Abstract
Bakgrunn
Bone metastaser representerer et økende klinisk problem i avansert nyrecellekreft (RCC) som sykdomsrelatert overlevelse blir bedre. Det er få data om naturhistorie av bein sykdom i RCC.
Pasienter og metoder
Data på clinicopathology, overlevelse, skjelettrelaterte hendelser (SRE), og bein-rettet terapi for 398 avdøde RCC pasienter (286 menn, 112 kvinner) med bevis på beinmetastaser ble statistisk analysert.
Resultater
Median tid til beinmetastaser var 25 måneder for pasienter uten bein metastasering ved diagnose. Median tid til diagnose av beinmetastase ved MSKCC risikoen var 24 måneder for gode og 5 måneder for mellomlagring, og 0 måneder for dårlig risiko. Median antall skjelettrelaterte hendelser /pasient var en, og 71% av pasientene minst én SRE. Median tid til første, andre og tredje SRE var 2, 5 og 12 måneder, henholdsvis. Median overlevelse var 12 måneder etter beinmetastaser diagnose og 10 måneder etter første SRE. Blant 181 pasienter som fikk zoledronsyre (ZOL), median tid til første SRE ble betydelig forlenget sammenlignet med kontrollgruppen (
n
= 186) (3 måneder vs en måned for kontroll;
P
0,05)
Konklusjoner
RCC pasienter med benmetastaser er i kontinuerlig fare for skjelettrelaterte hendelser, og i denne undersøkelsen ZOL effektivt reduseres denne risikoen
Citation:.. Santini D, Procopio G, Porta C, Ibrahim T, Barni S, Mazzara C, et al. (2013) Natural History of Ondartet Bone Disease in Nedsatt Cancer: endelige resultatene av en italiensk Bone Metastase Survey. PLoS ONE 8 (12): e83026. doi: 10,1371 /journal.pone.0083026
Redaktør: Bart O. Williams, Van Andel Institute, USA
mottatt: 3. september 2013, Godkjent: 04.11.2013; Publisert: 30.12.2013
Copyright: © 2013 Santini et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne takke Mithu Majumder, PhD, ProEd Communications, Inc., for medisinsk redaksjonell bistand med dette manuskriptet. Finansiering for medisinsk redaksjonell bistand ble gitt av Novartis Pharmaceuticals. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Ingen ekstra ekstern finansiering mottatt for denne studien
Konkurrerende interesser:. Dr. Daniele Santini har mottatt honorarer og konsulenthonorarer fra Novartis, Amgen, Merck og Roche, og har fått forskningsmidler fra Novartis. Dr. Ottaviani har mottatt honorarer fra Novartis. Finansiering for medisinsk redaksjonell bistand til denne studien ble gitt av Novartis Pharmaceuticals. Ingen ekstra ekstern finansiering mottatt for denne studien. Mithu Majumder, PhD, ProEd Communications, Inc., forutsatt medisinsk redaksjonell bistand med dette manuskriptet. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Nyre kreft er en av de 10 hyppigst forekommende kreftformer i den vestlige verden. Mer enn 250.000 nye tilfeller av nyrekreft er diagnostisert årlig og 116.000 pasienter dør av sykdommen [1]. Nyrecellekarsinom (RCC) står for 80% -90% av nyrekreft. Nesten en tredjedel av pasientene stede med metastatisk sykdom og en annen 20% opplever tilbakefall og utvikle metastatisk RCC etter nefrektomi [2], [3]. Til tross for fremskritt innen systemisk terapi og økning i overlevelse i løpet av det siste tiåret, median overlevelse i metastatisk RCC er fortsatt lav, på 19,7 måneder [4].
