Abstract
Bakgrunn
Tidligere studier har vist at MDM2 SNP309 og p53 kodon 72 har endrings effekter på germline p53 mutasjoner, men disse studiene støttet seg på case-bare studier med små utvalgsstørrelser. Virkningen av MDM4 polymorfisme på tumor utbruddet i germline mutasjonsbærere har ikke tidligere blitt undersøkt.
Metodikk /hovedfunnene
Vi analyserte 213 p53 germline mutasjonsbærere inkludert 168 (78,9%) berørt med kreft og 174 som hadde genotypiske data. Vi analyserte tid til første kreft ved hjelp av Kaplan-Meier og Cox metoder, sammenligne risiko i henhold til polymorfi genotyper. For
MDM2
SNP309, en betydelig forskjell på 9,0 år i gjennomsnittsalder på kreftdiagnose ble observert mellom GG /GT og TT-bærere (18,6 versus 27,6 år,
P
= 0,0087). Den farer forholdet var 1,58 (
P
= 0,03) sammenligner risiko blant personer med GG /GT å risikere blant TT, men denne effekten var bare betydelig hos kvinner (HR = 1,60,
P
= 0,02). Sammenlignet med andre genotyper,
P53
kodon 72 PP homozygote hadde 2,24 ganger (
P
= 0,03) høyere sats for tid til å utvikle kreft. Vi observerte en multiplikativ felles effekt av
MDM2 Hotell og
p
53 codon72 polymorfisme på risiko.
MDM4
polymorfisme hadde ingen signifikante effekter.
Konklusjon /Betydning
Våre resultater tyder på at
MDM2
SNP309 G allelet er forbundet med kreftrisiko i
p53
germline mutasjonsbærere og akselererer tid til kreft utbruddet med en uttalt effekt hos kvinner. Det finnes et multiplikativ felles effekt mellom
MDM2
SNP309 G allel og
p53
kodon 72 G allel i risikoen for kreftutvikling. Våre resultater ytterligere definere kreftrisiko hos bærere av germline
p53
mutasjoner
Citation. Fang S, Krahe R, Lozano G, Han Y, Chen W, Post SM, et al. (2010) Effekter av
MDM2
,
MDM4 Hotell og
TP53
kodon 72 Polymorfisme om kreftrisiko hos en kohort studie av Bærere av
TP53
kimcellelinje Mutasjoner . PLoS ONE fem (5): e10813. doi: 10,1371 /journal.pone.0010813
Redaktør: Syed A. Aziz, Health Canada, Canada
mottatt: 6 april 2010; Godkjent: 29 april 2010; Publisert: 26 mai 2010
Copyright: © 2010 Fang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av National Institutes of Health stipend P01-CA 34936-19A2. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
p53 fungerer som en transkripsjonsfaktor og tumor suppressor, å svare på cellulære påkjenninger som for eksempel DNA-skade og onkogen aktivering. Det modulerer transkripsjon av gener som regulerer cellesyklus arrest, apoptose, og begynnende alderdom [1]. Avvikende funksjon av p53 protein er en hyppig mekanismen som sin hemmende rolle i tumordannelse er svekket, både i sporadiske kreft, som ofte utvikler mutasjoner av
p53
, og hos personer som arver germline mutasjoner. Mutasjoner av
p53
står for det meste av familier med Li-Fraumeni syndrom (AKU), en sjelden autosomal dominant kreft syndrom [2], [3]. Personer med AKU er en økt risiko for et bredt spekter av svulster inkludert bryst, lunge, hjerne, og binyrebark kreft og leukemi og sarkomer [4] – [6]. I motsetning til den dominerende effekten av kimcellelinje
p53
mutasjon på kreftrisiko, kimcellelinje
p53
polymorfismer øve mer subtile effekter på tumor utbruddet eller risiko for kreft ved å endre funksjonen til
p53
. Spesielt påvirker kodon 72 R /P-polymorfi bindingen av p53 til p73, og har vært assosiert med endret risiko for mange forskjellige krefttyper [7] -. [9]
MDM2
SNP309 ( rs2279744; T /G) ligger 309 basepar nedstrøms fra intron 1 i arrangøren av
MDM2
. Den enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) 309 T G endringen har blitt funnet å forbedre affinitet transkripsjonen aktivator SP1, som fører til økte nivåer av
MDM2
, og dermed svekke
p53
pathway av tumor suppresjon [10]. I kimlinje
p53
mutasjonsbærere, SNP309 ble rapportert å akselerere tumor angrep og å være assosiert med utvikling av flere primære tumorer gjennom hele levetiden [10] – [12]}. Nærværet av G-allel ble funnet å være sterkt beslektet med tidligere kreftdiagnose i LFS eller Li-Fraumeni-lignende syndrom. Antallet berørte bærere av en germline
p53
mutasjon i tre tidligere publiserte studier var små og analyser ble begrenset til å omfatte bare personer som allerede hadde utviklet kreft. Derfor har tidligere studier begrenset generalizability for personer med risiko for kreftutvikling på grunn av arvelig
p53
mutasjoner som kanskje ennå ikke har utviklet kreft.
