Abstract
En stokastisk Markov modell for metastatisk progresjon er utviklet for primær lungekreft basert på et nettverk bygging av metastaser med dynamikk modellert som et ensemble av tilfeldige turgåere på nettverket. Vi beregner en overgangsmatrise, med oppføringer (overgangssannsynlig) tolket som tilfeldige variabler, og bruke den til å konstruere en sirkulær toveis nettverk av grunnskoler og metastatisk steder basert på postmortem vev analyse av 3827 obduksjoner på ubehandlede pasienter som dokumenterer alle primære tumor steder og metastaser fra denne populasjonen. De resulterende 50 potensielle metastaser er koblet sammen med rettet kanter med distribuerte vekter, hvor området tilkoblinger og vekter oppnås ved å beregne oppføringene i et ensemble av overgangs matriser slik at steady-state distribusjons hentet fra lang frist for Markov kjeden dynamisk system tilsvarer ensemblet metastatisk fordeling hentet fra obduksjonsdatasettet. Vi betingelse vår søken etter en overgang matrise på en første fordeling av metastatiske svulster hentet fra datasettet. Gjennom en iterativ numerisk søkeprosedyre, justeres vi oppføringene i en sekvens av tilnærmelser til en overgang matrise med riktig steady-state er funnet (opp til en numerisk terskel). Siden dette anstrengt lineære optimeringsproblem er underdetermined, karakteriserer vi den statistiske variansen av ensemblet av overgangs matriser beregnet ved hjelp av midler og avvik av deres snevre verdi distribusjoner som et diagnostisk verktøy. Vi tolker ensemblet gjennomsnitt overgangssannsynlig som (ca.) normalfordelt stokastiske variable. Modellen gir oss mulighet til å simulere og kvantifisere sykdomsprogresjon trasé og tidsskalaer av progresjon fra lungene posisjon til andre nettsteder, og vi markere flere viktige funn basert på modellen
Citation. Newton PK, Mason J, Bethel K, Bazhenova LA, Nieva J, Kuhn P (2012) En stokastisk Markov Chain modell for å beskrive Lung Cancer vekst og metastase. PLoS ONE 7 (4): e34637. doi: 10,1371 /journal.pone.0034637
Redaktør: Bard Ermentrout, University of Pittsburgh, USA
mottatt: 13 januar 2012; Akseptert: 2 mars 2012; Publisert: 27 april 2012
Copyright: © 2012 Newton et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Manuskriptet ble støttet av National Cancer Institute Award No. U54CA143906. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Identifiseringen av sirkulerende tumorceller (CTCs) i den menneskelige sirkulasjonssystemet dateres tilbake til Ashworth sin 1869 papir [1] der han identifisert og pekte på potensielle betydningen av celler som ligner på de som finnes i den primære svulst en avdød kreft offer. Siden da har det vært sporadisk fokus på CTCs som et viktig diagnostisk verktøy i kampen mot kreft, basert hovedsakelig på den såkalte «frø og jord» hypotese [2] – [4] av kreft metastase, hvor CTCs spille rollen av frø som løsner fra den primære svulsten, spre gjennom blodet, og bli fanget på ulike fjerne områder (vanligvis små blodkarene i orgel vev), da, hvis forholdene ligger til rette, ekstravasere, til andre organer, og senere kolonisere. De metastatisk nettsteder tilbyr jorda for potensiell påfølgende vekst av sekundære svulster. Pagets 1889 frø-og-jord hypotese [3] hevder at utviklingen av sekundære svulster er ikke skyldes tilfeldigheter alene, men er avhengig av detaljerte interaksjoner, eller krysstale mellom enkelte kreftceller og spesifikke organ microenvironments. I 1929, J. Ewing utfordret frø-og-jord hypotese [5] ved å foreslå at metastatisk spredning oppstår på grunnlag av rent mekaniske faktorer som følge av den anatomiske strukturen i det vaskulære systemet til et forslag som nå er kjent å være altfor forenklede forklaring for metastatisk mønstre som er produsert over store populasjoner. Mens frø-og-jord-hypotesen er fortsatt et grunnfjell teori i kreftforskning, har det blitt betydelig forbedret i løpet av årene til å innlemme vår nåværende forståelse av hvordan muligheten for en svulst celle til mestastasize avhenger av dets komplekse interaksjoner med homeostatiske faktorer som fremmer tumorcellevekst, celleoverlevelse, angiogenese, invasjon, og metastastasis [2].
