Abstract
microRNAs (mirnas) delta i ulike biologiske stier og kan fungere som enten tumorsuppressorgener eller onkogener. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i miRNA kan bidra til utvikling av kreft med endringer i mikroRNA egenskaper og /eller modning. Polymorfismer i mirnas har blitt foreslått i predisposisjon for kreftrisiko; imidlertid har akkumulert studier vist inkonsekvent conslusionss. For ytterligere å validere avgjøre om det er noen mulig sammenheng mellom de fire vanlige SNPs (MIR-196a2C T, rs11614913, MIR-146aG C, rs2910164, MIR-499A G, rs3746444, MIR-149c T, rs2292832) og risiko for å utvikle risiko, ble en meta-analyse utført i henhold til de 40 publiserte kasus-kontrollstudier. Odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet for å vurdere omfanget av foreningen. Resultatene viste at rs11614913TT genotype var signifikant assosiert med en redusert risiko for kreft, spesielt med en redusert risiko for kolorektal kreft og lungekreft, eller for asiatiske populasjonen undergruppe. I tillegg ble rs2910164C allelet assosiert med redusert risiko for spiserørskreft, livmorhalskreft, prostatakreft, og hepatocellulært karsinom (HCC), spesielt i asiatiske populasjonen undergruppe. Tilsvarende ble det rs3746444G allelet observert som en risikofaktor for kreft i den asiatiske befolkningen. Det konkluderes med at to SNPs prsent i mirnas (rs11614913TT, og rs2910164C) kan beskytte mot patogenesen av visse typer kreft, og at rs3746444 kan øke risikoen for kreft
Citation. Han B, Pan Y, Cho WC Xu Y, Gu L, Nie Z, et al. (2012) Foreningen mellom fire genetiske varianter i microRNAs (rs11614913, rs2910164, rs3746444, rs2292832) og kreftrisiko: Bevis fra publiserte studier. PLoS ONE 7 (11): e49032. doi: 10,1371 /journal.pone.0049032
Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannia
mottatt: 5 august 2012; Godkjent: 03.10.2012; Publisert: 14.11.2012
Copyright: © 2012 Han et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette prosjektet ble støttet av et stipend fra The National Natural Science Foundation of China (81200401), Program for Sunn Talenter «Dyrking for Nanjing by, og sosial utvikling teknologi Prosjekter av Nanjing City, Kina (QYK11175). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs (mirnas) er små, enkeltrådet, 19-21 nukleotid lange ikke-proteinkodende RNA-molekyler, som fungerer som negative regulatorer som involverer post-transcriptional genuttrykk gjennom binding til sine mål mRNA regioner og følgelig føre til mRNA spalting eller translasjonsbevegelse undertrykkelse [1]. Akkumulerende bevis har vist at mirnas regulere ekspresjonen av omtrent 10-30% av alle humane gener gjennom post-transkripsjonelle mekanismer [2], noe som bidrar til å overdreven fysiologiske og patologiske tilstander, inkludert celle-differensiering, proliferasjon og apoptose [1], og inparticular til utvikling og progresjon av forskjellige humane kreftformer ved å regulere ekspresjonen av proto-onkogener eller tumorsuppressorgener [3], [4], [5].
