Abstract
Vi forsøkte å undersøke effekten av alkohol på risikoen for lungekreft stratifisert etter røyking, og for å undersøke om effekten av alkohol ble modifisert ved familiær faren for kreft. Vi rekrutterte 1208 mannlige lunge kreft hendelsessaker og 1069 samfunns referansegruppe under 2004-2006 og samlet sin levetid historie av alkohol, røyking og familie kreft historie. Ubetinget multivariate logistisk regresjonsanalyse ble utført for å beregne justert odds ratio (OR). Vi testet multiplikativ stilt interaksjon mellom eksponeringer av interesse og undersøkte additiv skala samhandling ved hjelp av synergi indeksen. En moderat sammenheng mellom hyppig alkoholforbruk og lungekreft ble observert blant menn som hadde familie kreft historie (OR = 4,22, 95% KI: 2,46 til 7,23) etter justering av røyking og andre confounders, mens alkohol effekt blant menn uten familie historie var svak (OR = 1,24, 95% KI: 0,95 til 1,63), og det ble ingen økt forekomst av de som aldri har røykt. Vi observerte en konsekvent synergistisk effekt mellom alkohol drikking og familie kreft historie for alle lungekrefttilfellene og adenokarsinom, mens det var ingen multiplikativ stilt samspill mellom eksponeringer av interesse (likelihood ratio test for samhandling, p 0,05). Vår studie viste en mulig synergistisk effekt mellom alkoholforbruk og familiær mottakelighet for lungekreft risiko; men dette observerte mulig sammenheng må bekreftes av fremtidig større analytiske studier med mer aldri røyk tilfeller
Citation. Tse LA, Yu IT-s, Wang Xr, Qiu H, Au JSK (2012) synergistisk effekt mellom alkoholforbruk og Familiær Følsomhet på Lung Cancer Risk blant kinesiske menn. PLoS ONE syv (7): e40647. doi: 10,1371 /journal.pone.0040647
Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 26 mars 2012; Godkjent: 11 juni 2012; Publisert: 16.07.2012
Copyright: © 2012 Tse et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet beskrevet i denne artikkelen ble vesentlig støttet av en bevilgning fra stipend~~POS=HEADCOMP Council of Hong Kong Special Administrative Region, Kina; Prosjekt nr CUHK4460 /03M. Finansieringskilde hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, dataanalyse, eller tolkningen av funnene
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall i både menn og kvinner over hele verden med sigarettrøyking er den dominerende risikofaktoren [1]. Men det faktum at bare en liten brøkdel av røykere har utviklet lungekreft og det er mange tilfeller blant aldri-røykere tyder på at genetisk disposisjon, kosthold og andre miljømessige risikofaktorer (f.eks asbest, miljømessige tobakksrøyk [ETS], alkoholforbruk) kan spille roller i lungekreft etiologi [2] – [5]. Familiær aggregering av kreft er funnet å være assosiert med 71% (95% konfidensintervall [95% CI]: 49-96%) økte risikoen for lungekreft hos menn og 73% (95% CI: 50-100%) i kvinner sammenlignet med dem uten familiær mottakelighet [6]. Slike forhold, men kan ikke være helt tilskrives genetiske variasjoner og bidragene fra felles miljøfaktorer kan ha spilt en rolle [7] – [11]. Alkohol, en oppførsel som er hyppig ko-Liggende med sigarettrøyking, har vist seg å ha en positiv assosiasjon med lungekreft men belegget fremdeles kontroversiell hovedsakelig på grunn av den gjenværende forvirrende virkning av sigarettrøyking [5]. En nyere studie samlet 7 prospektive studier av 399,767 deltakere (med 3,137 lungekreft tilfellene) som viser at tunge alkohol drikking (≥30 gram per dag) var assosiert med en ikke-signifikant økt risiko for lungekreft hos menn (relativ risiko [RR] = 1,21, 95% KI: 0,91 til 1,61) og kvinner (RR = 1,16, 95% KI: 0,94 til 1,43) [12], og deres funn var i overensstemmelse med tidligere funn [5]
Alkohol. drikking ble foreslått å øke risikoen for lungekreft gjennom alkohol metabolitten acetaldehyd som er en kjent kreftfremkallende klassifisert av det internasjonale byrået for kreftforskning [13]. Det er logisk å hypoteser om at den kreftfremkallende effekten av alkohol kan forsterkes blant pasienter med familien kreft historie (en proxy for genetisk bestemt følsomhet) som kan ha iboende begrensninger DNA reparasjon til angrep på miljørisikofaktorer inkludert alkohol forbruk; dermed er sannsynlig samspillet mellom genetisk disposisjon og alkoholforbruk [14]. Ved hjelp av data fra en stor case-referent studie utført i kinesiske menn, undersøkte vi effekten av alkohol på risikoen for lungekreft, stratifisert etter røykestatus. Vi utforsket også om effekten av alkohol på risikoen for lungekreft ble modifisert ved familiær faren for kreft.