Et skjematisk diagram som er forbundet med metastatisk prosess er vist i figur 1. Her er den primære tumor (fra hvilke CTCs løsne ) ligger i den nedre delen av diagrammet og fjerne potensielle sekundære steder hvor CTCs blir fanget og danne metastaser er vist. I denne artikkelen vil vi ikke være opptatt av bloduttredelse, kolonisering og dannelsen av sekundære svulster som er komplekse prosesser i sin egen rett [4], men snarere med en sannsynlighets beskrivelse av metastatisk progresjon fra primære svulst til metastaser; derfor gir vi en kvantitativ rammeverk for å kartlegge tids utviklingen av kreft progresjon sammen med en stokastisk beskrivelse av det komplekse samspillet av disse cellene med orgelet mikromiljøet. Også vist i figuren er representative skjellene på en typisk røde blodceller (8 um), kapillær diameter (5-8 um), CTC (20 um), og human diameter hår (100 um). Det totale antall fjerntliggende steder hvor metastaser er funnet for en hvilken som helst gitt type av primær cancer er forholdsvis liten (se obduksjonen datasettet som er beskrevet i [6]), si i størrelsesorden av 50 posisjonene, vil disse områdene antagelig å være de steder på hvilke CTCs blir fanget og senere kolonisere. For enhver person som utgjør ensemblet, selvfølgelig, antall nettsteder med metastatiske svulster ville være mye mindre. En «ballpark» estimat, basert på forholdet mellom mets til primærvalg (fra [6]) foreslår en rekke rundt 9484 /3827~2.5, men i moderne tid, er dette tallet trolig høyere. En rimelig grundig oversikt over denne prosessen er beskrevet i [7].
Det var ikke før nylig, men at viktige teknologiske utviklingen i evnen til å identifisere, isolere, ekstrakt, og genetisk og mekanisk studie CTCs fra kreftpasienter ble tilgjengelige (se for eksempel [8] – [15]). Disse nye tilnærminger i sin tur produsert behovet for å utvikle kvantitative modeller som kan spå /spore CTC spredning og transport i sirkulasjonssystemet og lymfatiske systemer av kreftpasienter for potensielle diagnostiske formål. Som et grovt anslag, data (primært basert på dyrestudier) viser at i løpet av 24 timer etter utgivelsen fra den primære svulsten, mindre enn 0,1% av CTCs er fortsatt levedyktig, og færre enn dem, kanskje bare noen få fra den primære svulsten, kan gi opphav til en metastasering. Det er imidlertid potensielt hundretusener, millioner eller milliarder av disse cellene løsne fra den primære svulsten kontinuerlig over tid [16], [17], og vi i dag ikke vet hvordan du skal deter forutsi hvilken av disse cellene er fremtiden frø, eller hvor de skal slå rot. Alle disse anslagene, sammen med vår nåværende mangel på detaljert forståelse av hele spekteret av det biologiske mangfoldet i kreftceller, peker på nytten av en statistisk eller sannsynlighets rammeverk for å kartlegge utviklingen av kreft metastasering. Dette er en spesielt viktig skritt for enhver potensiell fremtidig omfattende datasimulering av kreft progresjon, noe foreløpig ikke gjennomførbart. Selv om dispersjonen av CTCs er den underliggende dynamiske mekanismen som sykdommen sprer seg, overflødiggjør probabilistiske rammeverk behovet for å modellere alle de biomekaniske egenskaper i de komplekse prosesser ved hvilke celler reise gjennom det vaskulære /lymfesystemet. Dette papiret gir den matematiske /beregnings rammeverk for en slik tilnærming.