MDM4 (MDMX)
er en negativ regulator av
p53 Hotell og samarbeider med MDM2 å hemme p53 aktivitet i cellulær respons til DNA-skader. Den menneskelige
MDM4
genet er kartlagt til kromosom 1q32, et mål for forsterkning i maligne gliomer [13]. Mens MDM4 inhiberer p53-aktivitet i begynnelsen av embryogenesen i dyremodeller, har MDM4 en svak effekt på p53-aktivitet i mange celletyper [14]. Atwal et al (2009) rapporterte at genetiske varianter i MDM4 ført til en økt risiko for tidlig debut av menneskelig brystkreft og eggstokkreft i ubeslektede individer [15]. I en annen uavhengig case-control studie ble en polymorfe variant i menneskelig MDM4 bare funnet å være assosiert med en økt debutalder av østrogen reseptor negativ brystkreft [16]. Virkningen av MDM4 på alder av tumor utbruddet i germline mutasjonsbærere har ikke tidligere blitt undersøkt.
I denne studien undersøkte vi om
MDM2
SNP309,
MDM4
, og
p53
kodon 72 polymorfismer har noen effekt på risikoen for alle typer kreft i bærere av en
p53
germline mutasjon. Dette er en langsiktig systematisk oppfølgingsstudie hvor germline
p53
mutasjoner og genetisk polymorfisme ble identifisert uten hensyn til kreft status i familien. Dette oppfølgingsstudie med et større utvalg mulig for oss å karakterisere kreftrisiko blant bærere av kimcellelinje
p53
mutasjoner. Vi estimert hazard ratio av Kaplan-Meier metoder og Cox regresjon for å justere for kovariatene og familiære sammenhenger ved å utføre den robuste sandwich-estimat av Lin og Wei [17].
Materialer og metoder
Studiepopulasjon
protokollen og samtykkeskjema årlig vurdering av IRB ved University of Texas MD Anderson Cancer Center. Ingen pasient navn er avslørt i noen rapporter eller publikasjoner fra denne studien. Denne studien befolkningen besto av flere årskull av familier som ble identifisert gjennom probands med tidlig debut sarkom eller flere kreftformer og som ble funnet å bære
p53
germline mutasjoner. En kohort omfatter 107 slekter identifisert gjennom probands med Bløtvevskreft (STS) diagnostisert før fylte 16 år i løpet av årene fra 1944 til 1975 ved The University of Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC) som overlevde i minst 3 år etter diagnose og hadde prøvene som er tilgjengelige for testing [2], [18], [19]. Vi identifiserte 63 personer i sju STS slekter som bærere av en
p53
germline mutasjon. En annen kohort inkludert 71 familier identifisert gjennom probands som ble diagnostisert med osteosarkom (OST) før fylte 20 år i perioden 1944-1982 på MDACC som hadde eksempler tilgjengelige for testing. Vi identified11 enkeltpersoner i seks OST slekter som var bærere av en
p53
germline mutasjon. Vi identifiserte også 2 bærere fra to slekter probands med flere primære ondartede svulster og
p53
germline mutasjoner. De resterende 137 bærere ble identifisert fra 59 LFS slekter. Forsøkspersoner ble behandlet som en bærer av en
p53
kimlinje-mutasjon hvis de ble vist ved genetisk testing for å bære mutasjon eller hvis både foreldre og avkom ble vist å bære mutasjonen, og således positivt mutasjonstatus kan utledes . Vi analyserte 213 bærere av en germline
p53
mutasjon i denne studien. Av de 213 personene som kan utledes å ha en
p53
mutasjon, prøvene var tilgjengelig for 132 personer, men
MDM4
genotyper manglet for to av disse personene. En detaljert beskrivelse av
p53
sekvense og genotyping prosedyrer er gitt i supplerende materiale (tekst S1 Figur S1, Figur S2 og Figur S3, Tabell S1 og tabell S2).