Materialer og metoder
Studieformen av denne store case-referent studien er beskrevet andre steder [ ,,,0],4], [15] – [18]. Kort fortalt, vi fortløpende rekruttert 1208 histologisk bekreftede nye tilfeller av primær lungekreft blant menn i alderen 35-79 år fra de største onkologisenter i Hong Kong i løpet av februar 2004 til september 2006; 1069 kinesiske mannlige referansegruppe uten lege-diagnostisert kreft i alle andre områder ble tilfeldig valgt ut gjennom boligtelefonkataloger fra de samme områdene av tilfellene, med frekvenstilpasning til saker i 5-års aldersgrupper. De etiske komiteer av både det kinesiske universitetet i Hong Kong og Queen Elizabeth Hospital godkjent studieprotokollen (KC /KE 04-0014 /ER-1) og intervju prosedyrer for både lungekreft tilfellene og samfunnet referansegruppe. Spesielt vi innhentet skriftlig informert samtykke for alle lungekrefttilfeller i denne studien; vi innhentet muntlig samtykke for samfunnet referansegruppe som samtykket i å bli intervjuet på telefon (ca 70%), mens skriftlig informert samtykke ble bare oppnådd for de som deltok i ansikt-til-ansikt intervju (ca. 30%).
Ved hjelp av et strukturert spørreskjema, trente intervjuere gjennomført personlige intervjuer for å samle hver deltakers informasjon om sigarettrøyking [16], alkoholforbruk, familiehistorie med kreft, og andre potensielle konfunderende faktorer, inkludert sosio demografi, bolig innendørs luftforurensning (dvs. eksponering for radon [19], [20], røkelse brenning [17], bruk av mygg spoler, og år med matlaging ved steking), ETS eksponeringer på arbeidsplassen og hushold siden barndommen [4], eksponeringer til bekreftet eller mistenkt yrkes kreftfremkallende [14], [18], kostvaner, og tidligere historie med lungesykdommer. Røyking var klassifisert som aldri (røyking 20 pakker sigaretter i hans levetid eller en sigarett om dagen for 1 år) [21], tidligere (slutta å røyke ≥ 2 år) [22], og strøm (fortsatt røyke eller slutte 2 år) å røyke. Vi spurte alle nåværende og tidligere røyker om sine daglige forbruk av sigaretter, år med røyking, og år siden opphør (hvis slutte). Vi kvantifisert levetid sigarettrøyking i paknings år (1 pakke = 20 sigaretter). Deltakerne ble bedt om å rapportere om de hadde konsumert noen av disse alkoholholdige drikker (øl, rødvin, hvite inkludert ris vin og brennevin) i minst ett år. Hvis svaret var «ja», så frekvensen [ en dag per måned, 1-3 dager per måned, 1-3 dager i uken, og ≥4 dager i uken] ble bedt om; disse frekvensene ble ytterligere omgruppert i to kategorier for å bedre statistisk styrke fordi svært få deltakere drakk alkohol ≥4 dager per uke: sporadisk ( 1 dag /uke) og hyppige brukere (≥1 dag /uke). Vi har imidlertid ikke samle mengden av alkoholinntak (dvs. gram per dag) fra deltakerne. Vi spurte fagene om deres 1
st gradsslektninger (dvs. naturlig mor, far, eller søsken) noensinne hadde blitt diagnostisert av en lege for å ha lungekreft eller kreft i andre områder. Positiv familiehistorie med kreft mente at enten lungekreft eller kreft i andre nettsteder noen gang hadde blitt diagnostisert i noen av en
st gradsslektninger.
Ubetinget multivariate logis regresjonsmodeller ble utført for å beregne odds ratio ( OR) og 95% konfidensintervall (95% CI) ved hjelp av følgende strategier. Vi opprinnelig inkluderte ulike potensielle konfunderende faktorer i en «base» modellen ved hjelp av en fremover trinnvis metode blant alle fag, og de variablene som til slutt ble beholdt i «base» modellen var alder ved intervju, fødested, utdanningsnivå, bolig radoneksponering , tidligere historie med lungesykdommer, inntak av ikke-oransje relatert frukt, røykestatus og røyke pack-årene. Resultater fra en av våre følges papirer viste at sigarett-røykerne er en sterk risikofaktor for lungekreft med en OR på 12,16 (95% KI: 9,34 til 15,84) for nåværende røykere og 3,11 (95% KI: 2,38 til 4,07) for tidligere røykere sammenlignet med dem som aldri hadde røykt [16].
