Abstract
Bakgrunn
microRNAs (mirnas) delta i ulike celle prosesser som cellevekst, differensiering, celledød og spiller en viktig rolle i en rekke sykdommer, spesielt i kreft. Nylig har en rekke studier undersøkte sammenhengen mellom enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) på HSA-MIR-149 rs2292832 og mottakelighet for kreft; Men resultatene er fortsatt usikker.
metodikk /hovedfunnene
Vi har gjennomført en meta-analyse av 12 studier inkludert 5937 tilfeller og 6081 kontroller fra PubMed for å vurdere sammenhengen mellom HSA-MIR -149 rs2292832 og kreftrisiko ved sammenslåtte odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (cIS). Men våre resultater viste at genotype fordeling av HSA-MIR-149 rs2292832 ikke var assosiert med kreftrisiko i alle genetiske modeller. Subgruppeanalyse krefttype, etnisitet eller studiedesign viste ingen signifikant sammenheng heller.
Konklusjon
Resultatene av denne meta-analysen tyder på at HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme ikke er assosiert med kreft risiko på tross av potensielt beskyttende rolle C-allelet i leverkreft og mannlig magekreft
Citation. Xu L, Zhou X, Qiu MT, Yin R, Wu YQ, Xu L (2013) Manglende Association mellom Hsa-MIR-149 rs2292832 Polymorphism og kreftrisiko: En meta-analyse av 12 studier. PLoS ONE 8 (9): e73762. doi: 10,1371 /journal.pone.0073762
Redaktør: Roberto Amendola, ENEA, Italia
mottatt: 3 mai 2013; Godkjent: 22 juli 2013; Publisert: 05.09.2013
Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Science Foundation Natural i Jiangsu-provinsen (BK2010589, BK2011857), Kina. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av Manuskript
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
microRNAs (mirnas) er en rikelig klasse av små ikke-kodende RNA som negativt regulerer genekspresjon ved baseparring med det 3′-ikke-translaterte området av mål-mRNA, noe som resulterer i enten mRNA spalting eller translasjonsbevegelse undertrykkelse [1 , 2]. Mange studier har indikert at mirnas er involvert i regulering av en rekke biologiske prosesser, slik som cellulær differensiering, proliferasjon, angiogenese, metabolisme og kreftutvikling [3-7]. Som en viktig del av tumordannelse, vedlikehold og metastasering, feilregulert mirnas, enten som tumor suppressors eller onkogener, kan spille en viktig rolle i kreft [8].
enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) ligger på miRNA gener kan være assosiert med endringer i miRNA behandling, og dermed fører til funksjonelle endringer av miRNA ved å påvirke interaksjonen mellom mirnas og deres mål-mRNA [9,10]. Mange studier har undersøkt sammenhengen mellom SNPs av miRNA og mottakelighet for ulike kreftformer. HSA-MIR-499 rs3746444 polymorfisme kan øke risikoen for brystkreft [11]. Wang et al. viste at MIR-146a rs2910164 polymorfisme var signifikant assosiert med risiko for papillær thyroideakarsinom, primær leverkreft og livmorhalskreft og Mir-196a2 rs11614913 polymorfisme var assosiert med brystkreft, lungekreft og tykktarmskreft [12].
Nylig, mange studier har undersøkt sammenhengen mellom HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko. Men resultatene var ikke avgjørende og konsekvent. Vurderer grensene for enkelt studie, utførte vi denne meta-analyse av 12 publiserte studier for å utlede en kraftigere estimering av sammenhengen mellom HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko.
Metoder
Publisering søke og inklusjonskriterier
Medisinsk underposisjon (mesh) termer: «mikroRNA», «kreft» og «polymorfisme «ble brukt til å søke på PubMed for kvalifiserte studier (siste søk: 28 april 2013) . Referansene til artikler og anmeldelser ble også undersøkt for å utforske potensielt ytterligere studier. Studier var kvalifisert hvis de oppfylte følgende kriterier: (a) case-kontrollstudier; (B) å undersøke sammenhengen mellom HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko; (C) detaljerte genotype data for beregning av odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI); (D) fulltekstartikler på engelsk. Hvis flere studier hadde overlappende eller like data, bare de med komplette data eller nyere studier ble inkludert.
Data utvinning
Data ble evaluert og hentet fra utvalgte studier av to etterforskere (Xu og Zhou ) uavhengig av hverandre. Følgende elementer fra hver studie ble registrert: første forfatternavn, utgivelsesår, land eller område av opprinnelse, etnisitet, krefttype, kilde til kontroller, genotyping metode, totalt antall saker og kontroller, genotype distribusjoner av saker og kontroller, og Hardy-Winberg likevekt (HWE), respektivt. Dersom avvik eksisterte mellom to etterforskere, ble en annen etterforsker (Qiu) invitert til å diskutere og sjekke dataene til en enighet ble nådd.