I denne artikkelen vi utvikle en ny Markov kjede basert modell av metastatisk progresjon for primær lungekreft, som tilbyr en sannsynlighets beskrivelse av tidshistorie sykdommen som den utfolder seg gjennom metastatisk kaskade [4]. Markov-kjeden er et dynamisk system som state-vektor består av alle potensielle metastatiske steder identifisert i datasettet som er beskrevet i [6] (definert i tabell 1), med normaliserte oppføringer som kan tolkes som tids utvikling (målt i diskrete trinn
k
) sannsynligheten for en metastase utvikling på hvert av områdene i nettverket. En av styrkene til en slik statistisk tilnærming er at vi ikke trenger å gi konkrete biomekaniske, genetiske, eller biokjemiske årsaker til spredning fra ett sted til et annet, de grunner antagelig vil bli tilgjengelig gjennom mer forskning på samspillet mellom CTCs og deres mikromiljø. Vi står for alle slike mekanismer ved å definere en overgang sannsynlighet (som også er en tilfeldig variabel) av en tilfeldig turgåer spre fra ett område til et annet, og dermed skape en kvantitativ og beregningsorientert rammeverk for frø-og-jord hypotese som et ensemble basert først trinn, deretter kan videreutviklet primært ved å bruke større, bedre og mer målrettede databaser som de som fokuserer på bestemte genotyper eller fenotyper, eller ved mer raffinert modellering av sammenhenger mellom fangst av en CTC på et bestemt område, og sannsynligheten for sekundær tumorvekst på det stedet.
Markov kjede dynamisk system finner sted på et metastatisk nettverksbasert modell av sykdommen, som vi beregne basert på tilgjengelige data over store bestander av pasienter. Spesielt bruker vi data som er beskrevet i obduksjons analyse i [6] hvor metastatisk utdelinger i en befolkning på 3827 avdøde kreft ofre ble analysert. Ingen av ofrene fikk cellegift eller stråling. De obduksjoner ble utført mellom 1914 og 1943 på 5 separate tilknyttede sentrene, med et ensemble fordeling av 41 primærtumortyper, og 30 metastatiske steder. Figur 2 viser histogrammer av antall metastaser som finnes på de ulike områdene i befolkningen. Figur 2 (a) viser den metastatiske fordelingen i hele populasjonen, mens figur 2 (b) viser fordelingen i den undergruppe av befolkningen med primær lungekreft. Vi merker oss at disse dataene gir ingen spesiell informasjon om tid historie av sykdom for befolkningen eller for enkeltpasienter – bare på lang tid metastatisk fordeling i en populasjon av pasienter, hvor lang tid er forbundet med slutten av livet, en tidsskala som varierer betydelig fra pasient til pasient (selv de med nominelt den samme sykdom). Selv om denne Artikkelen omhandler et modell for primær lungekreft, ville tilnærmingen fungere like godt for alle de største tumortyper. Faktisk vil et av målene for fremtidige studier være å sammenligne modellene innhentet for ulike krefttyper.