Vi utførte stratifiserte analyser i henhold til statusen for røyking (aldri, tidligere, strøm) for å belyse rollen som sigarettrøyking for sammenhengen mellom alkohol og lungekreft. Vi undersøkte videre uavhengig og felles effekten av alkoholkonsum og familiehistorie med kreft (negativ, positiv) på risikoen for lungekreft. Vi testet mulige interaksjoner mellom eksponeringer av interesse på multiplikativ skala ved å inkludere et produkt sikt (dvs. sannsynligheten ratio test for samhandling, p 0,05). Vi undersøkte interaksjoner mellom eksponeringer av interesse på additiv skala (dvs. risiko forskjell modifikasjoner) av synergiindeks (SI) etter en tilnærming foreslått av Hosmer og Lemeshow [23]. Når synergi-indeksen var betydelig over ett, vil den felles virkning i samsvar med et additiv omfattende interaksjon [23], [24]. Separate analyser ble bare utført i 440 adenokarsinom tilfeller (89 aldri har røykt, 124 tidligere røykere og 227 nåværende røykere) på grunn av for få aldri røyk tilfeller av plateepitelkreft og småcellet lungekreft (henholdsvis n = 5 og 0).
Resultater
det er totalt 1201 lunge krefttilfeller og 997 samfunnet referansegruppe som hadde fullstendig informasjon om familie kreft historie ble inkludert i multivariat dataanalyser. Totalt sett, gjennomsnittsalderen for lungekreft tilfellene (65,8 ± 9,5 år) på tidspunktet for intervjuet var ganske lik som samfunnet referansegruppe (66,2 ± 9,9 år, p 0,05). Sammenlignet med referansegruppe, lungekreft tilfellene var mer sannsynlig å bli stadig røykere (89% vs. 50%) og stadig alkoholbrukere (62,6% vs. 48,4%), og de hadde røkt tyngre (pakke-år: 49,58 ± 31,82 vs . 35,00 ± 33,15) og konsumert alkohol for en relativt lengre varighet (28,5 ± 15,0 år mot 25,2 ± 15,6 år).
Som vist i tabell 1, var det mer lungekreft tilfellene (239, 19,8%) enn samfunnet referansegruppe (134, 12,5%) som hadde minst en første-graders slektning med noen kreftformer (p 0,001). OR for familien kreft historie hentet fra en viktig effekt multivariate modellen var 2,28 (95% KI: 1,69 til 3,08), og det hadde en tendens til høyere for de med familie lungekreft historie (2,72, 95% KI: 1,71 til 4,33) enn de med en familiehistorie med andre kreftformer (2,07, 95% KI: 1,45 til 2,96). Den multivariate justert OR for hyppige alkoholbrukere var 1,38 (95% KI: 1,08 til 1,76, kontra aldri brukere), men det var ingen bevis for en økt risiko for lungekreft for sporadiske brukere (OR = 1,06, 95% CI. 0,81 til 1,38) (tabell 1)
Tabell 2 viser effektene av alkoholbruk i undergrupper av aldri, tidligere og nåværende røykere. En svak og positiv sammenheng mellom alkoholforbruk (sporadisk eller hyppige brukere) og lungekreft ble observert hos ikke-røykere, mens de sterke og betydelige felleseffekter mellom alkohol og røyking (tidligere eller nåværende røykerne) ble hovedsakelig tilskrives effekten av røyking: OR for hyppig alkoholforbruk var omtrentlig 1,51 (3,49 /2,31) blant tidligere røykere og 1,20 (10,98 /9,13) blant de som røyker, sammenlignet med de som aldri drikker i hvert tilsvarende kategori. Siden det var ingen signifikante multiplikativ stilt interaksjoner mellom røykestatus og alkoholforbruk på risikoen for lungekreft (p 0,9), røyking var begrunnet som en potensiell confounder som var derfor å bli justert for i de multivariate analysene. Vi anslo synergi indeksen for felles effekten av alkohol og røyking på risikoen for lungekreft, og det var nær en (SI = 1,17, 95% KI: 0,78 til 1,82), noe som tyder på ingen interaksjon på additiv skala. Vi kombinerte aldri og sporadisk alkoholbrukere til «nonusers» kategorien fordi deres virkninger i nåværende, tidligere eller som aldri har røykt var lik (tabell 2).