Statistisk analyse
HWE ble evaluert for kontroller i hver studie av chi-kvadrat test og en p 0,05 ble ansett som avvik fra HWE. Odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko. Samlede Ors ble utført for allel sammenligning (T vs C), recessiv modell (TT vs. CT /CC), dominerende modellen (TT /CT vs. CC), homozygot sammenligning (TT vs. CC), og heterozygote sammenligning (CT vs. CC), respektivt. Statistikken betydningen av sammenslåtte ORS ble bestemt av Z-test og en p 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. En chi-kvadrat basert Q-test ble brukt til å kontrollere heterogenitet blant studiene. En p 0,10 for Q-test foreslått betydelig heterogenitet mellom studiene, og tilfeldig effekt modell (DerSimonian-Laird-metoden) ble gjennomført for å beregne de samlede ORS [13]; Ellers ble det faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) benyttes [14]. Subgruppeanalyser ble også utført for å teste effekten av etnisitet, krefttype og kilde til kontroller. Sensitivitetsanalyse ble utført for å identifisere effekten av data fra hver studie på samlede ORS. Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av litteratur og en p 0,05 ble betraktet som signifikant [15]. Trim og fylle metoden ble brukt til å vurderer potensialet asymmetri i trakten tomten. Alle statistiske tester ble beregnet med STATA programvareversjon 12,0 (STATA Corporation, College Station, TX, USA).
Resultater
Studie egenskaper
I alt 11 artikler ble hentet fra PubMed i henhold til inklusjonskriteriene [16-26]. Figur 1 viser detaljert screening prosessen. Studiet av Zhang et al. [21] presenteres separat eller ved forskjellige krefttyper (gastrisk kreft og kolorektal kreft), og hver av dem ble vurdert separat i denne meta-analyse. Dermed ble totalt 12 studier med 5937 tilfeller og 6081 kontroller analysert i vår meta-analyse. Som vist i tabell 1, 3 av 12 studier var kaukasiere og de andre 9 studiene var asiater. Nesten alle tilfellene ble diagnostisert histologisk eller patologisk. Høy oppløsning Smelte (HRM), TaqMan genotyping analysen og polymerasekjedereaksjon-rflp (PCR-RFLP) ble anvendt som genotyping metoder i to, 1 og 9 studier respektivt. Alle studier brukes blodprøve for genotyping. Alder og kjønn ble matchet for kontroller i nesten alle studier, hvorav 7 ble sykehusbaserte og fem ble populasjonsbaserte. Fordelingen av genotyper i kontrollene var i overensstemmelse med den HWE bortsett fra studiet av Chu et al. [17].
* 11 artikler ble hentet og to separate studier ble rapportert i en artikkel, så 12 studier var kvalifisert.
Forfatter
År
Country
Etnisitet
Cancer typen
Study design
Genotyping method
P
hwe
Cases
Controls
Cases
Controls
TT
CT
CC
TT
CT
CC
Vinci[16]2013ItalyCaucasianCRCHBHRM0.91160178235879177586Chu[17]2012TaiwanAsianOSCCHBTaqMan 0.00148042534588473158426Kim[18]2012KoreaAsianHCCHBPCR–RFLP0.34159201816414839721Zhang[19]2012ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.21245229120102239211324Min[20]2012KoreaAsianCRCHBPCR–RFLP0.954465022211774823221951Zhang[21]2012ChinaAsianCRCPBPCR–RFLP0.584354431872024620319050Zhang[21]2012ChinaAsianGCPBPCR–RFLP0.702742691321014111412035Vinci[22]2011ItalyCaucasianLCHBHRM0.97101129164144115365Liu[23]2010USACaucasianHNSCCHBPCR–RFLP0.27110911308844158099445586Tian[24]2009ChinaAsianLCPBPCR–RFLP0.8610581035463472123470453112Hu[25]2009ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.161009109399460450108503482Ahn[26]2012KoreaAsianGCHBPCR–RFLP0.984614472411764422018740Table 1. Kjennetegn på utvalgte studier
CRC:. Kolorektal kreft; OSCC: muntlig plateepitelkarsinom; HCC: leverkreft; BC: brystkreft; GC: magekreft; LC: lungekreft; HNSCC: plateepitelkarsinom i hode og hals PB: populasjonsbasert; HB: sykehusbasert. P
hwe: Hardy-Winberg likevekt CSV ned CSV
Meta-analyseresultater
De viktigste resultatene av denne meta-analysen er oppført i tabell 2. Vi fant ingen signifikant sammenheng mellom HSA -miR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko i alle genetiske modeller (T versus C: OR = 1,01, 95% KI 0,95 til 1,06, P
heterogenitet = 0,286; TT vs. CC: OR = 0,98, 95% KI 0,86 -1,11, p
heterogenitet = 0,451; CT vs. CC: OR = 0,96, 95% KI 0,86 til 1,05, P
heterogenitet = 0,851; TT /CT vs. CC: OR = 0,97, 95% KI 0,88 -1,06, p
heterogenitet = 0,858; TT vs. CT /CC: OR = 1,05, 95% KI 0,96 til 1,14, P
heterogenitet = 0,118) (se figur S1 figur S5 i File S1). På samme måte ingen signifikant sammenheng mellom HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko ble funnet i vår subgruppeanalyse etnisitet (asiatisk og kaukasisk), studiedesign (sykehusbasert og populasjonsbasert) eller kreft type (plateepitel kreft, brystkreft kreft, tykktarmskreft, lungekreft og magekreft).
