Abstract
Bakgrunn
Low-dose aspirin har vist seg å redusere forekomsten av kreft, men dens rolle i behandlingen av kreft er usikkert.
Mål
Vi gjennomførte et systematisk søk i den vitenskapelige litteraturen på aspirin tatt av pasienter etter en diagnose av kreft, sammen med passende meta-analyser.
Metoder
søk ble gjennomført i Medline og Embase i desember 2015 ved hjelp av en forhåndsdefinert søkestrategi. Referanser og sammendrag av alle de valgte papirer ble skannet og dyktige kolleger ble kontaktet for ytterligere studier. To lesere søkt forhåndsbestemt kriteriene (tverrsnitt, kohort og kontrollerte studier, og aspirin tatt etter en diagnose av kreft), vurdert studiekvalitet og hentet ut data på kreftårsaksspesifikke dødsfall, total dødelighet og forekomst av metastaser. Tilfeldige effekter meta-analyser og planlagt undergruppeanalysene ble gjennomført separat for observasjonsstudier og eksperimentelle studier. Heterogenitet og publikasjonsskjevhet ble vurdert i følsomhetsanalyser og passende unnlatelser gjort. Papers ble undersøkt for noen referanse til blødning og forfatterne av papirene ble kontaktet og spurt
Resultater
Det ble identifisert fem rapporter om randomiserte studier, sammen med førti to observasjonsstudier. Seksten på tykktarmskreft , ti på bryst og ti på prostatakreft dødelighet. Sammenslåing av elleve observasjons rapporter om effekten av aspirin på årsaksspesifikk dødelighet av tykktarmskreft, etter utelatelse av en rapport identifisert på grunnlag av sensitivitetsanalyser, ga en hazard ratio (HR) på 0,76 (95% KI 0,66, 0,88) med redusert heterogenitet (P = 0,04). Årsaken spesifikk dødelighet i fem rapporter om pasienter med brystkreft viste signifikant heterogenitet (P 0,0005), men utelatelsen av en avsidesliggende studie redusert heterogenitet (P = 0,19) og førte til en HR = 0,87 (95% KI 0,69, 1,09). Heterogenitet mellom ni studier av prostatakreft var betydelig, men igjen, utelatelse av en studie ledet til akseptabel homogenitet (P = 0,26) og en samlet HR = 0,89 (95% KI 0,79 til 0,99). Seks enkle studier av andre krefttyper foreslått reduksjoner i årsaken spesifikk dødelighet av aspirin, og i fem effekten er statistisk signifikant. Det var ingen signifikante forskjeller mellom de sammenslåtte timer for de tre viktigste kreft og etter utelatelse av tre rapporter som allerede er identifisert i sensitivitetsanalyser heterogenitet ble fjernet og avslørte en samlet HR på 0,83 (95% KI 0,76 til 0,90). En mutasjon av PIK3CA var tilstede i omtrent 20% av pasientene, og viste seg å forklare mesteparten av reduksjonen i tykktarmskreft dødelighet av aspirin. Data var ikke tilstrekkelig til å undersøke viktigheten av denne eller noen annen markør i virkningen av aspirin i de andre kreftformer. På blødning skyldes aspirin to rapporter uttalt at det hadde vært noen bivirkning eller blødning skyldes aspirin. Forfattere på de andre rapportene ble skrevet til og 21 svarte som sier at ingen data om blødningen var tilgjengelig.
Konklusjoner og implikasjoner
Studien understreker behovet for randomiserte studier av aspirin behandling i en rekke kreft. Selv om disse er ventet det er et presserende behov for bevis fra observasjonsstudier av aspirin og mindre vanlige kreftformer, og for flere bevis på relevansen av mulige biomarkører av aspirin effekt på en rekke kreftformer. I mellomtiden er det oppfordret at pasienter hvor en kreft er diagnostisert bør gis opplysninger om denne forskningen, sammen med sine begrensninger, slik at hver enkelt å ta en avgjørelse om hvorvidt eller ikke å ta lavdose acetylsalisylsyre.
