Abstract
Bakgrunn
glutation S-transferase P1 (GSTP1) antas å være involvert i avgiftning av reaktive kreftfremkallende metabolitter. Mange epidemiologiske studier har evaluert foreningen av GSTP1 Ile105Val polymorfisme med risiko for prostatakreft. Men resultatene er fortsatt usikker. For å utlede en mer presis estimering, ble en meta-analyse utført.
metodikk /hovedfunnene
Et omfattende søk ble gjennomført for å identifisere de utvalgte studier. Vi brukte odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) for å vurdere styrken av forholdet. Den generelle foreningen var ikke signifikant (Val /Val vs. Ile /Ile OR = 1,06, 95% CI = 0,90 til 1,25,
P
= 0,50; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile: OR = 1,07, 95% CI = 0,91 til 1,25,
P
= 0,44). I subgruppeanalyser av etnisitet og prostatakreft klasse, ble lignende resultater observert. Men i stratifisert analyse av klinisk stadium, fant vi en signifikant sammenheng med lav-scenen prostatakreft (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 2,70, 95% CI = 1,73 til 4,22,
P
Godkjent: 02.07.2013; Publisert: 19 august 2013
Copyright: © 2013 Wei et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra stiftelsen Science and Technology Development Wuxi, Kina (CSE01N1108). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er den sjette vanligste kreftformen i verden, den tredje vanligste kreftformen hos menn, og den vanligste kreftformen hos menn i Europa, Nord-Amerika, og noen deler av Afrika [1]. I USA er det den nest største årsaken [2] .http: //en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer. Flere risikofaktorer for prostatakreft er identifisert, slik som alder, hormoner, kostholdsfaktorer og så videre [1]. Men den definitive årsaken er ennå ikke klarlagt [3]. Aktuelle studier tyder på at både genetiske og miljømessige faktorer kan påvirke patogenesen av prostatakreft [4]. Tallrike studier har vist at glutation S-transferaser (GST) er involvert i utvikling av ulike kreftformer [5].
glutation-S-transferaser (GST) er fase II enzymer som er tenkt å være ansvarlig for kata biotransformasjonen av flere elektrofile forbindelser [6]. Det tyder på at GST har en viktig rolle i avgiftning av aktiverte metabolitter av procarcinogens produsert av fase I reaksjoner. Hos mennesker, åtte genfamiliene kode cytosolic løselige GST nemlig alfa (GSTA), mu (GSTM), theta (GSTT), pi (GSTP), sigma (GST), zeta (GSTZ), kappa (GSTK) og Omega ( GSTO) [7]. Blant dem er flere klasser av GST enzymer, for eksempel Pi, Alpha, Mu, og Theta, uttrykt i prostatavev, med Pi er den mest tallrike [8]. De polymorfismer i GSTM1 og GSTT1 skyldes homozygote genetiske slettinger, noe som kan resultere i fravær av GST enzymaktivitet, og kan øke kreft mottakelighet [6]. I motsetning til de fleste kreft [9], er prostatakreft forbundet med markert nedregulering av GSTP1. GSTP1 kan spille en viktig rolle i utviklingen av prostatakreft [10], [11].
GSTP1 antas å spille en viktig rolle i mottakelighet for prostatakreft. I prostatavev, er det overveiende uttrykt i basallaget av normal prostata epitel. Selv om disse normale prostata sekretoriske celler ikke rutinemessig uttrykker GSTP1, har de likevel beholde evnen til å uttrykke dette enzymet [12]. Det er funnet at GSTP1 ekspresjon økes i sekretoriske celler av atrofisk prostata epitel, noe som tyder på at enzymet forblir induserbare i denne cellerommet. I tillegg er dets ekspresjon markert redusert i et overveldende flertall av prostatakreft og prostata intraepitelial neoplasi (PIN) eksemplarer [13] – [15]. Det er spekulert i at den tidlige tap av GSTP1 funksjonen kunne lede til økt sårbarhet for oksiderende og heterosykliske aminer kreftfremkallende som er involvert i prostata kreftutvikling. Derfor er det mulig at den arve forskjellen i GSTP1 funksjon, på grunn av genetisk polymorfisme GSTP1, kan være forbundet med prostata kreftutvikling.
A enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) i den kodende sekvens i kodon 105 (Ile105Val) av GSTP1 ble rapportert å redusere enzymatisk aktivitet in vitro [16]. Det ser ut til at det reduserte avgiftning kapasiteten ved redusert enzymatisk aktivitet kan øke mottakeligheten for prostatakreft. I de senere årene har foreningen av GSTP1 Ile105Val polymorfisme med prostatakreft risiko blitt grundig undersøkt [17] – [43]. En studie viste at hyppigheten av GSTP1 Val /Val genotype var 14,3% i prostata kreft tilfeller sammenlignet med 2,4% hos kontrollene, noe som gir en forestilling om at det er en signifikant sammenheng (OR: 3,72, 95% KI: 1,67 til 5,65;
P
= 0,002) [44]. Lavendel et al. [17] observert en moderat signifikant sammenheng blant menn (OR = 1,56; 95% CI = 0,95 til 2,58;
P
= 0,049) og ytterligere bekreftet det ved MDR (multifaktor dimensionality reduksjon) permutasjon testing (
P
= 0,001). Men andre studier [18], [42] viste ikke signifikante resultater. I tillegg har GSTM1 blitt grundig undersøkt i de siste årene. Den GSTP1-GSTM1 interaksjon ble også undersøkt i flere studier [22], [24], [26], [31].
I det hele tatt, de resultater om sammenhengen mellom GSTP1 Ile105Val polymorfisme og prostata kreftrisiko var motstridende og mangelfulle. For å utlede en mer presis estimering, vi utførte en meta-analyse.
Materiale og metode
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
PubMed (1956 til 20. juni 2013), EMBASE (1974 til 20. juni 2013), HuGENet (2000 til 20. juni 2013), og kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI) (1978 til 20. juni 2013) søk i databaser som ble utført med følgende vilkår: «GSTP1», «polymorfisme», og «prostata». Referansene av de uttatte artiklene ble også vist. Ved studier med overlappende data, valgte vi studiet med flest fag. Studiene inkludert i meta-analysen bør oppfylle følgende kriterier: (a) vurdere sammenslutning av GSTP1 Ile105Val polymorfisme med prostatakreft risiko publisert på engelsk eller kinesisk språk, (b) bruke en case-control design, (c) gi utvalgsstørrelse, fordeling av alleler, genotyper eller annen informasjon som bidrar til antyde studere egenskaper, og (d) fordelingen av GSTP1 genotyper i kontrollene være forenlig med Hardy-Weinberg likevekt (HWE).
data~~POS=TRUNC Extraction
To forfattere uavhengig innsamlet informasjon og nådde enighet på alle varer. Følgende egenskaper ble hentet fra utvalgte studier: Navnet på første forfatter, utgivelsesår, land, etnisitet, antall genotypet prostatakreft tilfeller og kontroller. Ulike etniske utforkjøringer ble kategorisert som kaukasiere, asiater og afrikanere. Hvis en studie ikke oppgi etnisk etterkommer eller ikke var mulig å skille deltakerne i henhold til deres fenotype, gruppen [42] ble kalt «blandet etnisitet».
To studier [30], [39] bare følger informasjonen på genotyper som «Val /Val + Ile /Val» og «Ile /Ile» uten detaljer, slik at vi kunne bare beregne odds ratio (OR) for dominant genetisk modell. I subgruppeanalyser etter røykestatus og GSTM1 null /nåværende genotyper, studier [22], [24] – [26], [30], [31], [42], [43] gitt informasjon av genotyper som » Ile /Ile «og» Val /Val + Ile /Val «, og vi beregnet OR for dominant genetisk modell.
Statistical Analysis
styrken i sammenhengen mellom GSTP1 Ile105Val polymorfisme og prostatakreft risikoen ble målt ved ORS med 95% konfidensintervall (cIS). Vi først estimert effektene av Val /Val og Val /Ile genotyper på risikoen for prostatakreft, sammenlignet med villtype-Ile /Ile homozygot, evalueres deretter effekten av «Val /Val + Val /Ile Ile vs. /Ile «og» Val /Val vs. Val /Ile + Ile /ile «på risiko, i dominerende og recessive modeller, henholdsvis. Subgruppeanalyser ble også utført basert på klinisk stadium, klasse, etnisitet, røykestatus, og GSTM1 null /dag genotype.