N
sak /kontroll
T vs C
TT vs. CC
CT vs. CC
TT /CT vs. CC
TT vs. CT/CC
OR
Ph
OR
Ph
OR
Ph
OR
Ph
OR
P
h
Total125937/60811.01(0.95,1.06)0.2860.98(0.86,1.11)0.4510.95(0.86,1.05)0.8510.97(0.88,1.06)0.8581.05(0.96,1.14)0.118Cancer typeSC21589/15550.93(0.83,1.05)0.2180.8(0.62,1.04)0.1910.82(0.49,1.37)0.070.81(0.51,1.3)0.0660.89(0.73,1.1)0.978BC21254/13221.08(0.86,1.35)0.1211.04(0.79,1.37)0.3610.98(0.82,1.16)0.9070.99(0.84,1.17)0.6561.17(0.82,1.27)0.123CRC31041/11231.02(0.9,1.16)0.6691.07(0.81,1.43)0.6210.94(0.73,1.22)0.5480.99(0.77,1.26)0.8891.05(0.88,1.25)0.186LC21159/11641.09(0.76,1.56)0.0731.26(0.55,2.9)0.0580.99(0.76,1.27)0.5620.99(0.78,1.27)0.2381.23(0.6,2.54)0.071GC2735/7161.07(0.92,1.25)0.8760.99(0.7,1.4)0.9830.79(0.56,1.12)0.6280.89(0.64,1.24)0.7871.18(0.96,1.45)0.608Study designPB53021/30690.99(0.92,1.07)0.4020.98(0.82,1.16)0.8420.97(0.84,1.11)0.7550.97(0.85,1.11)0.9241.01(0.9,1.13)0.147HB72916/30121.02(0.94,1.11)0.1820.98(0.82,1.18)0.1470.94(0.82,1.07)0.6310.96(0.85,1.09)0.5051.1(0.97,1.24)0.172EthnicityAsian94567/46441.01(0.94,1.07)0.260.96(0.83,1.1)0.6480.93(0.82,1.05)0.7420.95(0.84,1.06)0.7861.05(0.96,1.14)0.166Caucasian31370/14371.01(0.9,1.14)0.221.05(0.81,1.38)0.1020.99(0.85,1.16)0.6881(0.86,1.16)0.5671.29(0.76,2.17)0.082Table 2. Meta-analyseresultater
N:. Rekke studier inkludert; OR: odds ratio; P
h: p-verdi for heterogenitet; SC: plateepitelkarsinom CRC, tykktarmskreft; BC: brystkreft; GC: magekreft; LC: lungekreft; PB: populasjonsbasert; HB: sykehusbasert CSV ned CSV
Følsomhetsanalyse
En enkelt studie ble slettet hver gang fra samlede resultatene for å undersøke påvirkning av selvstudium på de samlede ORS. Våre resultater viser at samlede ORS ikke ble endret som foreslått at ingen selvstudium betydelig påvirket de samlede resultatene.