Systematisk gjennomgang Protocol Antall
CRD42015014145
Citation: Elwood PC, Morgan G, Pickering JE, Galante J, Weightman AL, Morris D, et al. (2016) Aspirin i behandling av kreft: Reduksjon i metastatisk spredning og dødelighet: en systematisk oversikt og meta-analyser av publiserte studier. PLoS ONE 11 (4): e0152402. doi: 10,1371 /journal.pone.0152402
Redaktør: Raghib Ali, University of Oxford, STORBRITANNIA
mottatt: 26 juni 2015; Godkjent: 14 mars 2016; Publisert: 20 april 2016
Copyright: © 2016 Elwood et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Alle data finnes i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
til tross for betydelige fremskritt i diagnostikk og behandling i de siste tiårene, er kreft fortsatt en av de viktigste årsakene til sykelighet og dødelighet på verdensbasis. Det hevder mer enn 81.000 menn og 74.000 kvinner hvert år i Storbritannia alene, den rå årlige dødeligheten er om lag 250 dødsfall i hver 100.000 mennesker [1]. Mye arbeid blir nå fokusert på «fokuserte kreft terapi», det vil si stoffer som forstyrrer spesifikke molekyler som er involvert i kreftcellevekst og celleoverlevelse, men foreløpig har det vært noen suksesser.
Det er overbevisende bevis at regelmessig lavdose acetylsalisylsyre ikke bare reduserer vaskulær sykdom forekomst og dødelighet [2,3], men også reduserer forekomst og dødelighet av tykk- og andre kreftformer [4-7]. Videre er det økende bevis som tyder på at acetylsalisylsyre, brukt som en adjuvant behandling etter en diagnose av kreft, kan redusere metastatisk spredning og kan øke overlevelsen av pasienter med kreft.
Chan et al (2009) [8 ], Langley (2011) [9,10] og andre har påpekt at effekten av aspirin på visse biologiske mekanismer begrunne en forventning om nytte av aspirin brukes som et supplement behandling av pasienter med kreft. Disse effektene inkluderer et avbrudd av tumorvekst, en retardasjon av metastatisk spredning, en hemming av angiogenese, forbedringer av både DNA mismatch reparasjon og cellulær apoptose og en oppheving av invasivitet. Dra nytte av behandling med aspirin er derfor ikke uventet.
Vårt mål i det følgende er å gi en omfattende systematisk gjennomgang og meta-analyse av tilgjengelig dokumentasjon om effekten av aspirin brukes som et supplement behandling av kreft i reduksjon av dødelighet og metastatisk spredning.
Metoder
Gjennomgangen protokollen ble registrert i PROSPERO (registreringsnummer CRD42015014145). I rapporteringen har vi fulgt PRISMA retningslinjer [11].
I desember 2015 observasjonsstudier og intervensjonsstudier i Medline og Embase ble søkt hjelp av en forhåndsdefinert strategi med indekserte beskrivelser og nøkkelord inkludert «aspirin», «acetylsalisylsyre «,» cancer «» svulst «,» svulst «,» dødelighet «,» død «,» ugunstig effekt «,» blø «. Søket ble begrenset til humane studier i fagfellevurderte tidsskrifter og konferanse abstracts. Referanselister i de inkluderte studiene ble også søkt og senere konferanser skannet og tema eksperter kontaktes for ytterligere studier
Studier ble valgt for inkludering i meta-analyser dersom (a) de studerte befolknings omfattet pasienter diagnostisert med kreft.; (B) aspirin ble tatt regelmessig etter kreftdiagnose uavhengig av om det hadde blitt tatt før diagnose; (C) de var case-kontrollstudier, kohortstudier eller kontrollerte studier; og (d) årsaksspesifikk dødelighet var tilgjengelig. All-forårsake kreft dødelighet, forekomst av metastaser og bivirkninger ble registrert, men var ikke kriterier for valg.
To lesere uavhengig ekskluderte rapporter som ikke oppfyller inklusjonskriteriene basert på tittel og abstrakt. Full publiserte rapporter ble oppnådd for resten, og inklusjonskriteriene ble brukt.