Statistisk analyse
Vi testet først for forskjeller i alder på kreftdiagnose mellom de ulike genotypgruppene ved hjelp av en parametrisk Kruskal-Wallis test. Blant de bærere av en germline
p53
mutasjon, må vi først utført en log-rank test for risiko forskjeller basert på kjønn og mutasjon typen, ved hjelp av Kaplan-Meier produkt-limit metoden. Manglende genotypen data (n = 43, 44 og 42 for
MDM2
,
MDM4
, og
p53
kodon 72, henholdsvis) ble tilregnet hjelp Heis programvare [20] og estimering av populasjons allelfrekvenser innenfor hver etnisitet. For denne analysen beregnet vi sannsynligheten for hver genotype for personer som hadde en
p53
mutasjon og minst en slektning som hadde blitt genotypet for en
MDM2
,
MDM4
eller
p53
kodon 72 polymorfisme. Sannsynligheten for en bestemt genotype ble stammer som forholdet mellom sannsynligheten for familien gitt at mutasjonen bæreren hadde hvert spesielle genotypen dividert med sannsynligheten for familien. Genetiske effekter av
MDM2
,
MDM4
, og
p53
kodon 72 polymorfismer ble estimert ved å bruke en vektet Cox proporsjonal risikomodell, ujusterte eller justert for kjønn, rase og fødselsår og vektet med sannsynligheten for hver genotype (for de utledede data). Vi tok hensyn til familiær sammenheng i modellen ved å beregne den robuste varians. Tiden til utbruddet var fra fødsel til første kreftdiagnose, for de som hadde kreft, og sensurere tid var fra fødsel til siste kontakt (fast til 31. desember 2001), død eller studere oppsigelse, for dem som ikke hadde kreft. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). En
P
-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Av de 213 bærere med en
p53
germline mutasjon analysert, 168 (78,9. %) ble rammet av kreft, og den gjennomsnittlige perioden fra fødsel til kreftdiagnose eller sensurere var 27,9 år (SD = 18,2). Figur 1 viser fordelingen av kreft forekomster av alder og kjønn. Kvinnelige mutasjonsbærere var høyere risiko enn mannlige bærere (log-rank test,
P
= 0,0057); gjennomsnittsalderen for kreft diagnose var 24 år hos kvinner og 26 år hos menn. Ingen risiko forskjell ble påvist mellom de to typene germline mutasjoner, missense og avkorting (log-rank test,
P
= 0,09) (figur 2). Stratifisering analyse viste at kodon 72 polymorfismer i
cis
hadde ingen effekt på alder av tumor utbruddet i bærere av dysfunksjonelle missense mutasjoner (
P
= 0,20) eller avkorting mutasjoner (
P
= 0,78), og tilsvarende i
trans
var det ingen signifikant effekt når stratifisert etter
p53
mutasjon type. Fordi det manglet genotyper for enkelte transportører og et forholdsvis lite utvalg av individuelle genotyper, hazard ratio (Tabell S3) estimerte via proporsjonal Cox modellen begrenset til bare rå genotypen data har begrenset makt. Tabell S4 viser at allel fordeling variert betydelig mellom de ulike etniske grupper for hver polymorfisme. Den beste genetiske modell for hver SNP ble bestemt ved å velge modellen med lavest Akaike informasjon kriterium (AIC) verdi blant de generelle, dominerende, recessive og additive modeller (tabell S5).