publiseringsskjevheter
Vi brukte Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test for å vurdere publikasjonsskjevhet . Publikasjonsskjevhet er registrert (T vs C: P = 0,047 for Begg test og P = 0,025 for Egger test; TT vs. CC: P = 0,011 for Begg test og P = 0,028 for Egger test; TT vs. CT /CC: P = 0,024 for Begg test og p = 0,007 for Egger test). Dermed ble en trim og fylle metode som brukes og sammenslåtte ORS ble omregnet med hypotetisk ikke-publiserte å vurdere asymmetri i trakten plottet (figur 2). De omregnet ORS ikke endres vesentlig (T vs C: OR = 0,981, 95% KI = 0,914 til 1,053; TT vs. CC: OR = 0,912, 95% KI = 0,814 til 1,022; TT vs. CT /CC: OR = 1,031, 95% KI = 0,917 til 1,16), noe som indikerer stabiliteten av resultatene
Circles. inkluderte studiene. Diamonds: antatt manglende studier
Diskusjoner
mirnas spille viktig rolle i ulike cellulære prosesser og er involvert i mange sykdommer, inkludert ulike kreftformer [2,27,28].. Genetiske variasjoner som oppstår i miRNA gener inkludert deres prio- og pre-miRNA regioner, kan påvirke behandlingen og ekspresjon av miRNA slik det forekommer i nedregulering av modent la-7e av en G til A-mutasjon ved 19nt nedstrøms for den pre-la -7e [29]. Nylig har mange studier vist sammenheng mellom SNPs av miRNA genet og kreftrisiko. Mir-27a polymorfisme (rs11671784) kan redusere uttrykket av modne MIR-27a og redusere mottakelighet for magekreft [30]. En betydelig økt risiko for tykktarmskreft ble observert med MIR-196a2 (rs11614913) CT /CC genotype sammenlignet med TT genotype [31].
Som en tumor suppressor genet, MIR-149 kan hemme spredning og indusere cellesyklus arrest ved å målrette ZBTB2 i magekreft [32]. Panorere et al. viste at MIR-149 kan være involvert i spredning og invasjonen av glioma celler via blokade av akt1 signale [33]. Følgelig kan forandringer i MIR-149-gen bidrar til kreftrisiko. Sammenheng mellom HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko har blitt undersøkt i noen studier. Kim et al. vist at risikoen for HCC var signifikant lavere for pasienter med MIR-149 CT eller CT /CC genotyper [18]. En potensielt beskyttende rolle C allel av HSA-MIR-149 ble observert i mannlig magekreft [21,26]. Men ble det ikke observert signifikant sammenheng mellom HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko blant andre studier. Som for inkonsistente resultater fra enkeltstudier for alle typer kreft, var dette meta-analyse inkludert 12 studier med 5937 tilfeller og 6081 kontroller totalt bygget for å vurdere foreningen. Men våre resultater viste at ingen signifikant sammenheng mellom HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme og faren for kreft. Tilsvarende analyser undergruppe av krefttype, gjorde studiedesign eller etnisitet ikke foreslå et vesentlig annet resultat. Når vi slettet Chu studie [17] avvik til HWE i kontrollgruppen i sensitivitetsanalyse, gjorde de samlede resultatene ikke endres vesentlig. Som publikasjonsskjevhet ble observert, vedtok vi trim og fyll metode for å beregne de justerte ORS og fant ikke et annet resultat, noe som tyder på stabiliteten i statistisk analyse.
Flere begrensninger i meta-analysen bør vurderes. For det første studiene søkte på PubMed var hele teksten på engelsk. Dette kan være delvis ansvarlig for den observerte publikasjonsskjevhet, selv om de ikke endrer resultatene ved hjelp av trim og fylle metode. Dernest antall studier for subgruppeanalyse var liten at bare én studie undersøkte sammenhengen i muntlig plateepitelkarsinom [17], plateepitelkarsinom i hode og hals [23] og leverkreft [18] svis, hvorav Kim studie [18] avslørte biologisk betydning. Flere studier med homogene kreftpasienter og kontroller var nødvendig for å bekrefte resultatene. Noen kovariater som kjønn, alder og bosted området var heller ikke tilgjengelig i alle studier for justerte ORS som må videre vurderes, som vi fant potensielt beskyttende rolle C-allelet i mannlige befolkningen i magekreft.
som konklusjon, de samlede resultatene av denne meta-analyse antydet at HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme ikke kan bidra til mottakelighet av alle typer kreft på tross av den potensielt beskyttende rollen til C-allel i leverkreft og mannlig magekreft. Imidlertid bør resultatene brukes med forsiktighet på grunn av den observerte publikasjonsskjevhet og begrensninger som er nevnt ovenfor. For ytterligere å bekrefte resultatene, er storskala case-control studier med ulike etniske grupper og flere krefttyper som trengs.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Forest plott av sammenhengen mellom HSA-MIR-149 rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0073762.s001 plakater (docx)
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0073762.s002 plakater (DOC)