Bone metastase har blitt identifisert som en uavhengig prognostisk variabel forbundet med dårlig overlevelse i pasienter med metastatisk RCC [5]. Med sykdomsutvikling, ca 30% av RCC pasientene utvikler beinmetastase [6], som representerer den nest vanligste stedet for fjernt metastatisk spredning (etter lunge) i avansert RCC. Skjelettmetastaser i RCC er hovedsakelig osteolytic i naturen, og redusere bein integritet, indusere skjelettsmerter, og resultere i betydelig sykelighet for pasienter fra de tilknyttede skjelettrelaterte hendelser (SRE) [7], definert som patologiske frakturer, behovet for strålebehandling for skjelettsmerter, kirurgiske inngrep for å behandle eller forebygge en forestående brudd, ryggmarg og nerve rot kompresjoner, og hyperkalsemi. Skjelettrelaterte hendelser forårsake betydelig redusert funksjonell uavhengighet og tap av autonomi og svekke pasientenes livskvalitet [8]. Radioterapi er den vanligste SRE i RCC-pasienter: ca. 81% av pasienter med RCC motta radioterapi, 42% utvikler langbeinbrudd, og 29% krever ortopedisk kirurgi [7]. Til tross for at beinmetastaser fra RCC medfører høyere forekomst av skjelettrelaterte hendelser sammenlignet med mange andre svulster [9], skjelettmetastaser i nyrekreft har fått liten oppmerksomhet til dags dato. Tidligere studier av byrden av skjelettsykdommer i solide tumorer inkludert mindre antall pasienter med RCC (som varierer mellom 46 og 254) [6], [7], [10] – [12], og risikofaktorer for skjelettrelaterte hendelser hos disse pasientene trenger ytterligere forklaring. Men en studie viste en sammenheng mellom forhøyede nivåer av en osteolyse markør, N-telopeptid av type I kollagen (NTX), og total overlevelse (
P
= 0,0001) [12]. Likevel er det fortsatt et sparsomt med data om demografi benmetastaser og påfølgende SREs i RCC pasienter. Tidlig oppdagelse og tilgjengeligheten av nye primære behandlingsformer er utvide pasientens overlevelse, og dermed forlate pasienter med benmetastaser med risiko for skjelettrelaterte hendelser for lengre varigheter. Dermed forstå naturhistorie av benmetastaser (og deres kliniske behandlingen) for RCC i «æra» av målrettet terapi er av økende betydning for å redusere helsekostnader og forbedre pasientenes livskvalitet. Her rapporterer vi endelige data fra en stor italiensk multisenterstudie av pasienter med benmetastaser fra RCC.
Metoder
Studiedesign
Dette var en retrospektiv, observasjonsmultisenterstudie av medisinsk poster fra 1986 til 2011 for pasienter diagnostisert med RCC som ble behandlet ved 23 ulike sentre i Italia. Data ble samlet inn fra pasienter i alle aldre som fikk standard behandling (dvs. ikke på kliniske studier eller eksperimentelle protokoller) i samsvar med sin behandlende lege praksis. Kun pasienter med RCC som hadde minst ett bein metastasering i løpet av sin sykdom og som døde av RCC eller RCC-relaterte komplikasjoner ble inkludert i studien. Alle pasienter som var døde ved tidspunktet for analyse. Pasientene ble identifisert som å ha bein metastase hvis to av følgende kriterier ble oppfylt: lege rapporterte beinmetastaser; bein metastase identifisert på bein scan; registrering av radioterapi på benvev som en palliativ tiltak; identifisering av beinmetastase ved andre bildevurdering (f.eks standard røntgen, computertomografi skanner, eller magnetisk resonanstomografi av skjelettet).
Data ble samlet inn gjennom hele sykdomsforløpet for alle kreft behandlinger, inkludert kirurgi, stråling terapi, kjemoterapi, og målrettede terapier. Variabler som vurderes inkludert alder, kjønn, histologisk subtype, antall og områder av beinmetastaser, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) risikoscore, tid til utseendet på bein metastasering, tilstedeværelse av skjelettsmerter, ganger til første og påfølgende SREs (fra diagnose av bein metastase), SRE typer, overlevelse etter første SRE, og type og tider av bisfosfonater. Pasienter, når det er mulig, hadde dokumentert bein smerte-score på en visuell analog skala fra 0-10.
Denne multi retrospektiv observasjonsstudie er godkjent av etikkomiteen av koordinator sentrum (University Campus Bio-Medico of Rome ). Ifølge Etikkutvalget, ble skriftlig samtykke ikke nødvendig. Faktisk er dette en studie vurderer bare døde pasienter med rekruttering i analysen ikke påvirket deres behandling.