Opprinnelsen til pasientgruppen og andre detaljer i hver rapport ble undersøkt, og hvis det viste seg å være to rapporter basert på de samme pasientene, hvis bevis kreves for meta-analyser var ikke klar, eller hvis viktige elementer manglet, ble forfatteren (e) kontaktet og bedt om avklaring. Forfattere av alle papirer ble også spurt om de hadde data på gastrointestinal eller annen blødning, og hvis dette hadde vært en bekymring når som helst. Alle disse prosessene ble utført av en av forfatterne og ble sjekket eventuelt av en annen forfatter.
Den metodiske kvaliteten på de inkluderte studiene ble vurdert og gradert uavhengig av to forfattere å bruke Newcastle-Ottawa Scale [12]. Forskjeller i gradering av rapporter om en ni punkts skala, ble diskutert og avtalt
Metaanalyser ble utført gruppere studier etter å studere utforming. Intervensjon og observasjonsstudier. Subgruppeanalyser ble utført i henhold til krefttyper, nøkkel mutasjoner og hvorvidt pasientene hadde tatt aspirin bare etter diagnose.
De sammendrag statistikk utledet i meta-analyser var enten en hazard ratio eller en risiko-forholdet hver med 95 % konfidensintervall. Analysene ble utført ved bruk av den statistiske pakken STATA. Den inverse-varians metoden ble brukt for å vekte de enkelte studiene og gi den samlede anslag på effekter. A «tilfeldige effekter» modellen ble anvendt gjennom å inkorporere et estimat av mellom-studie variasjon i beregningen av vanlige bivirkninger. Trakt tomter ble opprettet for å markere avsidesliggende studier og se på publikasjonsskjevhet. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp Egger test [13]. Sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere påvirkning av enkeltstudier på de kombinerte fareforhold. Heterogenitet ble vurdert ved hjelp av Q-statistikken og undersøkt ved å gjenta meta-analyser unntatt, første lav scoring studier og deretter, hvis betydelig heterogenitet var fortsatt til stede, avsidesliggende studier, identifisert av sensitivitetsanalyser ble utelatt.
Resultater
litteratur~~POS=TRUNC identifiserte 373 rapporter og følge unnlatelser av dubletter og irrelevante rapporter, 42 ble funnet å være relevant og ga tilstrekkelige data for å bli inkludert i meta-analyser. Vi presenterer et sammendrag diagram i figur 1 viser utvelgelsesprosessen.
Tabell 1 oppsummerer noen grunnleggende funksjoner i papirene som inngår i meta-analyser sammen med dem hvorpå videre undersøkelser er basert på. En siste kolonnen gir en vurdering av kvaliteten på studiene, dømt i henhold til Newcastle-Ottawa Scale [12].
I tabellene som følger vi oppsummere de enkelte papirer og rapportere resultatene av meta analyser og når det er tilgjengelig vi gi data for både årsaksspesifikk dødelighet og totaldødelighet.
Aspirin, spesifikk og total dødelighet
Vårt søk identifisert fire rapporter om randomiserte studier, sammen med en rapport av sammenslåtte forsøk [14] (tabell 2).
ad hoc
studier [15-18] var små, og resultatene ikke oppnå betydning. Rapporten fra Rothwell et al (2012) [14] beskriver en 6,5 års oppfølging av fem tidlige vaskulære forsøk, der tiden 987 nye kreftformer utviklet. I disse ble det aspirin assosiert med en reduksjon av kreftdødsfall (HR 0,71; 95% sannsynlighetsgrenser (CI) 0,57, 0,90). Effekten av aspirin i alle fem forsøkene sammen er homogen (P = 0,30), men dette resultatet bør tas med forsiktighet da klinisk heterogenitet som forskjeller mellom utformingen av studiene, pasientpopulasjoner osv kan være for stor til å rettferdiggjøre pooling av resultater
i tabell 3 data fra observasjonsstudier er oppført i tre hovedgrupper:. 16 om tykktarmskreft [8,19-32], 10 på brystet [34-43] og ti på prostatakreft [44-53] og data knyttet til seks andre kreftformer [54-59]. En kolonne inneholder kommentarer av mulig relevans på noen av de rapporter om mulig relevans.
