Abstract
Bakgrunn
Økende andeler av menn diagnostisert med prostatakreft i Storbritannia presenterer med ikke-metastatisk sykdom. Vi har undersøkt hvordan behandlings trender i denne demografiske har forandret seg.
Pasient og metoder
Ikke-metastatisk kreft diagnostisert 2000-2010 i Storbritannia Anglian Cancer nettverk stratifisert etter alder og risikogruppe ble analysert [ ,,,0],n = 10365]. Strålebehandling [RT] og prostatektomi [RP] kreftspesifikk overlevelse [CSS] ble ytterligere sammenlignet [n = 4755].
Resultater
I løpet av det tiåret vi har observert en nedgang i opptaket av primær androgen deprivasjon terapi, men en økning i konservativ ledelse [CM] og radikal terapi [p 0,0001]. CM spesielt har blitt den primære management for lav-risiko sykdom ved tiårets slutt [p 0,0001]. I høyrisikosykdom imidlertid både RP og RT opptaket økt betydelig, men i en alder avhengig måte [p 0,0001]. Prinsipielt økt RP hos yngre menn og økt RT hos menn ≥ 70Y. I multivariat analyse av radikalt behandlet menn både høyrisikosykdom [HR 8,0 [2,9 til 22,2], p 0,0001] og bruk av RT [HR 1.9 [1,0-3,3], p = 0,024] var en signifikant prediktor for et dårligere CSM. I alders stratifisert analyse imidlertid trenden å dra nytte av RP løpet RT ble sett bare i yngre menn [≤ 60 år] med høy risiko sykdom [p = 0,07]. De NNT av RP i stedet for RT for å redde en kreftdød var 19 for denne gruppen, men 67 for den samlede kohorten.
Konklusjon
Denne studien har identifisert betydelige endringer i ikke-metastatisk prostatakreft styring over det siste tiåret. Lav risiko sykdom er nå først og fremst styres av CM mens høyrisiko-sykdom er i økende grad behandles radikalt. Behandling av høyrisiko yngre menn etter RP er støttet av bevis for bedre CSM, men denne fordelen er ikke tydelig i eldre menn
Citation. Greenberg DC, Lophatananon A, Wright KA, Muir KR, Gnanapragasam VJ (2015 ) Trender og Outcome fra Radical Therapy for Primær ikke-metastatisk prostatakreft i en britisk befolkning. PLoS ONE 10 (3): e0119494. doi: 10,1371 /journal.pone.0119494
Academic Redaktør: Xin Gao, Sun Yat-sen-universitetet, KINA
mottatt: 03.10.2014; Godkjent: 17 januar 2015; Publisert: 05.03.2015
Copyright: © 2015 Greenberg et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: På grunn av juridiske restriksjoner, data som brukes for denne studien har ikke blitt gjort tilgjengelig i papir eller supplerende filer og blir holdt av Public Health England, National Cancer Registrering Tilbud (East) Office. Dataene er imidlertid tilgjengelig ved formell søknad forespørsel til Public Health England, National Cancer Registrering Tilbud (East) Kontor, Unit C-Magog Court, Hinton Way, Shelford Bottom, Cambridge, Cambs CB22 3AD Storbritannia. Forespørsler kan rettes til Dr DC Greeenberg
Finansiering:.. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
forekomsten av prostatakreft er økende i Storbritannia, og på verdensbasis [1-2]. Denne økningen er imidlertid ikke har vært forbundet med en betydelig endring i kreft dødelighet. Dette reiser spørsmålet om hvordan behandlingen kan skreddersys for å løse komplekse heterogenitet av sykdommen og redusere sykelighet fra over-behandling. Det har vist seg at radikal terapi av alle krefttilfeller kan resultere i betydelige overbehandling uten givende overlevelsesfordel [3]. Omvendt kan effektivt radikal behandling redusere sykdomsutvikling og øke kreftspesifikk overlevelse [CSS] [4-5]. Et annet stort skifte i behandlingen er den økende bruken av radikal prostatektomi [RP], drevet delvis av innføring av laparoskopisk og robot tilnærminger [6]. RP har faktisk vist seg å være en effektiv behandling med mange undersøkelser, som viser overlegenhet fremfor andre radikale valg [7]. Det gjenstår imidlertid betydelig usikkerhet om styrken av bevisene for denne fordelen.