Sammenlignet med ikke-brukere av alkohol som ikke hadde noen familie kreft historie, røyking (og andre potensielle confounders) justert OR for alle de hyppige alkoholbrukere med familien kreft historie var 4,22 (95% KI: 2,46 til 7,23, 103 tilfeller) (tabell 3). Røyking (og andre potensielle confounders) justert OR for alkohol nonusers med familien kreft historie og hyppige alkohol brukere uten familie kreft historie var 1,95 (95% KI: 1,37 til 2,78, 134 tilfeller) og 1,24 (95% CI: 0.95- 1,63, 308 tilfeller), respektivt. Vi observerte en betydelig synergi indeks på 2,70 (95% KI: 1,11 til 7,87) mellom alkoholforbruk og familie kreft historie blant alle deltakerne. Videre stratifisert analysene etter røykestatus viste at OR for felles effekten av alkohol og familie kreft historie blant aldri-røykere (4,85, 95% KI: 1,73 til 13,59, 9 tilfeller) var litt høyere enn for røykere (3.84, 95 % CI: 02.04 til 07.21) (tabell 3). Den felles effekt mellom alkohol og familie kreft historie tendens til å være i samsvar med en additiv interaksjon, selv om SI blant aldri-røykere ikke var statistisk signifikant og relativt lav (SI = 1,88, 95% KI: 0,44 til 8,00). Det var ingen signifikant multiplikativ-skala samspillet mellom alkoholforbruk og familie kreft historie på risikoen for lungekreft for alle deltakerne (p = 0,09), så vel som i undergrupper av aldri-røykere (p = 0,51) og røykere (p = 0,08 )
En lignende ELLER for felles effekten av alkohol og familie kreft historie ble observert (4,66, 95% KI:. 2,56 til 8,50, 44 tilfeller) når analysene ble begrenset til adenokarsinom (tabell 3), med en tilsvarende SI på 2,98 (95% CI: 1,10 til 10,63). Ingen signifikant multiplikativ stilt interaksjon ble foreslått mellom alkoholforbruk og familie kreft historie på risikoen for adenokarsinom (p = 0,09); men analyserer videre etter røykestatus for adenokarsinom ble hemmet av for få som aldri røyker tilfeller.
Diskusjoner
Dette case-referent studie viste at felles effekt mellom hyppig alkoholforbruk og familie kreft historie var sannsynlig å være i samsvar med en synergistisk additiv interaksjon. Vår studie støttet ikke funnene fra en tidligere studie at røyking hadde endret effekten av alkohol på risikoen for lungekreft [25], mens sigarettrøyking i vår studie var tydelig å spille en rolle for en confounder for sammenhengen mellom alkohol og lunge kreft
Residual confounding av sigarettrøyking kan være en bekymring når tolke effekten av alkohol, som vaner av alkoholbruk og røyking er vanligvis nært korrelert [9].; i vår studie, korrelasjonskoeffisienten mellom røyking og alkoholbruk var 0,21. Vi adressert nøye potensialet confounding effekten av røyking ved å inkludere både røykestatus og røyke pack-årene inn i modellene. OR for alkoholforbruket uendret når røyking pack-årene ble erstattet av daglig mengde sigaretter konsumert og år med røyking (data ikke vist). Vi videre adressert mulig rest konfunderende fra røyking ved å sammenligne «år siden røykeslutt «og det var ingen åpenbare forskjeller mellom ulike kategorier av alkoholbrukere. Vi observerte en positiv men svak sammenheng mellom regelmessig alkoholforbruk og lungekreft, og at foreningen var uavhengig av røykestatus.
En av styrkene i denne studien er at, foruten detaljerte røykedata, nesten alle andre kjente mulig konfunderende faktorer (for eksempel bolig radon eksponering, kostholdsfaktorer, etc) ble justert i våre multivariate analyser. Så langt vi kjenner til, kun en tidligere studie rapporterte en interaktiv effekt (ved hjelp av en likelihood ratio test for interaksjon only) mellom alkohol og røyking på lungekreft [25] og det har vært noen rapport om felles effekt mellom alkohol og familie kreft historie. Vår studie var den første til å systematisk vurdere om felles effekt mellom alkohol og røyke eller familie kreft historie dannet en multiplikativ eller additiv risiko effekt.