SNP’er i miRNA gener er ansett for å påvirke funksjonen av tre måter: for det første, ved transkripsjon av det primære transkript; andre, gjennom pri-miRNA og pre-miRNA behandlingen; og for det tredje, ved effekter på miRNA-mRNA-interaksjoner [6]. Nylig har flere studier vist at noen polymorfisme (SNP) til stede i miRNA gener, noe som kan endre miRNA uttrykk og /eller modning og bli assosiert med utvikling og progresjon av kreft [6]. For eksempel fire SNPs – MIR-196a2C T (eller rs11614913), MIR-146aG C (rs2910164), MIR-499A G (rs3746444), og MIR-149c T (rs2292832) – identifisert i pre-miRNA regioner av MIR-146a, MIR-149, MIR-196a2, og MIR-499, henholdsvis, har blitt rapportert å være assosiert med kreftrisiko [7], [8]. Men konklusjonene fra de aktuelle studiene forbli inkonsekvent, delvis på grunn av heterogenitet av kreft subtype, liten utvalgsstørrelse, og etnisitet av pasientene. For ytterligere å avgjøre om det er en sammenslutning av de fire SNPs i miRNA gener med risikoen for å utvikle kreft, en omfattende gjennomgang og analyse av publiserte data fra ulike studier er nødvendig. I denne studien har vi omfattende anmeldt litteratur og utført en meta-analyse basert på alle kvalifisert case-control publiserte data for å vurdere sammenhengen mellom de fire polymorfismer og kreft mottakelighet.
Materialer og metoder
Identifikasjon av godkjente studier
Vi gjennomførte et søk i PubMed og Embase databaser for alle relevante rapporter ved hjelp av stikkordene «mikroRNA /MIR-146a /MIR-149 /MIR-196a2 /MIR-499», «polymorphism «, og» kreft «(oppdatert til 23 juni 2012). Søket ble begrenset til engelskspråklige aviser og menneskelige fagstudiene. Vi evaluerte potensielt relevante publikasjoner ved å undersøke sine titler og sammendrag, ble deretter alle studier som samsvarer med kvalifiserte inklusjonskriteriene hentet. I tillegg ble det studier identifisert ved et manuelt søk av referansene oppført i de berørte anmeldelser. Alle studiene ble inkludert hvis de oppfylte følgende kriterier:. (I) om rs11614913, rs2910164, rs3746444 og rs2292832 polymorfismer og kreftrisiko, (ii) fra en case-control designet studien, og (iii) genotypefrekvensene tilgjengelige
data~~POS=TRUNC utvinning
Alle data som oppfyller utvalgskriteriene ble hentet uavhengig av to ansatte (BSH, og YQX). For hver studie, ble følgende egenskaper hentet: den første forfatterens etternavn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, antall genotypede saker og kontroller, kilden til kontrollgrupper (population- eller sykehusbaserte kontroller), genotyping metoder og krefttype. Etniske utforkjøringer ble kategorisert som kaukasiske, asiatisk eller blandet (som inkluderte mer enn en etnisk herkomst). En studie inkluderte informasjon for genotype rs11614913 CT + TT, uten data for CT og TT genotyper, så vi var bare i stand til å beregne OR for sammenligningen mellom CT + TT vs. TT [9].
statistisk analyse
de fire SNPs i mirnas ble testet for de assosiasjoner med kreft mottakelighet basert på ulike genetiske modeller. Den meta-analyse undersøkt den generelle sammenslutning av de fire SNPs med risikoen for kreft målt ved odds ratio (ORS) på 95% konfidensintervall (CIS). Til kontrast villtype homozygot (WW), vi først estimert faren for den sjeldne allel homozygot (RR) og heterozygot (WR) genotyper på kreftformer, evalueres da risikoen for kreft under en dominerende modellen (RR + WR vs. WW ). I tillegg ble det recessive modell foreninger også estimert (RR vs. WR + WW). Videre stratifisert analysene ble også utført av etnisitet (asiatisk og kaukasisk), krefttype (hvis bare en krefttype som finnes færre enn to enkeltstudier ble kombinert i den «andre kreftgruppen) og kilde til kontroll for rs11614913 og rs2910164. Stratifisert analysene ble utført av etnisitet for rs2292382, og av etnisitet og krefttype for rs3746444 henholdsvis
Den statistiske betydningen av den samlede OR ble bestemt med Z-test, og en p-verdi. 0,05 ble ansett signifikant. Den heterogenitet mellom studiene ble evaluert av Chi-kvadrat basert Q statistisk test [10], med heterogenitet (
P
h) 0,05 blir betraktet som signifikant. Et fast-effekt modellen ved hjelp av Mantel-Haenszel metode og en tilfeldig effekt-modellen ved hjelp av DerSimonian og Laird metode ble brukt til basseng dataene [11]. Den tilfeldige effekt-modell ble anvendt når heterogenitet i resultatene av studiene ble funnet; ellers fast-effekt-modellen ble anvendt. Følsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt studie i meta-analyse ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av en individuell datasettet på den samlede OR. For å finne ut om det var en publikasjonsskjevhet, Trakt tomter og Egger er lineære regresjon tester ble brukt [12].