Observasjoner omfattet 101 menn og 112 kvinner (log-rank test
P
= 0,0057).
Blant disse 213 bærere (en manglende type mutasjon), 130 bar en missense mutasjon og 82 en avkutting mutasjon (sletting 1, tull 50, frame-shift 16, spleise 15). Log-rank test
P
= 0,0900.
Sammenligning av alder ved diagnose blant dem som er berørt av kreft (tabell 1), ble det observert en signifikant gjennomsnittlig forskjell på 9,0 år for operatører av en G allel for
MDM2
SNP309 polymorfisme i forhold til TT operatører (18,6 versus 27,6 år,
P
= 0,0087). Når du analyserer Tiden for utvikling inkludert berørte og upåvirket individer som ble genotypet vi ikke observere en betydelig forskjell mellom genotyper for
MDM2
SNP309 (
P
= 0,5557) (figur S4). Stratifisering analyse viste at G allel bærere hadde et dårligere overlevelse enn TT homozygote blant kvinner (log-rank test p = 0,1483, Wilcoxon test P = 0,0950) (figur S5), men de to genotypgruppene blant menn hadde samme overlevelse distribusjoner over tid (P 0.1 for både log-rank test og Wilcoxon test) (figur S6). Når inkludert beregnede data, ble en trend mot betydning bemerket for univariable analyse av
MDM2
G allel (
P
= 0,0764 ujustert og
P
= 0,1067 justert analyse ) (tabell 2), men bærere av en G allel hadde en 1,58 ganger økt risiko for kreft, justert for kjønn, rase, fødselsår, og effekter fra andre polymorfismer i multivariat analyse (
P
= 0,0313) ( tabell 3). Inkludert et interaksjonsledd mellom
MDM2
SNP309 polymorfisme og sex avslørt at G allele var en risiko allel blant kvinner (
P
= 0,02), men ikke blant menn (
P
= 0,1936). For å begrense mulige effekter av henvisning bias, ble utført ytterligere multivariabel analyse blant bærere av en
p53
germline mutasjon etter eksklusive probands og ga lignende resultater. Bærere av
MDM2
G-allelet hadde en høy risiko blant alle slektninger (
P
= 0,0117) eller kvinnelige slektninger (
P
= 0,0089), men ingen signifikant effekt var bemerket blant mannlige slektninger (
P
= 0,1315) (tabell S6).
For
MDM4
identifiserte vi ingen signifikant forskjell i den gjennomsnittlige alderen første kreftdiagnose mellom AA, AG, og GG grupper (
P
= 0,9680) (tabell 1). Den log-rank test Resultatet viser ingen forskjell i risiko for kreft blant disse tre genotyper (
P
= 0,6646) eller mellom AG /GG og AA-grupper (
P
= 0,3770) (Figur S7).
MDM4
polymorfisme ikke ha en betydelig effekt på risikoen for å utvikle kreft, fordi det ikke var signifikant i ujusterte (
P
= 0,1054) eller justeres univariable analyse (
P
= 0,1584) (tabell 2) eller multivariabel analyse (
P
= 0,0712) av rå pluss inferred genotype data (tabell 3). Ingen signifikant forskjell ble funnet for
MDM4
polymorfisme når probands ble ekskludert fra analysen (
P
= 0,0752) (tabell S6). Mens ingen signifikante effekter ble observert i denne studien, er studier i større samling av familier som trengs for å løse om
MDM4
har noen effekt på risikoen for kreft blant bærere av en
p53
mutasjon.