Mange av denne utviklingen har bare kommet frem i lyset mot slutten av det siste tiåret, og innvirkning på behandlingsmønster i Storbritannia har ikke til dato blitt godt undersøkt. Dette er spesielt relevant som Storbritannia har vært i forkant av forskningen i bruk av aktiv overvåking [AS] for lav risiko sykdom og økt radikal behandling for mer aggressiv sykdom [5, 8-9]. I denne rapporten avhørt vi et godt kommenterte registret kreft database for å undersøke mønstre av primær ikke-metastatisk prostatakreft behandling det siste tiåret. Vår primære interesse var å finne ut om opptak av radikal terapi hadde forandret seg over tid og hvordan disse endringene var påvirket av sykdom og pasientkarakteristika.
Pasienter og metoder
Pasient kohort og data sortering
Prostata kreft [ICD10 språk: C61] diagnostisert i Anglia Cancer Network området mellom 2000 og 2010 og er registrert av National Cancer Registrering service-Øst kontoret [NCR (E)] ble avhørt for denne studien. Dataelementer registrert av NCR [E] omfatter ikke-identifiserbare pasientdemografi, TNM [femte utgave til 2009 og sjuende opplag i 2010] stadium, Gleason grad, PSA og detaljer av behandlingen administreres. Nylige rapporter har fremhevet den fullstendigheten av iscenesettelsen informasjon på NCR [E] [10]. Ingen personlig informasjon eller pasientidentifiserbare opplysninger ble innhentet eller brukt i denne studien på noe tidspunkt. Dataene ble analysert helt anonymt. Som et resultat ingen formelle etikk var nødvendig for denne studien. Fra dette kullet vi identifisert alle menn som er presentert med ikke-metastatisk sykdom. Risikogrupper ble tilskrevet basert på NICE retningslinjer kriteriene [2]. Elektroniske dødsvarsler ble mottatt fra Office of National Statistics. Vital status ble også sjekket med Helse- og sosialfag Information Centre Personlig Demografi Tjenesten batch tracing system https://systems.hscic.gov.uk/demographics/pds/]. Dødsårsak ble klassifisert som prostatakreft konkret når oppført i Årsak 1 [a], en [b], eller en [c] av dødsattesten, unntatt når en markant dårligere prognose kreft ble oppført i Årsak 1 [a]. Overlevelses ganger ble beregnet fra datoen for diagnose til dødsdato eller dato for sensur [30.09.2013]. Median oppfølgingstid var 6,9 år
Behandlinger
Vi har fokusert på 4 terapi modaliteter.; Radikal prostatektomi [RP], ekstern stråle strålebehandling [RT], primær androgen deprivasjon terapi [Padt] og konservativ ledelse [CM]. Den første dokumenterte modus av ledelse innen ett år etter diagnosen ble tildelt som primærbehandling. CM inkludert menn på både aktiv overvåking og vaktsom venter som registret registrert begge disse behandlingsmetoder som «se politikk». Dette var forskjellig fra de tilfeller hvor det var mangler data på behandlinger mottatt. Ekstern stråle strålebehandling innen ett år etter diagnose i tilfeller med ikke-metastatisk kreft [med eller uten androgen uttømming] ble ansett som radikalt strålebehandling. Spesielt 88,2% av pasientene som ble behandlet med primær strålebehandling hadde også samtidig androgen deprivasjon terapi selv om vi ikke var i stand til å finne varigheten av ADT eller strålebehandling dose.