Alle statistiske tester for meta-analyse ble utført med Stata versjon 10.0 (Stata Corporation College Station, TX, USA).
Resultater
Kjennetegn på studiene
i alt 40 utvalgte studier møtte forhåndsdefinerte inklusjonskriteriene (se figur S1), hvor 27, 26, 13 , og 6 studier ble pooleded for analyser av rs11614913, rs2910164, rs37464444, og rs2292832 henholdsvis (tabell 1). Alle studiene var case-control studier, inkludert 8 studier på levercellekreft (HCC), 5 brystkreft, 5 magekreft, fire tykktarmskreft, 3 lungekreft, og 15 på andre krefttyper, og en på bryst /eggstokkreft ble innrullert . Det var 28 studier av asiatisk kommer, 11 av kaukasiske etterkommere og en av blandet etnisitet [13]. For å bestemme SNP’er, genotyping av polymerasekjedereaksjon-rflp (PCR-RFLP) og TaqMan®-analyse ble utført på de 28 studier. I tillegg ble 34 studier inkludert basert på kontroll sex-og alderstilpasset for saksgruppene (seks studier med 2,050 tilfeller og 2,626 kontroller ble ikke matchet av alder eller kjønn), hvorav 33 var populasjonsbasert og sju sykehus -basert.
Kvantitativ syntese
for rs11614913 polymorfisme, ble observert for sammenligning av TT vs. CC og TT vs. CC + CT signifikante forskjeller. Når gruppert etter krefttyper, ble signifikant sammenheng likevel funnet i tykk- og endetarmskreft (TT vs. CC: OR = 0,70, 95% KI: 0,57 til 0,85,
P
h = 0,284; TT + TC vs. CC: OR = 0,77, 95% KI: 0,65 til 0,91,
P
h = 0,377; TT vs. CC + TC: OR = 0,80, 95% KI: 0,69 til 0,94,
P
h = 0,198), lungekreft (TT vs. CC: OR = 0,77, 95% KI: 0,65 til 0,91,
P
h = 0,284; TT + TC vs. CC: OR = 0,85, 95% KI: 0,74 til 0,98,
P
h = 0,289; TT vs. CC + TC: OR = 0,83, 95% KI: 0,73 til 0,95,
P
h = 0,281). I tillegg til redusert risiko for tykktarmskreft og lungekreft, ble en redusert risiko også observert i andre kreftgrupper (CT vs. CC: OR = 1,23, 95% KI: 01.10 til 02.13,
P
h = 0,239; TT + CT vs. CC: OR = 1,13, 95% KI: 01.03 til 01.25,
P
h = 0,096). Undergruppeanalyse av etnisitet viste en signifikant sammenheng i sammenligningen av TT vs. CC (OR = 0,80, 95% KI: 0,73 til 0,88,
P
h = 0,169), og TT vs. CC + CT (OR = 0,85, 95% KI: 0,80 til 0,92,
P
h = 0,300) i den asiatiske befolkningen. Undergruppeanalyse bestemmes av kilden av kontroll avdekket en signifikant sammenheng mellom polymorfisme og kreftrisiko både i sykehus og populasjonsbaserte kontroller for sammenligning av TT vs. CC og TT vs. CT + CC; dessuten en redusert risiko ble også observert for sammenligning av TT + CT vs. CC på sykehus basert studie, som oppsummert i tabell 2.