For
p53
kodon 72 polymorfisme, bare syv mutasjonsbærere hadde PP genotype. ble oppdaget en forskjell på 4,9 år i gjennomsnittsalder på kreftdiagnose mellom PP og RP /RR grupper, men forskjellen var ikke signifikant i univariate analyser (18,5 år mot 23,4,
P
= 0,5828) (tabell 1) . Det var ingen signifikant forskjell i overlevelseskurver blant PP, PR, og RR grupper (
P
= 0,0955) når de felles utdeling av tid til diagnose blant alle genotypene ble kontrastert, men tid til diagnose signifikant forskjellig mellom PP og enten PR eller RR genotyper (
P
= 0.0447) i henhold til log-rank test på genotypet data (figur S8). I hele utvalget, inkludert antydede data, kodon 72 P allele var en risiko allel for kreft i ujusterte univariable analyse (
P
= 0,0052), justert univariable analyse (
P
= 0,0327 ) (tabell 2), og multivariabel analyse etter justering for kovariatene og andre SNPs (HR = 2,24,
P
= 0,0287) (tabell 3). Videre analyser viste at PP genotype hatt en betydelig recessive effekt på kreftutvikling blant menn (
P
0.0001), men ikke blant kvinner (
P
= 0,4864). De hazard ratio økt og
P
-verdier ble mindre hvis multivariabel analyse utelukket probands (
P
0,0001), og
P
-verdi var betydelig både blant menn (
P
0,0001) og kvinner (
P
0,0001). (Tabell S6)
Fordi både
MDM2
SNP309 og
p53
kodon 72 polymorfisme kan svekke den hemmende rollen p53 i tumorigenesis [21], undersøkte vi felles effekten av
MDM2 Hotell og
p
53 codon72 polymorfisme (tabell 4). Sammenlignet med referansegruppen bærer ingen risiko genotype ved hver locus (dvs.
MDM2
TT og
p53
kodon 72 PR /RR), de som har en risiko genotype på en av de loci,
MDM2 product: (
MDM2
GG /GT og
p53
kodon 72 PR /RR) var 1,54 ganger større sannsynlighet for å ha kreft (
P
= 0,0319) , og den høyeste hasardratio på 3,25 ble observert for de bærere med risiko genotyper på begge loci (
P
= 0,0367); dette hasardratio er i nærheten av produktet av hazard ratio for de viktigste effektene av risiko genotype på hvert locus (1,54 x 2,36 = 3,63), noe som tyder på at de to SNPs sammen har en multiplikativ felles effekt.
det er bemerkelsesverdig at transportøren fødselsår var en signifikant kovariat i både univariable (tabell 2) og multivariat analyse (tabell 3). I bærere av en
p53
germline mutasjon, hver etterfølgende fødselsdato økt kreftrisiko med 3% (
P
0,0001). Denne trenden ble observert for både menn og kvinner (Tabell 3). Funnene tyder på genetisk forventning i senere fødselskullene eller effekter fra umålte miljøfaktorer som har en økende effekt på risiko over tid.
Diskusjoner
I denne studien evaluerte vi om spesifikke genetiske polymorfismer har noen innvirkning på risikoen for kreft i bærere av en
p53
germline mutasjon. Blant
p53
bærere, kreftrisiko var signifikant høyere hos kvinner enn hos menn, men ingen forskjell i kreftrisiko ble funnet mellom missense og avkorting mutasjon grupper. Våre resultater viser at
MDM2
SNP309 og
p53
kodon 72 polymorfismer har sterke genetiske effekter i bærere av en
p53
germline mutasjon. Kreft diagnostisert i berørte operatører med
MDM2
GG /GT var i gjennomsnitt 9 år tidligere enn i berørte bærere bærer TT genotype. Selv
MDM2
SNP309 var ikke en signifikant kreft risikofaktor via log-rank test eller i univariable analyse, ble det knyttet til en 1,58 ganger større sannsynlighet for å utvikle kreft enn TT homozygosity etter justering for andre confoundere. En betydelig SNP309 effekt ble observert hos kvinner, men ikke hos menn. Pasienter med
p53
72p utviklet kreft 5 år tidligere enn personer med RP /RR genotyper, men forskjellen var ikke signifikant. I Cox regresjonsanalyse,
p53
kodon 72 PP genotype gjennomført en betydelig høyere risiko for å utvikle kreft. Våre resultater tyder på at det er en multiplikativ felles effekt mellom
MDM2 Hotell og
p53
kodon 72 polymorfisme. Imidlertid ble det ikke observert noen signifikante effekter mellom
MDM4 Hotell og kreftrisiko i germline mutasjonsbærere.