De seksten rapporter om pasienter med tykk- og endetarmskreft [8,19-33] gi en samlet hazard ratio (HR) på 0,71 (95% KI 0,58, 0,87) for årsaken spesifikk dødelighet (11 rapporter), og det er merket heterogenitet. Følsomhetsanalyser identifisert Bains, [20], og når utelates det er redusert heterogenitet, og den HR er 0,76 (95% CI 0,66, 0,88). Tre av disse studiene gir data for effekten av aspirin i den proksimale og den distale colon separat. To av dem [21,22] er homogene og kombinere dem gir: HR 0,74 (95% KI 0,52, 1,04) for proksimale kolon og HR 1,03 (95% KI 0,78, 1,35) for distal kolon. Den tredje studie [26] viser at sammenlignet med effekten i den distale colon, ble aspirin forbundet med en HR på 0,84 (95% CI 0,56, 1,24) for kreft i den proksimale kolon. Samlede data for total mortalitet er vist i tabellen.
Data for ti brystkreftstudier [34-43] er vist i tabell 3, og en samlet HR på effekten av aspirin på årsaksspesifikke dødsfall kreftdødelighet i fem studier er 0,69 (95% KI 0,46, 1,02). Det er betydelig heterogenitet (P 0,0005), men på å utelate et papir identifisert i sensitivitetsanalyse [38] heterogenitet er redusert (P = 0,19) og HR blir (0,87; 95% KI 0,69, 1,09). Data om total mortalitet er gitt i tabellen.
Blant ti studier av aspirin og prostatakreft [44-53] ni gi en årsak spesifikk dødelighet på 0,94 (95% KI 0,76, 1,17) med betydelig heterogenitet sensitivitetsanalyser indikerte at en studie er ansvarlig [44] og sin unnlatelse førte til en HR på 0,89 (95% KI 0,79, 0,99) og heterogenitet p = 0,26.
Seks studier av andre kreftformer [54-59 ] er inkludert i tabell 3. Dra nytte av aspirin er foreslått i alt seks, men de er for ulike til å rettferdiggjøre meta-analyse.
noen av rapportene viser detaljer av klasse eller stadium av kreft, men disse var for få til å aktivere alle relevante analyser i forhold til effekten av aspirin. Senere men vi sitere et par kommentarer på aspirin og «avanserte» kreft. Figurene 2 og 3 viser henholdsvis Skog plott av årsaken spesifikk dødelighet og totaldødelighet (selv om bare to rapporter [44,52] uttalte total dødelighet hos pasienter med prostatakreft).
det er mulig å undersøke pooling av timer for de tre viktigste kreft, og det virker ikke urimelig å gjøre dette fordi de ulike parene av HRS ikke signifikant forskjellig (slik: for tykktarmskreft og brystkreft P = 0,90; for tykktarm og prostata kreft P = 0,06 og for brystkreft og prostatakreft P = 0,18). En samlet meta-analyse for årsaksspesifikk dødelighet av disse tre kreftformer er 0,78 (95% KI 0,66, 0,92). Naturligvis har dette å bli akseptert med stor forsiktighet, spesielt nå som det er betydelig heterogenitet (P 0,0005), selv om utelatelsen av de tre avisene som allerede er identifisert som «slengere» av sensitivitetsanalyse [20,38,40] reduserer heterogenitet (P = 0,03) og gir en total HR på 0,83 (95% CI 0,76, 0,90). Egger test for publikasjonsskjevhet [13] er ikke signifikant (p = 0,30).
Aspirin og metastatisk spredning
En effekt av acetylsalisylsyre på metastatisk spredning er helt klart et bevis på behandling og dataene i tabell 4, selv om sparsom, er derfor av vesentlig betydning. To studier av brystkreft [14,46], to av prostata [23,38] og en av begge kreftformer sammen med kolon [4], gi bevis på en reduksjon i spredningen av aspirin. En kombinert estimat gir en relativ risiko for aspirin på 0,77 (95% KI 0,65, 0,92), men det er betydelig heterogenitet mellom studiene.