Y-aksen i hver graf representerer et forhold mellom 0 og 1. Summen av alle høyder er en. Dette er de to viktigste sannsynlighetsfordelinger som brukes til å «trene» vår lungekreft progresjon modell. (A) Samlet metastatisk fordeling inkludert alle primærvalg. Vi kaller denne fordelingen den «generiske» fordeling som det inkluderer alle primære krefttyper .; (B) Fordeling av metastaser i forbindelse med primær lungekreft. Vi kaller denne fordelingen «target» distribusjon som merker vi
Nettverk baserte modeller for sykdomsprogresjon er nylig utviklet i ulike sammenhenger, for eksempel spredning av datavirus [18], generelle menneskelige sykdommer [19 ], og til og med kreft metastase [20], men så vidt vi vet, vår Markov kjede /random walk tilnærming til modellering dynamikken i sykdommen på nett konstruert for hver primærkrefttype fra pasientpopulasjoner tilbyr en ny og potensielt lovende beregnings rammeverk for simulering av sykdomsprogresjon. Flere generelle utviklingen på strukturen og dynamikken i nettverk kan bli funnet i de siste arbeidene [21] – [26]. For korte introduksjoner til noen av de matematiske ideer utviklet i dette papiret, se [27] – [30]
Resultater
I denne delen beskriver vi tre hovedresultater fra modellen.. Først skiller modellen de 27 ikke-null nettsteder fra Figur 2 (b) inn i det vi kaller «første-ordens» nettsider (20 av disse), og «andre-ordens «nettsider (7 av disse). For det andre, kvantifiserer modellen evne til hvert område til selv-frø ved å rangere den gjennomsnittlige kanten vekten av hver side tilbake til seg selv (se [31]). Av disse er de sterkeste selv-såmaskiner er det lymfeknuter, bein, nyre og lunge. For det tredje tillater modellen for oss å beregne en tids-orde (modell basert) forbundet med metastatisk progresjon. Dette oppnås ved å utføre Monte Carlo-simuleringer av de gjennomsnittlige første-passasje ganger fra lungen området til hver av de andre områdene i nettverket. Gjennomsnittlig første-passasje tid er det gjennomsnittlige antall kanter en tilfeldig turgåer må krysse for å treffe et gitt område, dermed antallet er ikke begrenset til å ta på diskrete heltallsverdier. Vi tenker på disse betyr første-passasje ganger som proxy tidsskalaen for progresjon. I prinsippet kan de beregnes analytisk ved hjelp av den grunnleggende matrise (se [32]), men i praksis, fordi dette innebærer invertering av 50 x 50 matrise overgang, er det langt mer hensiktsmessig å oppnå resultatene numerisk via Monte Carlo-simuleringer. Resultatene vil bli beskrevet i form av en «tilfeldig turgåer «forlater lungene området og krysser den nettverk, flytte fra sted til sted langs en av de utgående kanter som er tilgjengelige for det på stedet det er å forlate, velge en bestemt kant med sannsynlighet tilsvarende sin vekting
beskrivelse av Markov Chain Model
med den stokastiske overgangsmatrisen vi kort beskrive grunnleggende funksjoner og tolkninger av en Markov dynamisk system modell som vi skriver for eksempel:. (1)
matrisen er vår overgang matrise som er brukt på en state-vektor ved hvert diskret tid vise
k
å gå videre til trinn Dermed er det lett å se at: (2) der er den initiale-tilstandsvektor. De underliggende dynamikk assosiert med sykdomsprogresjon blir tolket som en tilfeldig spasertur på vektet rettet nettverk definert av oppføringene i overgangsmatrise.
Staten vektorer og definisjon av Steady-state
Å tolke betydningen av den initiale-tilstandsvektoren og overgangen matrisen, må man tenke på pasientens innledende tumorfordelingen i form av sannsynligheter, eller «uncertanties «. Således, en første-tilstandsvektor med en i det 23 oppføring: i våre 50 node-modellen indikerer, med absolutt sikkerhet, at pasienten har en primærtumor ligger i «lunge» (posisjon 23). På den andre ytterligheten, kan vi ha en innledende-tilstandsvektor:
som indikerer at alle steder av den opprinnelige svulsten fordeling er like sannsynlig. En tolkning av dette er at vi har ingen informasjon i det hele tatt om hvor den primære svulsten ligger. En tredje mulighet er at vi har
noen
begrenset informasjon om den opprinnelige svulsten distribusjon, men ikke helt sikker informasjon, og dermed en første-tilstandsvektor:
skulle tilsi at vi tror det er sannsynlig at det er en primær svulst i «adrenal» (posisjon 1), eller «hjernen» (posisjon 7), men vi er ikke sikker på hvilken.