Bond et al. (2004) analyserte 88 berørte mutasjonsbærere og fant at median alder av svulst debut for de som fore GG /GT (18 år) var 9,0 år tidligere enn for de som bærer TT (27 år) (
P
= 0,031) [10]. Denne studien er en videre oppfølging kohort inkludert noen krefttilfeller studert av Bond. Men vår studie mer nøyaktig fordi den har flere prøver og inkluderer alle p53 operatører, ikke bare de som hadde kreft. BOUGEARD et al. (2006) viste at blant 61 franske bærere av en germline
p53
mutasjon (41 berørt med kreft), gjennomsnittsalderen for svulst utbruddet i de med
MDM2
SNP309 GG /GT (19,6 år) var betydelig yngre enn hos dem med
MDM2
TT (29,9 år) (
P
0,05) [11]. Marcel et al. (2009) viste at i en gruppe på 32 kreftfrem påvirket brasilianske pasienter med LFS eller Li-Fraumeni lignende syndrom og en germline
p53
mutasjon, tilstedeværelsen av en G allel var forbundet med en 12,5-år tidligere diagnose (GG /GT 26,3 år versus TT 38,8;
P
= 0,06) [12]. Så langt har alle tidligere studier viser gjennomgående at
MDM2
SNP309 kan akselerere tumordannelse i bærere av en germline
p53
mutasjon. I denne studien, sammenligning av gjennomsnittsalder på svulst diagnose mellom berørte bærere med forskjellig
MDM2
SNP309 genotyper viste en signifikant forskjell, men genotypen ikke påvirke fare for kreftutvikling hos alle operatører. Når vi justerte for confounders, ble MDM2 SNP309 effekten betydelig samlet og vi har observert en 58% høyere risiko for kreft i G allel operatører sammenlignet med TT homozygote. Vi har også observert en høyere risiko fra MDM2 SNP309 genotypene hos kvinner sammenlignet med menn. Jo mer uttalt effekt hos kvinner som vi observerte kan forholde seg til biologisk regulering av MDM2 av østrogen.
MDM2
SNP309 ligger i en region av
MDM2
promotor regulert av hormonelle signalveier. G allelet ble demonstrert å forbedre affiniteten av et ko-transkripsjonen aktivator av flere hormonreseptorer, for eksempel ER eller Sp1. Bond et al. (2006) viste at dette polymorphism akselerert tumordannelse i et kjønnsspesifikk måte, og var avhengig av østrogen signale [22]. Dette funn foreslått en genotype avhengig rolle for klinisk manipulering av hormonnivå i kreft forebygging og behandling. Interessant, Bond et al. hadde et lignende funn hos 162 pasienter med diffus stor B-celle lymfom, hvor G allelet bidratt til tidligere begynnende svulstdannelse bare blant kvinner, men ikke blant menn [22].
BOUGEARD et al. viste at forekomsten av
p53
72 R-allelet akselerert svulst utbruddet av 12,6 år i bærere av en germline
p53
mutasjon (
P
0,05) [11] . Marcel et al. rapportert at R-allelet redusert alder ved kreftdiagnose med nesten åtte år i personer med LFS eller Li-Fraumeni lignende syndrom, selv om forskjellen var ikke signifikant (
P
= 0,22) [12]. Våre funn at PP genotype økt risiko etter justering for cohort effekter var i konflikt med de av de to tidligere studier, men var i samsvar med rapporten fra Martin et al. at P72 allele var en risikofaktor for brystkreft i 84 bærere med
BRCA1
mutasjon [8] .. Dumont et al. rapportert at
p53
72R variant var 5- til 10 ganger større sannsynlighet for å indusere programmert celledød enn 72p variant, og forfatterne antydet at den lave apoptotiske potensialet i 72p variant kan forklare økt disposisjon for kreftutvikling i medier av 72p variant [23].
i konklusjonen, vår studie bekrefter at
MDM2
SNP309 G allelet er forbundet med kreftrisiko hos bærere av en
p53
germline mutasjon, og at det akselererer dannelsen svulst med en uttalt effekt hos kvinner. Våre resultater tyder også på at
p53
kodon 72 PP homozygosity er en risikofaktor for kreft. Vi fant en felles multiplikativ effekt av
MDM2
SNP309 G allel og
p53
kodon 72 PP homozygosity. Våre resultater gir innsikt som SNPs ytterligere modifiserer risiko for kreftutvikling hos personer med
p53
mutasjoner. I tillegg gitt den høye forekomsten av
p53
mutasjoner i sporadiske kreft, kan våre funn generalisere til et bredere sett av kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Tekst S1.