Statistisk analyse
Årlig forekomst [IR] per 100.000 ble beregnet med hver behandling for hele gruppen, og deretter stratifisert etter alder og risikogrupper. Totalt, alder og risikogruppespesifikke forekomsten kurver ble så plottet for visuelle trender. For å beregne forekomst vi oppsummerte saker og befolkningen mellom 2000-2005 og 2006-2010, og deretter beregnet for fem års rente. Forskjell i forekomsten ratio [IRR] mellom de to periodene, ble standard feil og konfidensintervall for IRR beregnes ved hjelp EpiBasic programvare [https://www.folkesundhed.au.dk/uddannelse/software]. Å sammenligne dødelighet mellom RP og RT, beregnet vi prostata kreft dødelighet forskjell [MRD] per 100.000 dagsverk [P-D] for hver gruppe og deretter stratifisert etter alder og risikogruppe [EpiBasic programvare]. p 0,05 ble ansett som statistisk signifikant forskjellig for både analyse. Cox regresjonsanalyser ble utført for å bygge en prediktiv modell for tid-til-event data ved hjelp av R Commander plug-in Esr [Enkel R] versjon 1.23 [1] og IBM SPSS 20. Test forutsetninger proporsjonal Hazard ratio [PH] av visuelle og rho chi-kvadrat ble også utført og alle testresultatene møtte PH antakelsen. Til slutt, vi beregnet NNT [NNT] som en indikator for å måle effekten av behandling med kreftspesifikk dødelighet som resultat [https://www.calctool.org/CALC/prof/medical/NNT].
Resultater
terapi trender i primær ikke-metastatisk prostatakreft
10, 787 menn med ikke-metastatisk lokal sykdom ble identifisert for denne studien hvorav 422 [3,9%] gjorde ikke har en dokumentert behandling. Den endelige kohorten inkluderte derfor 10,365 menn; 1435 menn behandlet med RP, 3320 ved RT, 3590 av Padt og 2020 av CM [ingen aktiv behandling]. I løpet av det tiåret var det en mer enn 50% reduksjon i bruken av Padt som en behandlingsform [p 0,0001] [Tabell 1] [fig. 1]. I motsetning til bruk av RP hadde mer enn fordoblet [p 0,0001]. Bruk av ikke-aktiv behandling eller CM som primær ledelsen hadde også tredoblet fra 7% til 22% i samme intervall [p 0,0001]. RT bruk men holdt seg relativt stabil i løpet av tiåret.
Radikal behandling opptak i risiko stratifisert grupper
Befolkningen ble deretter delt inn i risikogrupper basert på NICE kriterier for undersøke effekten av risikogruppe på terapi trender [Tabell 2] [fig. 2]. I lavrisiko kreft bruk av CM økt med fem ganger i løpet av tiåret, mens opptaket av RT og RP falt betraktelig [p 0,0001 for både] [Tabell 2] [Fig. 2]. Mellom risiko kreft viste også en lignende trend med en 1,5-2 ganger økning i bruken av CM i løpet av tiåret [p 0,0001]. Her men det var også en økning i opptaket av RP beløper til 17-18% av kohorten i siste halvdel av tiåret [p 0,0001] [fig. 2]. RT opptak imidlertid vært statisk i denne gruppen [Tabell 2]. I høyrisiko kreft bruk av både RP og RT økt betydelig [p 0,0001 for både]. RP opptaket økte med 3 ganger mens RT opptak på en mer beskjeden hastighet [Fig. 2]. Bruk av Padt imidlertid falt over alle grupper uavhengig av risikokategori [Fig. 2].
Radikal behandling opptak i risiko stratifisert gruppe subcategorised etter alder
neste spurte hvordan kombinasjonen av alder og risikogruppe påvirket behandlings trender [Tabell 3] . Over tiåret menn ≤ 60y med lav-risiko sykdom var signifikant større sannsynlighet for å bli behandlet av CM heller enn radikal terapi [p 0,0001]. Menn ≤ 60y med høy risiko sykdom, men var mer sannsynlig å bli behandlet radikalt med RP i stedet for RT som primærbehandling [p = 0,009] [Tabell 3]. Styring av middels risiko sykdom holdt seg relativt uendret. Hos menn i alderen 60-69y, lav og middels risiko sykdom var også mer sannsynlig å bli administrert av CM mot slutten av tiåret [p 0,0001 og p 0,028 henholdsvis]. Igjen menn i denne aldersgruppen med høy risiko sykdom var mer sannsynlig å få RP innen utgangen av tiåret [p 0,0001] om proporsjonene behandlet av RT var uendret. Blant middels risiko menn var det en trend å redusert bruk av RT, men ingen endring i andelen av menn behandlet med RP [Tabell 3]. Hos menn ≥ 70Y med lav-risiko sykdom CM bruk nesten doblet i tiåret, mens satsene for alle andre behandlinger falt [p 0,0001]. RP opptaket økte i middels og høy risiko kreft, men representerte små andeler av menn behandlet [4%]. Det var imidlertid en betydelig økning i menn behandlet etter RT for høy-risiko sykdom som beløper seg til over en tredjedel av dette kullet innen utgangen av tiåret [p 0,0001] [Tabell 3]. Det var ingen store endringer i behandlings trendene i menn ≥ 80 år og Padt forble den vanligste behandlingen for denne demografiske.