da kan vi spørre hvordan denne innledende informasjonen forplanter seg fremover i tid som sykdommen utvikler seg. Å fremme ett skritt fremover i tid, bruker vi overgangen matrise gang til den opprinnelige staten vektor, slik:
Dette gir oss vår nye state-vektor etter trinn en. For neste trinn, bruker vi overgangen matrise igjen, denne gang til:
De dynamiske fortsetter systemet ifølge eqns (2) på en måte i samsvar med prinsippskisse av figur 1. Som beskrevet i innledningen, det er best å tenke på oppføringene i staten-vektoren som sannsynligheter for metastaser utviklings på hver av de adskilte områder i vår modell (og i datasettet), og dermed for frøet til å slå rot i jorda. Oppføringene i staten-vektoren stadig bli omfordelt i tid, målt i diskrete trinn
k
, før de når målet steady-state distribusjons. En annen tolkning av oppføringene i staten-vektoren ved hvert diskrete trinn er at de gjenspeiler den
ensemble statistisk fordeling
av en samling av agenter som utfører en random walk over nettverket. Vi bør påpeke imidlertid at for ensemblet av tilfeldige vandrere alle drar fra lungene området, den beste måten å måle tiden er via
betyr første-passasje ganger
til hvert av områdene, som vi beregne ved hjelp av Monte Carlo-simuleringer. Det er viktig å huske på at siden overgangen matrisen er bygget basert på en
obduksjon
datasett, er det ingen direkte informasjon tilgjengelig på tids historiene om progresjon, bare svulst fordeling på tidspunktet for dødsfallet. En stor fordel med å bruke dette datasettet er at vi er i stand til å bygge en modell basert på «naturlige» progresjon av sykdommen (dvs. ubehandlede pasienter), mens kliniske data på tidshistorier progresjon for ubehandlede pasienter ikke eksisterer, som vidt vi er klar over. Derfor er vår utfordring å trekke ut så mye informasjon som vi kan bruke obduksjonen datasett [6], husk at tiden skal tolkes bare som modell tidsskala på progresjon. Et neste skritt vil være å kalibrere disse modelltidsrammer med separate datasett som inneholder tid progresjon informasjon, ikke noe vi anser i denne artikkelen.
Nå kommer en naturlig og viktig spørsmål. Etter lange ganger (
k
stor), er der en stabil-tilstandsfordeling som oppnås ved den modell? Tilsvarende, gitt en bestemt primærtumor, hva er langsiktige sannsynlighetsfordelinger av mulige metastaser? Vi kaller denne fordelingen vektor og definerer det som: (3)
Legg merke til at hvis en steady-state distribusjons er oppnådd, deretter for tilstrekkelig stort
k
, og siden (4) innebærer dette at
(5) således (6), som betyr at er en venstre-egenvektoren av tilsvarende egenverdier. Dette er en viktig og praktisk observasjon som gjør det mulig for oss å beregne den steady-state fordeling direkte fra overgangen matrisen. Siden radene av legg til en, er det alltid har minst en egenverdi som er 1, derfor er det alltid i det minste en steady-state fordeling, men det kan være mer enn en – dette avhenger i detalj på matrisestruktur, noe egenverdi distribusjon [40] kan avsløre.
Vi bruker eksempelmiddelverdier for alle kanter som forbinder områder i målet distribusjon. Sykdommen utvikler seg fra side 23 (lunge) som en «tilfeldig walker» i dette nettverket. Pil hoder som er plassert på enden eller endene av kantene betegne retningen av forbindelsene. Edge vektene blir ikke vist. Det er 50 sider (definert i tabell 1) hentet fra hele datasettet fra [6], med «Lung» tilsvarende for 23. plassert på toppen. De 27 områder som er forbundet med kantene er de fra målvektoren for lungekreft som er definert i tabell 1.