Statistical Analysis
Beskrivende statistikk ble brukt for demografi og forekomst av skjelettrelaterte hendelser pasient. Alle overlevelses intervaller ble bestemt ved Kaplan-Meier-metoden. Forskjeller i median tid til første SRE ble evaluert av log-rank test. SPSS (versjon 14.00, SPSS, Chicago, IL) ble brukt for statistisk analyse. En
P
verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Pasient Kjennetegn
Etter gjennomgang av postene på mer enn 1800 pasienter som døde av RCC. , 398 pasienter med benmetastaser ble identifisert: 124 (31%) hadde benmetastase på tidspunktet for RCC diagnose og 269 (68%) utviklet benmetastase etter RCC diagnose. Tidspunkt for utvikling av beinmetastaser i forhold til RCC diagnosen ble ikke bestemt for fem pasienter. Av disse 398 pasienter, 286 (72%) var menn (tabell 1), i samsvar med den kjente mannlige overvekt av RCC [1]. Median alder var 63 år. Angå bisfosfonater bruk, ble 45% behandlet med zoledronsyre (ZOL), 8% fikk pamidronat, og 47% fikk ingen bisfosfonatbehandlingen. Tumorhistologi var hovedsakelig klarcellet (tabell 1).
skjelettmetastaser
De fleste pasientene (281 [71%]) hadde flere benmetastaser og 116 (29%) hadde en enkelt bein metastasering. Ryggsøylen var den vanligste stedet for bein metastasering (68% av pasientene). Osteolytiske lesjoner (79%) var mer vanlig i denne gruppen enn blandet (13%) eller osteoblastisk (7%) lesjonene (tabell 1). Størstedelen av pasientene (72%) rapporterte minst en SRE, opplevde 33% minst to skjelettrelaterte hendelser, og 12% opplevde minst tre skjelettrelaterte hendelser (figur 1). Forekomsten av forskjellige skjelettrelaterte hendelser (figur 2) var i overensstemmelse med tidligere rapporter [13], med radioterapi for å ben er mest vanlig SRE (62% av alle hendelser), etterfulgt av benkirurgi, som utgjorde 15% av det totale antall SREs opplevd i denne analysen.
Veksel Resultater og skjelettrelaterte hendelser
hos pasienter uten bein metastaser ved primærdiagnose av RCC (
N
= 269) median tid til diagnose av beinmetastaser var 25 måneder (range, 1-288 måneder). Median tid til utseendet på bein metastasering i den generelle befolkningen var 8 måneder (range, 0-288 måneder). Medianverdien av maksimal beinsmerter opplevde etter diagnose av beinmetastaser var 7 (range 0-10). Median smertenivå oppleves på tidspunktet for diagnose av beinmetastaser var 4 (område, 0-9).
Median antall skjelettrelaterte hendelser oppleves av pasientene var en (område, 0-6). Median tid til første SRE etter bekreftet diagnose av beinmetastaser var 2 måneder (variasjon, 0-72 måneder), som tyder på aggressivitet av beinmetastaser i RCC. Median tid til andre SRE var 5 måneder (variasjon, 0-113 måneder), og til tredje SRE var 12 måneder (range, 1-108 måneder). Median overlevelse fra diagnose av beinmetastaser var 12 måneder (range, 1-178 måneder). Median overlevelse etter utviklingen av den første SRE var 10 måneder (range, 0-144 måneder). Mer enn 70% av pasientene opplevde minst én SRE, og median overlevelse hos disse pasientene var 14 måneder (range, 1-178 måneder). Forbløffende nok median overlevelse hos pasienter som ikke opplever skjelettrelaterte hendelser (~ 30% av studiepopulasjonen) var bare 9 måneder (range, 0-62 måneder). Selv om de nøyaktige grunner for dette ikke er kjent, er det sannsynlig at disse pasientene hadde raskt fremover visceral metastaser og tilsvarende kortere overlevelse
benmetastase diagnose også korrelert med MSKCC risiko. Mediantid til beinmetastase diagnose ved god risikogruppe var 24 måneder (variasjon, 0-288 måneder) versus 5 måneder (variasjon, 0-265 måneder) i det mellomliggende risikogruppe og 0 måneder (range, 0-77 måneder) i dårlig risikogruppe (
P
0,05, figur 3). Tid til første SRE også korrelert med MSKCC risiko, om enn i mindre grad: median tid til første SRE i god risikogruppe var 2 måneder (range, 0-72 måneder), som var den samme som i den mellomliggende risikogruppe (2 måneder [range, 0-26 måneder]), men høyere enn i de fattige risikogruppe (1 måned [rekkevidde, 0-25 måneder]) (figur 4).