Mellom studier heterogenitet ble evaluert med Q test basert på khikvadratfordeling (
P
0,10 ble betraktet som signifikant) [45], [46]. I tilfelle av heterogene, ble de tilfeldige effekter modellen som brukes til å beregne den samlede OR [47], mens den faste effekt-modell ble anvendt i dets fravær [48]. En sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene. For kontrollgruppen av hver studie ble observert genotype frekvens vurdert for HWE bruker Pearson chi-kvadrat test;
P
0,05 ble betraktet som signifikant. Trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt for å evaluere publikasjonsskjevhet [49]
Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av STATA. (Versjon 11.0, Stata Corporation, College Station, TX).
resultater
Studie Kjennetegn
Publikasjoner ble hentet basert på søkekriteriene. Studier utvelgelsesprosessen ble vist i figur 1. Blant dem, fordelingen av GSTP1 genotyper i kontrollene var ikke forenlig med HWE for GSTP1 polymorfisme i 2 studier [44], [50]. I studien av Agalliu et al [18], fordelingen av GSTP1 genotyper blant kontrollene var ikke i samsvar med HWE blant afrikanere. Disse studiene ble ekskludert fra meta-analyse. Til slutt ble totalt 28 case-control studier med 6,790 tilfeller og 7,375 kontroller inkludert. Karakteristikkene for disse studiene er oppsummert i tabell S1. Det var 8 studier på emner av asiatisk, 17 av kaukasisk, to av afrikansk, og en av blandet etnisitet. Prostatakreft ble bekreftet histologisk eller patologisk i alle studier. Detaljert informasjon om prostata kreft stadium og Karakter (Gleason score) ble vist i syv studier [20], [21], [24], [26], [27], [33], [39]. Dataene på røykestatus og GSTM1 null /nåværende genotyper var tilgjengelig i fire studier [25], [30], [42], [43].
Kvantitativ Synthesis
GSTP1 105Val allelfrekvenser i sakene og kontroller ble beregnet. Frekvensen av 105Val allel var 30,12% (95% KI = 26,87 til 33,38%) i de tilfeller som ikke var vesentlig høyere enn det som styrer (29,17%; 95% CI = 26,02 til 32,33%, P = 0,67).
Vi utførte en meta-analyse av GSTP1 Ile105Val polymorfisme samlet, og i undergrupper av etnisiteter, klinisk stadium, og Karakter (Gleason score) under ulike genetiske modeller (tabell S2). Total, vi fant ikke signifikant sammenheng med Ile105Val polymorfisme med risiko for prostatakreft (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,06, 95% CI = 0,90 til 1,25,
P
= 0,50; Val /Ile vs. Ile /Ile: OR = 1,02, 95% CI = 0,89 til 1,16,
P
= 0,83; Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile: OR = 1,03, 95% CI = 0,91 til 1,16,
P
= 0,63; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile: OR = 1,07, 95% CI = 0,91 til 1,25,
P
= 0,44 ; Tabell S2, figur 2). Men signifikant sammenheng av Ile105Val polymorfisme ble identifisert med lav-scenen prostatakreft (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 2,70, 95% CI = 1,73 til 4,22,
P
0,001; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile: OR = 2,14, 95% CI = 1,38 til 3,33,
P
= 0,001; Tabell S2), men ikke med high-scenen (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,57, 95% CI = 0,76 til 3,23,
P
= 0,22; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile: OR = 1,40 95% CI = 0,69 til 2,85,
P
= 0,35; Tabell S2). I tillegg var det ingen bevis som støtter at Ile105Val polymorfisme var signifikant forbundet med prostata kreftrisiko hos pasienter med høy og lav grad av kreft (tabell S2).
De torg og horisontale linjer svarer til studie- spesifikk OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% CI.
I subgruppeanalyser av etnisiteter, jo Ile105Val polymorfisme var ikke forbundet med prostata kreftrisiko i kaukasiere og asiater (Tabell S2).
akkumulert Meta-analyse
i denne studien ble en kumulativ meta-analyse også utført, hvor studiene ble tilsatt en om gangen etter utgivelsesår. Vi fant ut at de samlede ORS ikke endres i henhold til utgivelsesår (data ikke vist).