Supplerende metoder
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s001 plakater (0,04 MB DOC)
Figur S1.
Sekvense representasjon av en villtype og en mutasjon og /eller polymorfisme
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s002 plakater (0,76 MB TIF)
Figur S2.
Representative programmer av alle tre mulige genotyper for SNPs TP53 P72R
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s003 plakater (0,54 MB TIF)
Figur S3.
Representative programmer av alle tre mulige genotyper for MDM2 SNP309
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s004 plakater (0,53 MB TIF)
Figur S4.
Andel pasienter som var kreftfri etter MDM2 SNP309 polymorfisme i ulike aldre. Log-rank test blant GG, GT, og TT, P = 0,5557, og mellom GG + GT og TT, P = 0,3654
Doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s005 plakater (0,60 MB TIF)
Figur S5.
Andel kvinnelige forsøkspersonene som var kreftfri etter MDM2 SNP309 polymorfisme i ulike aldre. Log-rank test blant GG, GT og TT, P = 0,1864, Wilcoxon test P = 0,2414; Log-rank test mellom GG + GT og TT, P = 0,1483, Wilcoxon test P = 0,0950
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s006 plakater (0,60 MB TIF)
Figur S6.
Andel av de mannlige pasientene som var kreftfri etter MDM2 SNP309 polymorfisme i ulike aldre. Log-rank test blant GG, GT og TT, P = 0,9906, Wilcoxon test P = 0,5885; Log-rank test mellom GG + GT og TT, P = 0,9881, Wilcoxon test P = 0,9001
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s007 plakater (0,55 MB TIF)
Figur S7.
Andel pasienter som var kreftfri etter MDM4 polymorfisme ved ulike aldre. Log-rank test blant AA, AG, og GG, P = 0,6646, og mellom AA og AG + GG, P = 0,3770
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s008 plakater (0,58 MB TIF)
Figur S8.
Andel pasienter som var kreftfri av p53 kodon 72 polymorfisme i ulike aldre. Log-rank test blant PP, PR, og RR, P = 0,0955, og mellom PP og PR + RR, p = 0,0447
Doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s009 plakater (0,60 MB TIF)
Tabell S1.
Påvisning av germline p53 mutasjoner
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s010 plakater (0,06 MB DOC)
Tabell S2.
Primer sekvenser for genotyping analyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s011 plakater (0,03 MB DOC)
tabell S3.
Univarible og multivariable analyser av MDM2, MDM4, og p53 kodon 72 polymorfismer på alder av svulst diagnose ved hjelp av rå genotype data fra bærere av en p53 germline mutasjon
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s012
(0,04 MB DOC)
Tabell S4.
Fordeling av allelfrekvenser av etnisitet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s013 plakater (0,03 MB DOC)
Tabell S5.
Genetisk modell ved bruk av AIC i univariable analyse av MDM2, MDM4, og p53 kodon 72 polymorfismer på alder av svulst diagnose ved hjelp av rå pluss kalkulatoriske genotype data blant bærere av en p53 germline mutasjon
doi:. 10,1371 /journal.pone .0010813.s014 product: (0,05 MB DOC)
Tabell S6.
multivariabel analyse av hazard ratio for MDM2, MDM4, og p53 kodon 72 polymorfismer på alder av svulst diagnose blant bærere av en p53 germline mutasjon, probands ekskludert (n = 126)
doi:. 10,1371 /journal.pone. 0010813.s015 product: (0,04 MB DOC)
takk
Vi takker Phillip J Lum for dataadministrasjon og Jianzhong Ma om råd i bindingsanalysen.