en signifikant sammenheng mellom dårlig prognosen ved MSKCC risikoscore og median tid til beinmetastaser (
P
0,05). MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
bisfosfonatbehandling
Blant de 398 pasientene med bein metastase, 186 (47%) har ikke fått noen bisfosfonatbehandlingen, 181 pasienter (45%) fikk ZOL (administrert i en dose på 4 mg hver 4. uke via 15-minutters infusjon, med dosejustering basert på kreatininclearance), og 31 pasienter (8%) som mottas pamidronat (administrert i en dose på 90 mg hver 4. uke via to-timers infusjon). Zoledronsyre ble generelt godt tolerert; seks pasienter (1,5%) utviklet osteonekrose i kjeven (ONJ). Pasienter med ONJ gikk en CT scan for bekreftelse; retrospektiv pådømmelse ble utført. Det bør bemerkes at ingen forebyggende tannpleie ble tilbudt fordi mange pasienter behandlet før 2004. Pasienter som får ZOL behandling hadde en lengre median overlevelsestid fra diagnostisering av benmetastase, sammenlignet med pasienter som ikke er behandlet med bisfosfonater (15 måneder [rekkevidde, 2-120 måneder] versus 7 måneder [rekkevidde, 1-178 måneder], henholdsvis) (
P
0,05, tabell 2). Pasienter som fikk ZOL hadde også en betydelig forsinkelse i tiden til første SRE fra diagnose av beinmetastaser versus pasienter som ikke fikk bisfosfonatbehandlingen (3 måneder [rekkevidde, 0-101 måneder] versus en måned [rekkevidde, 0-22 måneder],
P
. . 0,05) (figur 5)
ZOL, zoledronsyre
Diskusjoner
Så vidt vi vet, denne studien er den største multi undersøkelse for å undersøke naturhistorie av skjelettmetastaser hos pasienter med RCC. Benmetastase ble bekreftet hos ca. 22% av de skjermede RCC-pasienter, som er lavere enn tidligere estimater av benmetastaser hos omtrent 30% av pasientene [6], [7]. I den foreliggende studien kun pasienter med minst en kjent benmetastase ble inkludert, og flere pasienter med dårlig dokumentert benmetastase ble utelatt. Dette kan forklare den noe lavere forekomst av benmetastase i pasientpopulasjonen i denne studien.
Blant de 22% av RCC-pasienter med benmetastase, omtrent en tredjedel presentert med beinmetastase ved tidspunktet for innledende RCC diagnose , mens resten utviklet benmetastase i løpet av sykdomsprogresjon. Dette er i motsetning til en tidligere studie av Woodward et al. [6], karakterisert ved en nesten jevn fordeling ble rapportert mellom pasienter som har benmetastase ved tidspunktet for primærdiagnose og pasienter som utvikler benmetastaser på senere tidspunkt, noe som kan skyldes forskjeller i screening-fremgangsmåter samt grensene av benmetastase deteksjon mellom studier. Den aksiale skjelett var involvert i 68% av de RCC-pasienter, som er lavere enn 83% frekvensen ble observert i brystkreft [14]. Imidlertid kan områder av metastatisk vekst styres av mekanismen av metastasering. I RCC, er de fleste av metastaser funnet i bekkenet, sacrum, og korsryggen, selv om metastaser til lange ben er ikke uvanlig [15]. Faktisk, i en RCC studien (
N
= 31), 33% av pasientene ble funnet å ha metastaser i sin femur eller humerus [16].
Median overlevelse på 12 måneder etter diagnose av skjelettmetastaser i vår studiepopulasjonen er konsistent med tidligere rapporterte median overlevelse ganger hos pasienter med benmetastaser fra RCC. Median overlevelse var paradoksalt kortere hos pasienter uten skjelettrelaterte hendelser versus de med minst en SRE (9 måneder vs 14 måneder), muligens på grunn av aggressive viscerale metastaser påvirker overlevelse, eller andre komplikasjoner de opplevde.
Bone metastase har vært identifisert som en uavhengig variabel prognostisk assosiert med dårlig overlevelse hos pasienter med metastatisk RCC [5]. I deres skjelett historie, kan de fleste av disse pasientene opplever ekstremt ødeleggende skjelettkomplikasjoner (dvs. SRE) som dypt påvirker deres livskvalitet [8], og dermed fremhever behovet for effektiv ben-rettet behandling. Gitt den økende forekomsten av RCC, forbedringer i total overlevelse løpet av det siste tiåret [17], og høyere forekomst av SRE forekomst i RCC pasienter sammenlignet med andre kreftpasienter [9], en bedre forståelse av den naturlige historien til beinmetastaser i RCC kan gi innsikt i aktuelle overvåking for skjelettrelaterte hendelser.
