielt for lav BRCA1 ekspresjon målt ved hjelp av RT-PCR og BRCA1 promoter metylering status. Swisher et al hadde uttalt at BRCA1 promotor metylering forekommer bare i en liten andel av sporadiske eggstokkreft med lav BRCA1 uttrykk [33], derfor andre mekanismer som kan føre til lav BRCA1 uttrykk må undersøkes nærmere.
I vår studie, pasienter med EOC skjermer BRCA dysfunksjon hadde en gunstig prognose. BRCA1 /2 genprodukter spille en sentral rolle i DNA reparasjonsmekanismer. Jo bedre prognosen for pasienter med BRCA dysfunksjon kan forklares med deres manglende evne til å reparere dobbel tråd DNA pauser forårsaket av platina-basert kjemoterapi. Som vi har nevnt ovenfor, selv om sammenligningen av prognostisk fordel mellom BRCA1 og BRCA2 mutasjon var ikke mulig, det samlede HR for OS for BRCA2 mutanter var lavere enn det for BRCA1 mutanter. Det har blitt etablert av flere forskningsgrupper som BRCA2-muterte cellene er rekombinasjon mangelfull, og gjennomgår betydelig redusert homolog rekombinasjon reparasjon av DNA dobbel-tråd pauser [13], [53]. Funksjonelt er den primære funksjon av BRCA2 synes å være regulering av RAD51 protein, noe som er nødvendig for dobbel tråd bryte reparasjon ved homolog rekombinasjon [10], noe som indikerer at BRCA2 lesjoner forårsake mer betydelige homolog rekombinasjon defekter enn BRCA1 lesjoner, fordi BRCA1 er mer allsidig. Men til dags dato er det ingen rapporter om sammenhengen mellom lav BRCA2 uttrykk og prognosen for pasienter med sporadiske EOCs. Så, er store befolkningsbaserte studier sterkt behov for å oppdage andelen lav BRCA2 uttrykk pasienter blant sporadiske EOCs og den virkelige rollen lav BRCA2 uttrykk status på overlevelse.
Våre resultater kan ha viktige implikasjoner for den kliniske behandlingen av EOCs. Ovarialcancer er klinisk svært heterogen. Vår studie viste at begge BRCA1 /2-mutasjoner og lav BRCA1 uttrykk er assosiert med gunstige overlevelse i EOC, så disse BRCA statusene kan veilede valg av postoperative behandlingsavgjørelser. I tillegg har det blitt vist at en mangel på BRCA Genet medd betydelig følsomhet for en ny klasse av midler, nemlig poly-ADP-ribose polymerase-1 (PARP1) inhibitorer [13], [14]. En rekke fase I og II studier har rapportert de vellykkede anvendelser av PARP-hemmere i BRCA1 /2-mutasjon bærer av eggstokkreft og brystkreft, og fase III studier er i gang [13], [14], [54]. Så kan rutinemessig testing BRCA1 /2 germline mutasjon statusen EOCs nå være berettiget. En stor andel av sporadiske EOCs demonstrere BRCA-mangel, om disse pasientene kan også dra nytte av PARP1 inhibitor er fortsatt uklart. Videre er en pålitelig analyse for å påvise disse pasientene nødvendig. Våre meta-analyse støtter IHC-teknikken som en lovende analyse for å detektere en del av sporadisk eggstokkreft viser BRCAness. Selv om RT-PCR kan også være en potensiell analyse for å oppdage BRCAness, støtte positive litteratur var begrenset og uten vanlige eksperimentelle protokoller og ensartede grenseverdier. Det ventes store prospektive kliniske studier for videre validering.
I konklusjonen, EOCs pasienter med BRCA dysfunksjon status har bedre resultater, men mer grunnleggende studier og ytterligere prospektive kliniske studier er sterkt behov. Videre bør EOCs bli stratifisert etter ulike BRCA statuser å spesifikt definere den mest effektive behandlingen for de enkelte pasientgrupper i flere kliniske studier.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Inneholder følgende filer: Metode S1: Kvaliteten score for metodikk endret i henhold til den europeiske Lung Cancer Working Party (ELCWP) poengskala [
1]. Tabell S1: Hovedtrekkene og resultater av utvalgte studier. Tabell S2. Metodisk vurdering
doi: 10,1371 /journal.pone.0095285.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0095285.s002 plakater (DOC)