Aspirin og mutasjoner
En mutasjon i PIK3CA, et gen som produserer et protein som øker COX-2 og prostaglandin-aktivitet, har vist seg å forbedre responsen av tumoren til aspirin. Forekomsten av denne mutasjonen er oppgitt i flere av de foreliggende studier som rundt 15-20% [24,27,61]. Tabell 5 oppsummerer relevante data og bekrefter en markert reduksjon i dødelighet i svulster med mutasjoner (HR 0,45, 95% KI 0,28, 0,71), mens det er usikkert om det er nytte av aspirin hos pasienter uten mutasjonen (HR 0,94; 95 % KI 0,67, 1,32). Denne siste uttalelsen er basert på sammenligning mellom par av HRS etter normalberegning av forskjellen mellom stokk timer.
Bevis på disse eller andre mutasjoner synes ikke å være tilgjengelig i de nåværende studier av bryst eller prostata kreft.
aspirin tatt før en kreftdiagnose
har aspirin behandling påvirke kreftformer som har utviklet seg mens aspirin har blitt tatt? Det kan være at kreft som utvikler seg mens aspirin blir tatt er mindre mottakelig for effekten av aspirin. Tabell 6 oppsummerer relevante data og viser at aspirin tatt før diagnosen kreft er av liten eller ingen betydning for behandlingseffekten.
Avanserte sykdom og høyrisikogrupper
Data i tre rapporter om prostatakreft tyder på at virkningen av aspirin kan være større i fremskreden sykdom. Dermed Daugherty et al [47] beskriver en effekt av aspirin i «avansert» prostatakreft (HR 0,37, 95% KI 0,15, 0,92) som er større enn i lokalisert sykdom (HR 0,86, 95% KI 0,47, 1,58) Tilsvar Jacobs Newton et al [52] rapporterer en HR på 0,60 (95% KI 0,37, 0,97) i «høyrisiko» pasienter, kontrastert med effekten av aspirin i total kohorten (HR 0,98, 95% KI 0,74, 1,29) i den totale serier av pasientene. Ingen av disse forskjellene er imidlertid betydelig, og det er heller et resultat rapportert av Jacobs, Chun et al [51] som er valgt «høy risiko» pasienter og rapportert en reduksjon av aspirin HR 0,44; (95% KI 0,15, 1,28).
Dosen og konsistensen av aspirin ta
Mange av rapportene staten, eller antyde at aspirin i en dose som passer for vaskulær beskyttelse hadde blitt brukt, og bare en svært få rapporter kommentere ytterligere. Flere studier rapporterer større effekt med «høy» dose aspirin [49,63] men ingen forskjell er signifikant.
Flere forfattere henviser til konsistensen av aspirin tar. Chan et al [8] gi bevis i samsvar med en gradient (P 0,04), maksimal nytte å være sammen med mer enn fem aspirin tabletter per uke. Baastinnet et al [19] rapporterte at fordelen av aspirin i alle som tok stoffet som HR 0,77 (95% KI 0,63, 0,95), mens «hyppig» bruk var assosiert med en mulig svak økning i beskyttelse (HR 0,70; 95% CI 0,57. 0,88). Ng et al [29] rapporterte HR 0,51 (95% KI 0,28, 0,95) for konsekvent bruk, sammenlignet med HR 0,68 (95% KI 0,42, 1,11) i total kohort. Fuchs et al [25] sier at sammenlignet med ikke-konsekvent bruk, «konsekvent» brukere hadde en mye større reduksjon (HR 0,45, 95% KI 0,21, 0,97).
Flere forfattere oppgir at en effekt av acetylsalisylsyre fordi tilsynelatende bare etter 3-5 år med terapi. Goh et al [26] oppgir at de fant bevis på nytten bare etter 5 år, Stock et al [53] som rapporterte ingen fordel for prostatakreft samlet (HR 1,03; 95% KI 0,79, 1,34) sier at etter fem år med aspirin ta var det fordel (HR 0,54, 95% KI 0,26, 1,13) og en effekt av aspirin tar i studiet av lungekreft [55] ble betydelig bare etter tre år (HR = 0,84; CI’er ikke oppgitt).
aspirin og blødning
Et overskudd av blødning skyldes aspirin har blitt godt studert i kortsiktige vaskulære forsøk [64,65]. Det er imidlertid riktig å spørre hvorvidt risikoen for blødning skyldes aspirin er lik hos pasienter med kreft som er rapportert fra de vaskulære prøvelser. Noen rapporter i den nåværende serien gir et mål på forsikring på dette. Din et al [23] som undersøkte NSAID bruk oppgir at det var ingen store blødningskomplikasjoner. Liu et al [18] sier at ingen bivirkninger forårsaket av aspirin ble registrert hos pasienter i studien. Curigliano et al [66] undersøkte kortsiktig aspirin ta av pasienter med brystkreft og uttalte at ingen større blødninger komplikasjon oppsto.