Tradisjonelle cytokiner eller immunterapi (interferon alfa eller interleukin-2) kan ha blitt brukt for noen pasienter i vår retrospektiv analyse, men er ikke veldig effektive i behandling av skjelettmetastaser [ ,,,0],5]. I de siste 6 årene, utbredt bruk av målrettet terapi rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og mammalian target of rapamycin (mTOR) signalveier [18], [19] har i stor grad endret den kliniske behandlingen av metastatisk RCC. Siden 2005 har seks molekylære målrettede midler er godkjent i USA og Europa for behandling av pasienter med avansert eller metastatisk RCC: sorafenib, sunitinib, bevacizumab (i kombinasjon med interferon alfa), temsirolimus, everolimus, og pazopanib [19], [ ,,,0],20]. De progresjonsfri overlevelse og total overlevelse tider oppnådd med disse målrettede midler er vesentlig bedre enn de av cytokin-basert terapi; Men det er ingen bevis for større effekt av nyere målrettet terapi mot bein sykdom spesielt (selv om nyere data tyder på at bisfosfonater kan forsterke effekten av sunitinib i denne klinisk setting) [17]. Bisfosfonater (som ZOL, pamidronat, og klodronat) er svært effektive hemmere av osteoklastmediert benresorpsjon og har vært mye brukt for behandling og forebygging av skjelettrelaterte hendelser fra benmetastaser av brystkreft og prostatakreft, og fra bein lesjoner av myelomatose [21 ] – [24]. Det er viktig å merke seg at selv om ZOL, pamidronat, og klodronat er alle godkjent for bruk hos pasienter med benmetastaser fra brystkreft eller benlesjoner fra myelomatose, er ZOL den eneste bisfosfonat med godkjent effekt i RCC innstillingen. Mer nylig har reseptoren aktivator for nukleær faktor kappa B-ligand-inhibitor denosumabs også vist bred effekt for SRE reduksjon i pasienter med benmetastaser fra solide svulster [25]; Men denosumab var ikke tilgjengelig utenfor en klinisk studie i perioden spredt av vår retrospektiv database analyse.
En subgruppeanalyse av 74 RCC pasientgrupper fra en fase III, placebokontrollert studie viste at ZOL kan betydelig forsinke utbruddet av skjelettrelaterte hendelser (
P
= 0,006) og gi en numerisk økning i median total overlevelse hos disse pasientene [13]. Våre større studie, som inkluderte 181 pasienter behandlet med ZOL, viste lignende resultater, med en betydelig utvidelse av tid til første SRE og økning i median overlevelsestid etter diagnose av beinmetastaser. Samlet utgjør disse dataene støtter de gunstige effektene av ZOL i RCC pasienter. I tillegg, selv intravenøse bisfosfonater har vært forbundet med dose og infusjonshastighet avhengig reduksjon i nyrefunksjonen [26], i den aktuelle studien renal sikkerhetsprofilen til ZOL i RCC var lik den nyresikkerhetsprofilen hos pasienter som ikke behandles med bisfosfonater.
Begrensninger av denne studien omfatter sin retrospektive design og inkludering av en uselektert heterogen kohort av pasienter med alle typer histologiske varianter av RCC, samt en rekke anticancer behandling. Imidlertid typer pasienter inkludert i denne studien representerer typisk scenario for en ekte klinisk praksis. En annen begrensning av et diagram gjennomgang er heterogeniteten av standardiserte metoder som brukes for å detektere benmetastaser, med hver metode har sin egen deteksjonsgrense. Nøyaktig og tidlig identifisering av pasienter med benmetastaser er avgjørende for oppstart av behandling og forsinke utbruddet av skjelettrelaterte hendelser.
Tidlig påvisning av beinmetastaser er viktig for optimal styring og behandling av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med metastatisk RCC. Med bruk av målrettet terapi, er det sannsynlig at pasienten vil overleve lenger med en økt sjanse for å utvikle bein metastasering og skjelettrelaterte hendelser. Så vidt vi vet, er dette retrospektiv analyse den største multisenterstudie for å demonstrere at benmetastaser fra RCC er ofte aggressive og resultere i relativt tidlig debut av skjelettrelaterte hendelser i flertallet av pasientene. Denne retrospektive analysen gir ytterligere støtte som ZOL er effektivt for å redusere forekomsten av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med benmetastaser fra RCC.
bekreftelser
Forfatterne takker Mithu Majumder, PhD, ProEd Communications, Inc. , for medisinsk redaksjonell hjelp med dette manuskriptet.