GSTP1- GSTM1 og GSTP1-røyk Interaksjoner
De gen-gen og gen-miljø interaksjoner var vurdert i vår analyse. GSTM1 null /nåværende genotyper er identifisert [10], [51]. Når dataene ble analysert i undergrupper av fagene stratifisert etter GSTM1 null /nåværende genotyper, fant vi at Ile105Val polymorfisme ikke var signifikant forbundet med prostata kreftrisiko blant pasienter med GSTM1 null genotype (Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile : OR = 1,11 95% CI = 0,75 til 1,65,
P
= 0,56; Tabell S2), og hos pasienter med GSTM1 stede genotype (tabell S2)
Når dataene ble analysert i. undergrupper av fagene stratifisert etter røykestatus, fant vi ikke at GSTP1 Ile105Val polymorfisme var signifikant forbundet med prostata kreftrisiko blant røykere (Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile: OR = 0,90, 95% CI = 0,68 til 1,18
P
= 0,43; Tabell S2), og blant ikke-røykere (Tabell S2). Resultatene ble bekreftet av logistisk regresjonsanalyse og multifactor dimensjonalitet reduksjon (MDR) metode (data ikke vist).
Test av heterogenitet
heterogenitet ble regnet mellom hver av studiene ved hjelp av Q- test. Totalt sett er betydelig heterogenitet ble oppdaget (Val /Val vs. Ile /Ile:
P
heterogenitet = 0,06; Val /Ile vs. Ile /Ile:
P
heterogenitet 0,01; Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile:
P
heterogenitet 0,01; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile:
P
heterogenitet = 0,08). I lagdelte analyser av klinisk stadium, ble betydelig heterogenitet observert for lav-stadium prostata kreft under ett genetisk modell (Val /Ile vs. Ile /Ile:
P
heterogenitet = 0,001). I lagdelte analyser av røykestatus og GSTM1 null /nåværende genotyper, var det ingen tegn på heterogenitet.
Sensitivity Analysis
I sensitivitetsanalysen, påvirkning av hver studie på den sammenslåtte OR ble undersøkt ved å gjenta den meta-analyse mens utelatelse av hver studie, en om gangen. Denne prosedyren bekreftet stabiliteten av den samlede resultat (data ikke vist).
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet. Formen trakt tomter viste ingen tegn på asymmetri. Egger test ga ikke noe statistisk bevis på trakt tomten symmetri (Val /Val vs. Ile /Ile:
P
= 0,82; Val /Ile vs. Ile /Ile:
P
= 0,69; Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile:
P
= 0,98; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile:
P
= 0,90, figur 3).
Hver sirkel representerer som et selvstendig studium for den angitte foreningen.
Diskusjoner
den nåværende meta-analyse, inkludert 6,790 prostatakreft tilfeller og 7,375 kontroller, utforsket sammenslutning av en potensielt funksjonell polymorfisme i GSTP1 genet og prostata kreftrisiko. Totalt sett er signifikant sammenheng av GSTP1 Ile105Val polymorfisme med prostatakreft risikoen ble ikke oppdaget. Videre foreningen var ikke signifikant i undergruppene i henhold til etnisitet og prostatakreft klasse. Reaktive oksygenforbindelser som genereres fra sigarettrøyk er ofte antatt å indusere dannelsen av modifiserte baser og single-strand pauser [52] – [54]. Akkumulering av mutasjoner i kritiske onkogener og tumorsuppressorgener fremmer kreft. Men resultatene i vår studie støtter ikke at røyking modifiserer effekten av GSTP1 Ile105Val polymorfisme på prostata kreftrisiko. Det er sannsynlig at GSTP1 enzymaktivitet i prostata kreft vev har blitt redusert. Aktiviteten Reduksjonen kan skyldes hypermethylation av CG øy i promoterregionen av det GSTP1 genet. Derfor er det spekulert i at de enzymatiske forskjeller på grunn av den Ile105Val polymorfisme kanskje ikke nok til å påvirke den generelle prostata kreftutvikling og rollene til røyking. I tillegg, kan innvirkningen av genetisk variant bli maskert av tilstedeværelse av andre som ennå uidentifiserte kausale gener involvert i prostata kreft. Videre studier er garantert å definere etiologi av dette fenomenet.