De tilsvarende forfatterne av de andre rapportene i denne serien ble skrevet til. Svar mottatt fra tjueen forfattere uttalt at ingen data om blødningen hadde blitt registrert.
Diskusjoner
beviset vi presenterer fra en systematisk oversikt over litteraturen gir støtte til bruk av aspirin som en ytterligere behandling av kreft. Bevisene er begrenset, og mens det er oppmuntrende i tilfelle av tarmkreft, er det ikke tilstrekkelig bevis for å avvise en rolle for aspirin som et supplement behandling av andre enn kolorektal kreft. Faktisk kan bruken rettferdiggjøres på grunnlag av det sannsynlig nytte på andre enn døden, herunder sannsynlig reduksjon i metastatisk spredning og dens reduksjon i vaskulær sykdom hendelser, inkludert venøs tromboembolisme utfall.
Forskjeller mellom enkeltstudier som fører til betydelig heterogenitet er å forvente i enhver samling av observasjonsstudier som de som vi presenterer, og det gjør grense tillit til resultatene. Men hvis, for hver av de tre kreftformer, analyser en ut liggende studie identifisert ved detaljert følsomhet utelates, heterogenitet redusert til et akseptabelt nivå, og for hver kreft det er tegn som tyder på reduksjon av dødelighet og på metastatisk spredning.
i tykktarmskreft det er tegn på en reduksjon i kolorektal dødsfall på ca 25%, og kanskje ca 20% i All mortalitet. Hvis en rapport [13] er utelatt bevis på fordelen ved brystkreft er av en mulig 13% reduksjon i årsaksspesifikke dødsfall, og for prostatakreft en mulig reduksjon av kanskje ca. 11%.
Med den foreliggende nivået av bevis, ville pooling av data for de tre kreftformer ser ut til å ikke være urimelig og følge unnlatelser av tre uteliggere, er uakseptabelt heterogenitet løst. En meta-analyse antyder da en mulig samlet reduksjon av aspirin på ca 15% (sammenslått HR 0,83; 95% KI 0,76 til 0,90). Den indikerer reduksjon i metastatisk spredning (RR 0,77; 95% KI 0,65 til 0,92) gir ytterligere oppmuntring til bruk av terapeutiske aspirin i kreft mens de venter på bevis fra
ad hoc
randomiserte studier
Det ville være urimelig å forsøke å trekke bastante konklusjoner fra enkeltstudier på lungekreft [31], på spiserørskreft [45], og på lymfatisk leukemi [22]. Men den tankevekkende fordel i disse studiene, sammen med den som er rapportert for en blanding av kolon og kvinners kreft [21] indikerer et presserende behov for flere observasjonsstudier i de mindre vanlige kreftformer, noen som kanskje aldri bli utsatt for evaluering i randomiserte studier. Det vil også være nyttig hvis du er i rapporteringen av nye studier informasjon på scenen og karakteren etc. av kreft kan være indisert.