Målet fordelingen for lungekreft vist i figur 2 (b) og merket er ikke en jevn -State for matrisen dvs. (7) siden
Stiplet vertikal linje viser innledende kant verdi knyttet til normal fordeling med utvalgsgjennomsnitt (0,15115) og varians (0,01821) vises som overlegg.
Oppbygging av Lung Cancer Matrix og Convergence til Steady state
Figur 3 viser nettverksdiagram forbundet med ensemblet gjennomsnitt konvergerte matrise – dette er lungekreft nettet under forutsetning av vår første gjetning gjennomsnitt over 1000 treningsøkter. Hvert av områdene har inngående og utgående kanter (betegnet med piler) som kobler det til andre steder i målet fordeling der kreften kan spre seg, og hver av kantene har en sannsynlighetsvekting (ikke vist), med den begrensning at vektene forbundet med alle utgående kanter på hvert område må summere til 1. sykdommen sprer seg over hele nettverket fra en innledende side etter en random walk. For å minimere antall kanter avbildet i figuren, har vi kombinert innkommende og utgående kanter når det er mulig, og plassert piler i begge ender av en kant, i stedet for å plotte de to kantene separat.
Stiplede vertikal linje viser innledende kant verdi knyttet til normal fordeling med utvalgsgjennomsnitt (0,13165) og varians (0,01953) vises som overlegg.
i figur 4 plotte vi (gjennomsnitt) kantvektene av de utgående kanter fra lungene , sammenlignet med verdiene av målet fordelingen er vist i figur 2 (b). Forskjellene viser at verdiene i lungen raden har justert fra sine opprinnelige verdier i figur 5 og figur 6 fremheve vår forståelse av overgangssannsynligheter, eller kant verdier av nettverket, som stokastiske variable. Vi viser i disse tallene utdelingene forbundet med ensemble av lungene til regional lymfeknute (figur 5) kant verdier, og disse er forbundet med lunge til adrenal (figur 6) kant verdier. I hvert tilfelle, histogram vi kant verdiene fra 1000 konvergerte matriser, og bruk eksempel midler og avvik for å overlappe en tilsvarende normalfordeling. De vertikale stiplede linjer i figur 5 og 6 viser den innledende verdien av overgangssannsynligheten fra lungen til regionale lymfeknuter (figur 5) og lunge til adrenal (figur 6). Disse startverdier som anvendes i matriksen er oppnådd ved anvendelse av hele datasettet av DiSibio og fransk [6], det vil si i løpet av alle primære krefttyper. Den konvergerte Gaussian distribusjoner vist i disse tallene, men er spesifikk for lungekreft bare. Det faktum at det midlere er tydelig forskjøvet til venstre for den vertikale linje i figur 5 indikerer at lungen til regional lymfeknute forbindelse for lungekreft er av mindre betydning, statistisk sett, enn ved andre cancertyper. En mulig anatomisk forklaring på dette igjen skift kan være det faktum at regionale lymfeknuter, for lungekreft, ligger svært nær til lungene selv, sammenlignet med sine typiske avstand fra andre primære tumor steder. På grunn av dette uvanlig nærhet, regionale lymfeknuter kan lett ha blitt mistakingly betraktet som en del av lungen i noen av obduksjoner i serien, effektivt redusere betydningen av lungene til regional lymfeknute tilkobling. I motsetning til den riktige forskyvning av den midlere, vist i Figur 6 for lungen til adrenal forbindelse, skulle tilsi at lungen til adrenal forbindelse er statistisk mer viktig for lungekreft enn for andre primære krefttyper. Dette kan være på grunn av dokumenterte anatomiske forbindelsen mellom lunge og binyrene som er kjent, men har ikke til dags dato, vært et spesielt fokus på lungekreft metastase studier.
Fylt rektangler viser lang tid metastatisk distribusjon fra obduksjons dataene på figur 2 (b), ikke-fylte rektangler viser fordelingen ved trinn
k
hjelp av Markov-modellen. (A)
k
= 0; (B)
k
= 2.