Meta-analyse er en nyttig strategi for å belyse genetiske faktorer i prostata kreft [55], [56]. GSTP1, som er involvert i avgiftning av kreftfremkallende polysykliske aromatiske hydrokarboner, har blitt undersøkt grundig i forhold til ulike typer kreft, for eksempel brystkreft [57], [58], blærekreft [59], [60], spiserørskreft [61], [62], og så videre [5]. Tidligere resultater fra studier på sammenslutningen av GSTP1 Ile105Val polymorfisme med prostatakreft risiko var mangelfulle. Disse inkonsekvente resultater kan skyldes en liten effekt av Ile105Val polymorfisme på prostata kreftrisikoen eller den forholdsvis lave statistiske styrken av de publiserte studiene. Selv har blitt publisert en meta-analyse [63], kan det hende at konklusjonen i vår oppdaterte meta-analyse være mer overbevisende. I meta-analyse [63], ble bare 13 artikler inkludert. Men i vår meta-analyse, ble totalt 28 kvalifiserte studier inkludert som kan føre til mer overbevisende konklusjoner. I tillegg ble genet-genet og genet-miljø interaksjoner også undersøkt i vår meta-analyse. Derfor utførte vi en meta-analyse for å kombinere resultater fra ulike studier, og forklarer deres mangfold. Resultatene i meta-analysen var mer overbevisende.
I meta-analyse, vi fant ikke signifikant sammenheng med Ile105Val polymorfisme med generelle prostata kreftrisiko. I meta-analyse av Zhao et al [64], lite bevis ble funnet for sammenhengen mellom GSTP1 Ile105Val polymorfisme og leverkreft risiko. I en annen meta-analyse av Lang et al [65], den signifikant sammenheng mellom GSTP1 Ile105Val polymorfisme og risikoen for hode og nakke kreft ikke ble oppdaget. I tillegg ble det ubetydelige foreningen av Ile105Val polymorfisme med skjoldbruskkjertelkreft også funnet i meta-analyse av Li et al [66]. Derfor er den generelle konklusjonen i studien var lik den i andre studier. Men identifiserte vi at Ile105Val polymorfisme var signifikant forbundet med lav-scenen prostatakreft. Dette resultatet antydet at enzymatiske forskjeller på grunn av ulike GSTP1 genotyper spilte en sentral rolle, og kan påvirke de tidlige fasene av prostatakreft. Rollen GSTP1 Ile105Val polymorfisme kan være bestemt i henhold til lav eller høy stadium av prostatakreft. Gitt de viktige funksjonene GSTP1 genet, er det biologisk plausibel at GSTP1 Ile105Val polymorfisme kan endre risikoen for lav-scenen prostatakreft. Videre forsøk for å belyse forskjellen.
GSTP1 ble antatt å være involvert i avgiftning av epoksider fra kreftfremkallende polysykliske aromatiske hydrokarboner og kombinasjon av eksponering for røyking. Mangel på GSTP1 aktivitet kan øke belastningen med ultimate kreftfremkallende epoksider. I lagdelte analyser av røykestatus, ble de signifikante sammenhenger verken funnet blant ikke-røykere eller røykere. Det foreslås at røyking ikke kan vesentlig endre effekten av GSTP1 polymorfisme på risikoen for prostatakreft. Imidlertid bør resultatene på uoppdaget effektene tolkes med forsiktighet på grunn av en relativt liten utvalgsstørrelse inkludert i undergruppen.
Flere begrensninger bør tas opp i meta-analysen. Først begrensede data begrenset vår videre evaluering av potensialet GSTP1-GSTT1 interaksjon. For det andre utvalgsstørrelsen på de afrikanske populasjoner var relativt liten. Tredje, våre resultater basert på den ujusterte evalueringen. For å gi en mer presis estimering på grunnlag av justering for de confounders, er godt designede studier som tar den potensielle confoundere som alder i betraktning garantert. Forth, ble begrenset med data for potensielle case-control studier inkludert.
I sammendraget, denne meta-analysen gitt bevis for at den Ile105Val polymorfisme ikke var relatert til generelle prostata kreftrisiko. I subgruppeanalyser ble observert signifikant sammenheng av GSTP1 105Val allel med lav-stadium prostata kreftrisiko. Imidlertid bør mer sofistikert GSTP1-GSTT1 interaksjon vurderes for fremtidig eksperimentell design, som ville tillate en helhetlig forståelse av sammenhengen mellom GSTP1 Ile105Val og prostata kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Kjennetegn på studier som inngår i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071640.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Stratifisert analyser av GSTP1 Ile105Val polymorfisme på prostatakreft risiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071640.s002 plakater (DOC)