Bevisene vi presenterer på biomarkør PIK3CA har blitt bekreftet i en oversikter av andre forfattere [67], og tilsvarende data for andre markører er blitt vist av andre forfattere [68]. Således Sun et al [31] som undersøkte CTNNB1, et gen assosiert med celleadhesjon og som er relevant for familiær polypose, rapporterte en markert forbedring i virkningen av aspirin (HR 0,53; 95% CI 0,30, 0,95) sammenlignet med effekten hos pasienter med naturen genet (HR 1,06, 95% KI 0,62, 1,83). En annen tilnærming til dette problemet ble vedtatt av Chan et al [8] som brukte en overekspresjon av COX-2 i den primære svulsten som en indikasjon på en relevant mutasjon, og viste at overekspresjon var assosiert med reduksjon i tykktarmskreft dødelighet (HR 0,39 95% KI 0,20, 0,76) sammenlignet med effekten hos andre pasienter (HR 1,22;. 95% KI 0,36, 4,18)
Alt dette tyder på at reduksjonen av aspirin kan begrenses til pasienter med tumorer vise mutasjon i PIK3CA, HLA klasse i antigen, eller vise COX-2 over-uttrykk. I tykktarmskreft disse undergruppene representerer omtrent 17%, 54% og 50% av alle pasienter, og våre data tyder på en reduksjon på ca 50% i kolorektal dødelighet, selv om en annen oversikt [67] foreslått en reduksjon på bare ca 30%, mens verken oversikt viste noen reduksjon i de uten mutasjonen. Mangelen på bevis på mutasjon i andre enn colon cancer er meget uheldig [69].
og likevel hvilket som helst valg av pasienter for behandling med aspirin på basis av en mutasjon eller en hvilken som helst annen markør av kreftrisiko ville være helt uberettiget på nåværende bevis. Metastaser er en viktig kilde til smerte og andre uønskede effekter i solide kreftformer [70,71] og kanskje 90% av kreftdødsfall er i hvert fall delvis på grunn av metastaser [72] og tilbakeholdelse av aspirin ville nekte disse mulige fordeler. Videre vil risikofaktorer for vaskulær sykdom overlapp med dem for kreft og tilbakeholdelse av aspirin også nekte pasienter de vaskulære fordelene av aspirin, herunder mulig reduksjon av det overskytende risiko for venøs tromboembolisme under kjemoterapi. Faktisk er den markerte økning i risikoen for venøs trombose hos pasienter med kreft [66,73], har vist seg å bli redusert med lav-dose aspirin [74], og det har derfor vært anbefalt at profylaktiske antikoagulanter bør vurderes i alle pasienter med kreft [75].
En stor usikkerhet i hva vi rapportere oppstår fra mulige utelatelse av relevante rapporter, sammen med publikasjonsskjevhet, og testen vi utførte tyder på at dette siste kan ha skjedd (Egger test [13] P = 0,037). Videre underliggende alle observasjonsstudier er spørsmålet om rest forvirrende, og mens dette ikke kan sies opp, virker det usannsynlig å ha operert på noen viktige grad som alle studiene anmeldt inkludert multivariat justeringer.
På den annen side viss tid skjevheter kan være til stede i noen av studiene, og spesielt i retrospektive case-kontrollstudier [76]. Pasienter som ikke tar aspirin ved tidspunktet for diagnose kan bli definert, benyttes som «kontroller» og følges deretter. Pasienter som begynner å ta aspirin etter å ha fått en diagnose av kreft kan ikke bli identifisert som «tilfeller» før de begynner å ta medisinen. Det er mulig at disse vil bli identifisert senere enn «kontroll» pasienter, og de vil derfor bli observert og dødsfall identifisert i løpet av en kortere tid at det der pasientene ikke tar aspirin er observert. Dette har blitt kalt en «udødelig» tid partiskhet og Assayag Azolay [44] inkluderer en detaljert diskusjon av det.
Alle rapportene i den nåværende serien ble undersøkt, og mens udødelig tid skjevhet ikke kan avvises med sikkerhet, synes en viktig effekt på den samlede estimater for effekten av aspirin mest sannsynlig. Faktisk er det liten forskjell i den generelle dødeligheten av pasientene som hadde tatt aspirin før diagnose, og (formodentlig) fortsatte å ta det etter diagnose (HR 0,92), og pasienter som ikke hadde tatt aspirin før diagnosen (HR 0,90) , i hvem det kan ha vært et etterslep og dermed en «udødelig tid bias» (se tabell 6).