Sammen kreft dødelighet utfall mellom radikale behandlinger
Denne studien har avdekket øke opptaket av RP for middels og høy risiko lokal sykdom. Vi spurte om denne trenden ble støttet av bevis for bedre kreftspesifikke overlevelses [CSS] resultater i forhold til RT. Samlet kreftdødelighet fra radikal terapi [1435 RP og 3320 RT behandlet mennene] var 2,7%; 3,2% for RT behandlet menn, og 1,7% for RP. Kumulative overlevelseskurver demonstrerte overlapping mellom de to gruppene i de første årene etter behandling før du begynner å divergere [Fig. 3A]. Menn i RT gruppen hadde imidlertid verre totale overlevelses tyder på betydelig mer komorbiditet i denne gruppen [Fig. 3B]. I multivariat analyse, prediktorer for en verre CSS utfallet var presentasjon med høy risiko sykdom eller RT som primærbehandling [Tabell 4]. Å definere dette bedre vi videre stratifisert kohorten etter alder og risikogruppe. Denne analysen viste en trend å dra nytte av kirurgi, men bare i høyrisiko yngre menn [ 60y] [p = 0,07] [Tabell 5]. Alder stratifisert overlevelse tomter videre illustrert dette punktet der menn 60y hadde beviselig bedre CSS priser etter RP i forhold til RT [Fig. 4A]. Disse fordelene var mindre tydelig hos menn i alderen 60-69y og ikke-eksisterende hos menn 70Y [Fig. 4B og 4C]. Til slutt utførte vi en NNT [NNT] analyse for å kvantifisere RP fordel i forhold til RT. For hele kohorten den NNT av RP i stedet for RT for å redde en kreftdød var 67 [Tabell 6]. Dette tallet falt til 19 i menn ≤ 60y og med høy risiko sykdom. For alle andre grupper NNT var i overkant av 50 eller favorisert RT løpet RP.
Stiplede linjer representerer 95% konfidensintervall.
diskusjon
de viktigste funnene i denne studien i ikke-metastatisk kreft er en global nedgang i bruken av Padt, økt radikal terapi for middels og høy risiko sykdom og fremveksten av ikke-aktiv behandling som vanligste alternativet for lav-risiko kreft. Studier fra andre forskere har funnet både like og forskjellige resultater. Dinan
et al
2011, i en amerikansk studie rapporterte en lignende nedgang i Padt bruk hos menn i alderen ≥ 67y mellom 1999-2007 [11]. Samtidig har andelen menn som får ingen aktiv behandling har økt med 50%. En australsk studie av 2,774 menn også rapportert økning i bruk av CM for lav-risiko kreft, men bare i eldre menn [12]. Jacobs
et al
2013, så på bruk av ny radikal strålebehandling og kirurgiske teknikker i seeren Kreftregisteret [2004-2009] [13]. Her fant de en dobling i bruken av disse metodene i menn med lav risiko kreft. Dette er i motsetning til vår foreliggende undersøkelse, som, mens foretatt i løpet av en lignende tidsramme, faktisk viste et fall i bruk av radikal terapi ved lav risiko menn. Bare én annen britisk studie har undersøkt behandling endringer over tid. Fairley
et al
2009, rapporterte endringer i terapi i de nordlige og Yorkshire-regionen 2000-2006 [14]. Denne studien rapporterte også en nedgang i bruken av Padt og økt bruk av RP, men ikke skille resultatene av risikogruppe. Vår studie er derfor den første til å gi en risiko stratifisert analyse av behandlings endringer i UK ikke-metastatisk prostatakreft befolkningen.