For rs2910164 polymorfisme, ingen signifikant risiko Foreningen ble observert i den samlede samlet analyse. Men kreft type subgruppeanalyse viste en redusert risiko for sammenligning av CC vs. GG i undergruppen av HCC (OR = 0,76, 95% KI: 0,59 til 0,99,
P
h = 0,313 ), prostatakreft (OR = 0,77, 95% KI: 0,65 til 0,91,
P
h = 0,425), livmorhalskreft (OR = 0,50, 95% KI: 0,37 til 0,68,
P
h = 0,814) og spiserørskreft (OR = 0,58, 95% KI: 0,37 til 0,90,
P
h = 0,055). Tilsvarende ble en redusert risiko observert for sammenligning av GC vs. GG i livmorhalskreft (OR = 0,71, 95% KI: 0,51 til 0,99,
P
h = 0,254), CC + GC vs. GG i spiserørskreft (OR = 0,79, 95% KI: 0,65 til 0,96,
P
h = 0,195), og CC vs. GG + GC i prostatakreft (OR = 0,65, 95 % KI: 0,44 til 0,96,
P
h = 0,699) og spiserørskreft (OR = 0,64, 95% KI: 0,41 til 0,98,
P
h = 0,079 ). Subgruppeanalyse etnisitet viste en redusert risiko i den asiatiske befolkningen (CC vs GG: OR = 0,80, 95% KI: 0,67 til 0,96,
P
h = 0,000; GC vs. GG: OR = 0,91, 95% KI: 0,84 til 0,98,
P
h = 0,139; CC + GC vs. GG: OR = 0,88, 95% KI: 0,79 til 0,99,
P
h = 0,002; CC vs. GG + GC: OR = 0,86, 95% KI: 0,76 til 0,98,
P
h = 0,000), men ikke kaukasiske befolkningen. En redusert risiko ble også observert for sammenligning av CC vs. GG i begge studier basert befolkningen (OR = 0,87, 95% KI: 0,77 til 0,98,
P
h = 0,000) og sykehusbaserte kontroller (OR = 0,65, 95% KI: 0,53 til 0,79,
P
h = 0,000) når utført subgruppeanalyse kilden til kontroller. I kontrast, ble en økt risiko også observert i andre kreftformer gruppe for sammenligning av CC + GC vs. GG (OR = 1,09, 95% KI: 1,00 til 1,19, Z = 2,02,
P
= 0,043
P
h = 0,222) som oppsummert i Tabell 3.
for rs3746444 polymorfisme, var det ingen signifikant risiko forening observert for den samlede samlet analyse av kreftrisiko . Men økt risiko ble observert for GG vs. AA (OR = 1,23, 95% KI: 1,00-1,50, Z = 2,00,
P
= 0,045,
P
h = 0,118), GA vs AA (OR = 1,19, 95% KI: 1,01 til 1,41,
P
h = 0,001) og CC + GC vs. GG (OR = 1,14, 95% KI: 01.05 til 01.25,
P
h = 0,003) i den asiatiske befolkningen i stedet for i den kaukasiske befolkningen oppsummert i tabell 4. For rs2292832, var det ingen signifikant sammenheng observert i alle sammenligninger (data ikke vist ).
Test av heterogenitet
det var signifikant heterogenitet på tvers av studier av rs11614913, rs2910164, rs3746444, og dermed kilden til heterogenitet ble videre undersøkt med den heterozygote sammenligning. For rs11614913, kreft type (χ2 = 23,68, df = 5,
P
= 0.000) og kilde til kontroll (χ2 = 5,63, df = 1,
P
= 0,018) var kilde for heterogenitet. For rs2910164 polymorfisme, kreft type (χ2 = 27,65, df = 6,
P
= 0.000) og etnisitet (χ2 = 15,52, df = 3,
P
= 0.000) bidro vesentlig til heterogenitet. For rs3746444 polymorfisme, etnisitet (χ2 = 8,38, df = 1,
P
= 0,004) bidro vesentlig til heterogenitet.