Mens en alvorlig begrensning i den foreliggende bevis er at lite kommer fra randomiserte studier, men bevis fra ytterligere observasjonsstudier er stort behov for å vurdere nærmere hvordan pasienter sannsynlig har nytte av aspirin kan identifiseres. Særlig bevis på PIK3CA, bør andre mutasjoner og andre mulige markører bli samlet som en hastesak i kreft i bryst, prostata og andre organer. Resultatene av slike undersøkelser bør gjøres tilgjengelig for oppmuntring og veiledning av kolleger sette opp randomiserte studier, og, faktisk, oppstår det videre spørsmålet om hvorvidt disse mutasjonene er av relevans for aspirin brukes i profylakse.
de mulige fordelene av aspirin må selvsagt vurderes opp mot det bivirkninger. Kort tid etter at aspirin taking starter risikoen for gastrointestinal (GI) blødning er høy, men risikoen faller raskt etterpå [77,78], og i korttidsundersøkelser den ekstra risikoen for blødning fra lavdose acetylsalisylsyre utgjør kanskje en eller kanskje to pasienter i hver 1000 på lavdose acetylsalisylsyre [64,65]. Etter ca tre år med aspirin tar det imidlertid ut til å være noe bevis for eventuelle overskytende GI blør tilskrives stoffet [78]. Videre forekomsten av gastrointestinal blødning er svært følsomme for tilstedeværelsen av mage patologi [78,79], og forsiktig henvendelser bør derfor gjøres om nåværende eller tidligere mage symptomer, og om et høyt alkoholforbruk [80]. Bruken av en magesekk narkotika sammen med acetylsalisylsyre bør vurderes nøye ved mistanke om patologi.
De mest alvorlige blødninger er de som fører til døden, og til tross for hyppige referanser til fatale blødninger tilskrives aspirin, vises det til ikke være gyldig bevis for at dødsfall fra GI blødninger økt med lavdose acetylsalisylsyre [81]. I en fersk studie av pasienter innlagt på sykehus med brutto «GI blødning [82] sykehusoppholdet for pasienter som hadde vært å ta aspirin var betydelig kortere enn for pasienter som ikke hadde vært på aspirin, og ingen pasienter som har utfallende hadde blitt tilskrevet til aspirin opplevde en ukontrollert blødning eller døde på grunn av overdreven blødning.
Cerebral blør skyldes aspirin er sjeldne, om en eller to per 10.000 pasientår. Hypertensjon er den viktigste faktoren i slike blødninger [2] og i en randomisert studie av aspirin basert på pasienter med hypertensive sykdom som alle var tilstrekkelig behandlet med anti-hypertensive medikamenter, var det samme antall hjerneblødninger i ti tusen pasienter på aspirin (19 pasienter) som i ti tusen på placebo (20 pasienter) [83]. En reduksjon i risikoen for en cerebral blødning er derfor sannsynlig dersom blodtrykket av hver person starter aspirin er merket, og tilstrekkelig behandlet hvis hevet [84].
Andre oversikter
En tidlig oversikt studier av aspirin og kreft var basert på tre små randomiserte studier og to observasjons prøvelser, og dette førte til konklusjonen: «aspirin kan ha en rolle i adjuvant … og bør ikke bli oversett [9]. En nærmere oversikt over tre studier av kolorektal, en av bryst, to av prostata og en av øsofagus kreft dømt som aspirin reduserer utvikling og spredning av metastaser [10].
Li et al [85] rapporterte en systematisk gjennomgang og meta-analyse av syv studier av tykk- og endetarmskreft. Aspirin bruk etter en diagnose av kreft i tykktarmen ble rapportert å redusere den samlede totaldødelighet (HR 0,84, 95% KI 0,75, 0,94), men hvis aspirin hadde blitt tatt før kreft fordel var usikker (HR 0,77, 95% KI 0,52, 1,14 ). Ye et al [86] gjennomførte en meta-analyse av syv av de studier av tykktarmskreft i dagens vurdering, og rapporterte effekter av aspirin på både tykktarmskreftdødelighet og total dødelighet svært nær hva vi rapportere.
Huang et al [87] identifisert 16 studier der et NSAID eller acetylsalisylsyre hadde blitt brukt på pasienter med brystkreft. På grunnlag av meta-analyser de rapportert at aspirin tatt etter diagnose, men ikke før, var forbundet med forbedret brystkreft overlevelse (HR 0,69; 95% CI 0,50, 0,96).