I form av radikal terapi fant vi alder og risiko spesifikke skift for hver modalitet. RT priser i middels og lav risiko kreft ble trending nedover i løpet av tiåret, men var økende hos menn ≥ 70Y med høy risiko sykdom. Fordelene med denne endringen i praksis er nå støttet av 2009- og 2011 publikasjoner av SPCG7 og MRC /PRO7 studier som viser forbedret CSS ved å legge RT til Padt [4-5]. RP opptak omvendt, er økende hos yngre menn med høy risiko sykdom. Denne siste endringen i praksis er igjen støttes av nyere data [riktignok ikke randomisert] fra EMPACT gruppen og andre som viser de potensielle fordelene ved kirurgi i denne demografiske [15-16]. Den absolutte fordelen av RP løpet RT imidlertid vært et poeng av uenighet i noen tid [7, 17-18]. En rekke studier har publisert sammenligninger, men har blitt kritisert for mangel på en optimal RT regimet [17]. En betydelig styrke av vår kohort er at over 88% av pasientene fikk RT samtidig ADT skjønt stråle dosering og varighet ADT ville ha utviklet seg over tid. I denne sammenheng, RP ut til å vise en generell CSS fordel. Den viktigste fordelen var imidlertid hos menn ≤ 60y med høy risiko sykdom som støtter endringen i praksis observert i vår kohort. I NNT analysen kun denne gruppen viste en rimelig behandling nummer for å lagre en kreftdødsfall. Så vidt vi vet er dette den første britiske studien å sammenligne RP og RT utfall og rapportere dette funnet. Vår studie trenger lengre oppfølging gitt langsom historie av sykdommen, men dette er faktisk favoriserer yngre menn som vil ha lengre levetid. I denne sammenheng den oppdaterte SPCG-4 randomisert studie av RP versus vaktsom venter er verdt å merke seg [19]. I løpet av 20 års oppfølging av NNT av RRP har fortsatt å falle og er nå på 8. Her igjen de viktigste fordelene har blitt sett hos menn ≤ 65y og med høyere risiko sykdom. Denne studien inkluderte ikke en RT-gruppen, og det ville vært interessant å vurdere forhold etter en så lang oppfølging. Resultater fra beskytte rettssaken kan være delvis i stand til å løse dette selv om de fleste av mennene rekruttert hadde lav og middels sykdom [20-21]. Den store NNT i våre andre undergrupper tyder på at RP overfører i beste fall marginale fordeler sammenlignet med RT og dette vil neppe bli vesentlig endret i lengre oppfølging. Dette er spesielt relevant når de vurderer at RP har vist seg å ha dårligere umiddelbar funksjonell svekkelse og innvirkning på livskvalitet, sammenlignet med RT [22-23].
Vår studie har helt klart en rekke iboende begrensninger ved bruk som det gjør registerbasert informasjon om NCR [Østen] er kjent for nøyaktigheten og fullstendigheten av sin datainnsamling og sortering. Vi erkjenner at denne studien bare involverer en enkelt kreft nettverk selv om det er ingen spesielle mistanker om at vår befolkning er svært forskjellig fra resten av Storbritannia. Som nevnt vi ikke kunne skille mellom aktiv overvåking og vaktsom venter på menn uten aktiv behandling. Til slutt, våre resultater sammenligne RP og RT utfall er basert på relativt kort følge opp og kan bli mer uttalt som følger opp videre. Vi tror imidlertid at våre resultater er mer representativt for dagens kliniske praksis på grunn av den høye andelen menn på kombinasjonen RT og ADT.
I konklusjonen, rapporterer vi en betydelig endring i forvaltningen av ikke-metastatisk prostatakreft det siste tiåret i en britisk befolkning. Innenfor rammen av et register basert studie, disse resultatene tyder på en bevegelse mot alder og risikotilpasset behandling av ikke-metastatisk prostatakreft. Dette kommer spesielt til uttrykk i den økende bruk av ikke-aktiv behandling for lav risiko kreft. Vi rapporterer videre en økende bruk av RP for yngre menn med høy risiko sykdom og demonstrere bevis som tyder på en fordel i CSS. Samlet disse trendene er svært oppmuntrende for målet om tilpasset behandling for pasienter, men vil ha konsekvenser for helse ressursfordeling som vil må vurderes av tjenesteleverandører.