Følsomhetsanalyse viste at de fire uavhengige studier [14], [15 ], [16], [17] var den viktigste årsaken til heterogeniteten for rs11614913. Heterogenitet ble redusert ved disse studiene ble fjernet (TT + CT vs. CC:
P
h = 0,061,
Jeg
2 = 33,49%). Tilsvarende heterogenitet av rs2910164 (CC + GC vs. GG:
P
h = 0,060,
Jeg
2 = 33,5%) og rs3746444 (GG + GA vs . AA:
P
h = 0,092,
jeg
2 = 39,8%) ble redusert når fire [18], [19], [20], [ ,,,0],21] og de tre [16], [22], [23] uavhengige studier fjernet, henholdsvis.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av den tiden tilgjengelig litteratur. Formen på trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri i alle sammenligning modeller. Deretter ble Egger test anvendes for å tilveiebringe statistisk bevis for trakt plott symmetri. Resultatene heller ikke viser noen tegn på publikasjonsskjevhet (rs11614913:
t
= 0,25,
P
= 0,806, rs2910164:
t
= -0,70,
P
= 0,489, rs37464444:
t
= 1,88,
P
= 0,087, og rs2292832:
t
= 1,14,
P
= 0.318 for dominerende modellen. Figur 1).
Hver sirkel betegner en uavhengig studie for den angitte foreningen. Logg [OR], naturlig logaritme av OR. Horisontal linje står for gjennomsnittlig effektstørrelse. A: rs11614913, B: rs2910164, C: rs37464444, D: rs2292832
Diskusjoner
I denne meta-analyse, en sammenslutning mellom de fire vanlige SNPs i microRNAs (rs11614913,. rs2910164, rs3746444, og rs2292832) og kreftrisiko ble evaluert av de sammenslåtte resultater fra 40 publiserte studier. Resultatene viste at rs11614913TT genotype var forbundet med en redusert risiko for å utvikle kreft, spesielt for kolorektal kreft og lungekreft, eller i den asiatiske populasjonen, og at rs2910164C allelet ble forbundet med en redusert risiko for å utvikle spiserørskreft, livmorhalskreft , prostatakreft og HCC, spesielt i den asiatiske populasjonen. I motsetning til de ovennevnte, ble rs3746444G allelet observert som en risikofaktor for kreft i den asiatiske befolkningen; imidlertid rs2292832 polymorfisme var ikke forbundet med kreftrisiko.
rs11614913 polymorfisme stede i MIR-196a2 har betydelig større effekt på MIR-196a uttrykk og er assosiert med ulike kreftutvikling [24], [25], [26]. Selv om det var studier som rapporterte ingen direkte sammenheng mellom rs11614913 og uttrykk for MIR-196a [9], [13], tidligere, meta-analyse studier har antydet en sammenheng mellom rs11614913 og risikoen for kreft [7], [27], [ ,,,0],28], [29], Denne oppdaterte meta-analyse støtter videre rs11614913 TT genotype var assosiert med en redusert risiko for kreft. I tillegg ble signifikant sammenheng observert i den asiatiske populasjonen, men ikke i den kaukasiske befolkning, noe som tyder på en mulig etnisk forskjell i den genetiske bakgrunnen og omgivelsene, som var lik den som er rapportert av Chu et al [28] og Wang et al [ ,,,0],27]. I motsetning til de publiserte samlede resultater, denne oppdaterte samlede resultater viste at rs116114913 TT kan være en beskyttende faktor mot kolorektal kreft og lungekreft. Men ingen signifikant sammenheng ble observert i brystkreft, noe som tyder på at kreftfremkallende mekanismer kan avvike i tumor områder og HSA-MIR-196a2 genetiske varianter .. Risikoen for ulike krefttyper bør bekreftes av flere studier.