Fylt rektangler viser lang tid metastatisk distribusjon fra obduksjonsdata i Figur 2 (b), ubesatte rektangler viser fordelingen på trinn
k
bruker Markov modell. (A)
k
= 5; (B)
k
= ∞
dynamisk system definert av Markov prosess. (8) kan betraktes som styrer den statistiske fordelingen forbundet med tilfeldige turgåere krysser nettverket . Figurene 7 og 8 viser den dynamiske progresjonen av den første tilstandsvektor, som starter med en innledende tilstand-vektor som tilsvarer en lungetumor, dvs. en i stilling 23, der 0 er et annet sted. I sekvensen, er målvektoren er vist med fylte søyler, mens vektoren (for) er avbildet med ufylte barer. Convergence til målet er eksponentiell. Ved
k
= 5, konvergens til steady-state er egentlig ferdig.
Første og annen ordens nettsteder
De 27 metastaser i forbindelse med lungekreft vist i fordelingen av Figur 2 (b) kan deles i to grupper i lys av ensemblet i gjennomsnitt overgangssannsynlig oppført i nedad i tabell 2. den midterste kolonne i denne tabell viser den overgangssannsynligheten gå direkte fra lungen til hver av de 27 stedene i målet vektor (ensemble gjennomsnitt ± standardavvik). Den høyre kolonne i tabellen viser den mest sannsynlige to-trinns sti fra lungene til hver av de nettstedene som er oppført på venstre, via den mest sannsynlige
mellom
nettstedet. Dermed viser det produktet fra den direkte overgang sannsynlighet fra lungene til en mellomliggende området (i parentes på høyre), ganger overgangen sannsynlighet fra det mellomliggende området til området vises til venstre. Når man sammenligner disse verdiene (alle er ensemble gjennomsnitt) er det klart at de 20 beste nettstedene (nevnt ovenfor cut-off line) har direkte overgang verdier høyere enn deres mest sannsynlig to-trinns overgang, derfor vi kaller disse «første-ordens «nettsider. Hvis sykdommen har nådd ett av disse områdene, er den mest sannsynlige banen direkte fra lungene etter ett-trinns. En tilfeldig turgåer, forlater lungene området, etter at den velger en av de tilgjengelige utgående kantene med sannsynlighet som tilsvarer kanten vekting, vil først besøke en av disse første-ordens nettsteder. De mest tungt vektet kanter, derav de mest sannsynlige første befaringer, blir lymfeknutene (reg) og binyrene, sto for om lag 28% av de første befaringer. De neste to mest tungt vektet nettsteder er lymfeknuter (dist) og lever. Disse fire områdene står for omtrent 50% av de første befaringer av et ensemble av tilfeldige turgåere.
Først overgang sannsynligheten er direkte fra lunge til leveren (0,08028 ± 0,00946). Stiene fra de første-ordens nettsteder til leveren er vist som heltrukne piler. Baner fra andre-ordens nettsteder til leveren er vist som stiplede piler.
De resterende 7 områder (under cut-off, med start fra huden) har to-trinns overgang banen sannsynligheter som er lik eller mer sannsynlig enn deres direkte ett-trinns sti fra lunge (tar hensyn til standardavvik). Vi kaller disse de «andre-ordens nettsteder. Tolkningen av disse områdene er hvis det er en metastatisk svulst på ett av disse områdene, er det like sannsynlig, eller mer sannsynlig at det er også en metastatisk svulst på et mellomliggende område, sannsynligvis lymfeknutene (reg) eller binyrene. Huden er den mest betydningsfulle andre ordens området, noe som tyder på en mulig vei fra en primær svulst i lungen til en metastatisk svulst på huden via lymfeknute (reg) eller binyrene (ikke vist, men nesten like sannsynlig).