Resultatene fra vår undersøkelse viste at en betydelig økt OR ble bare begrenset til hyppige alkoholbrukere som hadde familie kreft historie etter røyking og andre potensielle confounders ble nøye justert, i tråd med en synergistisk additiv interaksjon. Dyrestudier har vist at etanol i seg selv ikke er en kreftfremkallende [26], men dens metabolitt acetaldehyd er meget giftig, kreftfremkallende og mutagene som kan interferere med syntese og reparasjon av DNA [27], [28], og kan øke P53 genmutasjoner under duplisering av DNA [29]. Som foreslått av Poschl og Seitz [30], kan kronisk alkoholforbruk også føre til en induksjon av cytokrom P-4502E1 (CYP2E1) som kan forbedre aktivering av ulike procarcinogens stede i alkoholholdige drikkevarer. Dessuten kan alkoholen øke opptaket av miljømessige carcinogener fra tobakksrøk ved å indusere aktivering av CYP2E1 eller gjennom ødelagte cellemembraner ved direkte virkning av alkohol for å øke faren for lungekreft [30].
I et siste tilfelle- referent studie (referansegruppe ble avledet fra et fellesskap innstilling) blant 400 indiske menn (01:01 matchende), Shah og hans kolleger fant at alkoholforbruk kan ha interaksjon med CYP1A1 genotyper for å øke risikoen for plateepitelkreft lungekreft, og et samspill mellom alkoholforbruk og genetiske faktorer ble indikert i utvikling av lungekreft [14]; Men rest confounding effekten av røyking og effekter fra andre potensielle konfunderende faktorer var en bekymring for at indiske studien fordi bare alder og røykestatus (røykere versus røykere) ble justert i modellen. Våre data bare tillatt oss å anslå ORS for adenokarsinom i henhold til alkohol status og familie kreft historie, og vi fant at risikoestimater for adenokarsinom var sammenlignbare med alle lungekrefttilfellene kombinert. Det er også interessant å se nærmere på sammenhengen mellom alkohol og andre celletyper av lungekreft; Men vår studie begrenset makt for å gjennomføre et omfattende subgruppeanalyse histologi.
For ytterligere å belyse potensialet rest konfunderende effekt fra røyking i å studere den separate effekten av alkohol forbruk samt felles effekt med familie kreft historie, gjentok vi dataanalyser i aldri-røykere og røykere separat. Vi observerte ikke en økt risiko for lungekreft for hyppig alkoholforbruk blant aldri-røykere som ikke hadde noen familie kreft historie (selv om strømmen er svært begrenset), men vi fant en liten økt OR av alkoholforbruk blant alle deltakerne (1,24) og undergruppen av røykere (1.21). Vår studie viste at en forsiktig justering av røyking ikke kan være i stand til å fullstendig utelukke rest confounding av røyking, gitt en overveldende effekt av røyking på risikoen for lungekreft. Derfor er fremtidige større analytiske studier inkludert flere aldri røyk lungekreft tilfellene egentlig trengte
Utvalg skjevhet kan være et problem fordi våre lungekreft tilfeller (96%) og referansegruppe (48%) hadde ulike deltaker priser.; Likevel valgte vi samfunnet referansegruppe matchet for distriktet bosteds av tilfellene, noe som øker sammenlignbar mellom sakene og samfunnet referansegruppe i sosioøkonomisk bakgrunn. Recall skjevhet på rapportering familie kreft historie var også en bekymring, men det var trolig ikke-differensial som ville føre til en undervurdering av risikoestimater. Vi er klar over den rå måling av alkohol inntak av denne studien og dermed mekanismene som er involvert i den observerte interaksjonen bør videre utforsket i fremtidige studier med mer pålitelig dose kvantifisering av alkoholforbruk og mer aldri røyke tilfeller. Siden vi ikke får informasjon om alkoholbruk og røyking blant familiemedlemmer, kan denne studien ikke tillate oss å skille i hvilken grad sammenhengen mellom lungekreft og familie kreft historie kan tilskrives felles miljømessige eksponeringer av familiemedlemmer eller felles genetisk mottakelighet.
i konklusjonen, denne studien avdekket en mulig synergistisk additiv interaksjon mellom hyppig alkoholforbruk og familiær mottakelighet for lungekreft, mens den uavhengige effekten av alkohol (hvis den finnes) skal være svak. Men disse observerte mulige sammenhenger må bekreftes ved fremtidige større analytiske studier med mer aldri røyke tilfeller.
Takk
Vi takker Dr. Wong-Ho CHOW (Division of Cancer Epidemiology og genetikk , National Cancer Institute, National Institutes of Health, USA) for hennes kritisk gjennomgang av dette manuskriptet.