for rs2910164, ble ingen signifikant sammenheng observert i det totale samlede resultater, som støttes av rapporten fra Xu et al [7]. I motsetning til de publiserte resultatene, denne studien avdekket ulik sammenheng mellom rs2910164 polymorfisme og kreftrisiko blant etnisitet og krefttyper. Den rs2910164 CC genotype ble assosiert med redusert risiko for spiserørskreft, livmorhalskreft, prostatakreft, og HCC i den asiatiske befolkningen, noe som tyder på en forskjell i genetisk bakgrunn og miljø, og patogenesen av ulike kreft nettsteder. Den rs2910164 i MIR-146aG C-genet er plassert i stammen området motsatt til den modne MIR-146 sekvens og resulterer i en forandring fra G:U par til C:U mismatch i stammen strukturen av MIR-146a forløper. Det har blitt rapportert at G-alleliske MIR-146a forløper kunne øke produksjonen av modne MIR-146a og påvirker målet mRNA bindende [18], [19].
rs3746444 polymorfisme stede i MIR-499 vil målrette til SOX6 og Rod1 gener viktige roller for etiologien av kreft [30], [31]. De samlede resultatene fra 13 studier viste at rs3746444G allel var forbundet med en økt risiko for å utvikle kreft i den asiatiske befolkningen. Så vidt vi vet, er dette den første meta-analysisabout foreningen av rs3746444 av kreft fra 11 asiatiske befolkningsstudier og to kaukasiske befolkningsundersøkelser. Flere studier bør være samlet for å bekrefte resultatene. Den rs2292832 polymorfisme har også blitt evaluert av seks registrert studier, med ingen signifikante sammenhenger ble funnet fra alle samlede resultater. Så langt er det få epidemiologiske studier undersøkte sammenslutning av rs2292832 polymorfisme og kreftrisiko.
Det ble observert Den heterogenitet på tvers av studiene for polymorfismer av rs11614913, rs2910164, rs3746444, kilden til heterogenitet var hovedsakelig fra kreften type, slik som gliom, galleblæren, blæren, og papillær thyroideakarsinom og livmorhalskreft, noe som tyder polymorfismer i mirnas kan spille ulike roller i forhold til krefttypen. Videre forskjellig risiko for polymorfismer i mirnas var også kilden til heterogenitet, signifikante sammenhenger ble observert i de fleste studier for asiatiske populasjoner. Studiene basert på annen kilde til styre var også kilden til heterogeniteten av studiene.
Selv om meta-analyse er robust, har vår studie fortsatt noen begrensninger. Først gjorde vår meta-analyse ikke vurdere eventuelle gen-gen samhandling og gen-miljø interaksjoner grunn av mangel på relevante publiserte data. For det andre, selv om alle kvalifiserte studier ble oppsummert, den relativt lille størrelsen på utvalget av studier kan føre til redusert statistisk styrke når stratifisert etter tumortype, etnisitet eller infeksjonsstatus. Sist ble det relativt stor heterogenitet observert på tvers av alle involverte studiene.
I sammendraget, denne meta-analysen antydet at rs11614913TT genotype var assosiert med en redusert kreftrisiko, spesielt for tykktarmskreft og lungekreft, at rs2910164C allel var en beskyttende faktor for esophageal kreft, livmorhalskreft, prostatakreft og HCC, og at rs11614913, rs2910164 og rs3746444 SNPs ble risikofaktorer for kreft i den asiatiske befolkningen.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1 .
Process studie utvalg av case-kontrollstudier.
doi: 10,1371 /journal.pone.0049032.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi setter pris Prof. Hong-Guang Xie, Central Laboratory, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University, Jiangsu, Kina, for hans kritisk gjennomgang og vitenskapelig redigering av manuskriptet og konstruktive kommentarer.