klassifiseringen av nettstedene tillater oss å kvantifisere mulige sykdomsprogresjon stier (beskrevet i form av «tilfeldige-vandrere) fra lungene til en gitt metastatisk plassering. Dette er vist i figur 9, hvor vi fokuserer på de flere reaksjonsveier for kreft kan spres fra en primær lungetumor til leveren. Vi viser i figuren den utgående tilkobling fra lunge til leveren (med vekt 0,08028 ± 0,00946), siden leveren er en første orden nettstedet. Omtrent 92% av tilfeldige turgåere, men ikke gå over til leveren på det første trinnet, men går i stedet til en annen førsteordens stedet. Noen av disse vil passere til leveren på det andre trinnet, som vist ved de rettede (fast) piler. Atter andre passere til en andre-ordens område, og deretter til leveren, som vist ved de rettede (stiplede piler). På denne måten kan alle mulige veier til leveren fra lungene sammenlignes sannsynlighets og man kan gjøre kvantitative forutsigelser om hvilke andre områder kan ha metastaser hvis en lungekreft pasienten utvikler en metastatisk levertumor.
Feilsøylene viser en standardavvik. Verdier er normalisert slik at lymfeknute (reg) har verdi 1, og alle andre er i disse relative tidsenheter.
Selv seeding nettsteder
En fersk fokus i litteraturen har vært på muligheten for at svulster kan «self-seed» (se [31], [33]) siden denne prosessen vil bidra til å forklare den usedvanlig raske ( «Gompetzian» [34]) vekst av visse primære svulster. I tillegg er disse papirene diskuterer muligheten, ennå ikke påvist eksperimentelt, at selv-seeding potensielt kan oppstå fra en metastatisk området tilbake til seg selv, det vil si «metastase gjen seeding «. Fokuset på selv-seeding av primærtumor (sirkulerende tumorceller som kolonisere sine svulster opprinnelse) viste overbevisende i musemodeller [33] har ført til det generelle konseptet som kreft progresjon, og dermed progresjon trasé, kan ikke være et strengt uni -directional prosessen med progresjon fra primærtumor til sekvensielt fjerne metastaser. Det kan godt innebære aspekter som er mer multi-directional i naturen, for eksempel svulst selv-seeding, re-seeding av primærtumor fra en metastatisk tumor, eller re-seeding av en metastatisk området fra metastatisk tumor. Eksperimentelle studier og utvikling av teoretiske modeller som støtter dette, er i dag et aktivt forskningsområde. I vår modell, et område som er selv-seeding er en der en tilfeldig turgåer forlater dette nettstedet kan returnere direkte. Den enkleste måten (men ikke den eneste måten) å gjøre dette ville være etter ett trinn, hvis området har en kant å koble tilbake til seg selv. Dette ville tilsvare en ikke-null sannsynlighet i diagonalen oppføring av overgangsmatrise. Vi lister i tabell 3 nettstedene som har denne egenskapen, sammen med kanten vekting, oppført fra sterkest til svakest. For primær lungekreft, de sterkeste veide selv koble kantene er lymfeknuter (reg og dist), lever, binyrer, bein, og lunge. En grundigere analyse av dette potensielt viktig multi-directional mekanisme progresjon for hver gitt type primær kreft, sammen med den gjennomsnittlige tiden det tar å selv-frø vil bli gjenstand for en egen publikasjon.
Vi bruker et ensemble av 1000 trente matriser hver klimaanlegg på samme opprinnelige matrisen den gjennomsnittlige konvergens kurve er vist, sammen med standardavvik merket langs hvert tiår som viser spredningen knyttet til konvergens priser.
Mean First-passasjen Times
en viktig mengder assosiert med vår modell kalles «betyr første-passasje tid» til hvert av områdene – hvor mange skritt i gjennomsnitt tar det for en tilfeldig turgåer å passere fra lungene området for å hver av de andre nettstedene. Dette gir oss en modell basert tidsskala (ikke begrenset til å ta på diskrete verdier) forbundet med sykdomsprogresjon, noe statisk obduksjon datasett kan ikke gi oss direkte.
