Abstract
Genetiske varianter på 15q25
CHRNA5-CHRNA3
locus har vist seg å påvirke kreftrisiko lunge men det er uenighet om hvorvidt variantene har en direkte kreftfremkallende effekt på risikoen for lungekreft eller påvirke indirekte gjennom røykeatferd. Vi har gjennomført en detaljert analyse av 15q25 risiko varianter rs12914385 og rs8042374 med røykevaner og lungekreft i 4.343 lungekreft tilfellene og 1,479 kontroller fra Genetic Lung Cancer Predisposition Study (gelcaps). En sterk sammenheng mellom rs12914385 og rs8042374, og lungekreft ble vist, odds ratio (OR) var 1,44 (95% konfidensintervall (CI): 1,29 til 1,62,
P
= 3,69 × 10
-10) og 1,35 (95% KI: 1,18 til 1,55,
P
= 9,99 × 10
-6) hhv. Hvert eksemplar av risiko alleler på rs12914385 og rs8042374 var assosiert med økt sigarettforbruk på 1,0 og 0,9 sigaretter per dag (CPD) (
P
= 5,18 × 10
-5 og
P
= 5.65 × 10
-3). Disse genetisk bestemt beskjedne forskjeller i røykeatferd kan vise seg å være tilstrekkelig til å redegjøre for 15q25 tilknytning til risikoen for lungekreft. For ytterligere å bekrefte den indirekte effekten av 15q25 på risiko, begrenset vi vår analyse av lungekreft risiko for aldri-røykere og gjennomførte en meta-analyse av tidligere publiserte studier av kreftrisiko lunge hos ikke-røykere. Never-røyker studier publisert på engelsk ble konstatert fra PubMed fastsette – lungekreft, risiko, genome-wide association, kandidatgener. Vår studie og fem tidligere publiserte studier gitt data på 2,405 aldri-røyker lunge krefttilfeller og 7,622 kontroller. I den samlede analysen ingen sammenheng ble funnet mellom 15q25 variasjon og lungekreft risiko (OR = 1,09, 95% KI: 0,94 til 1,28). Denne studien bekrefter 15q25 tilknytning til røyking og er i samsvar med en indirekte kobling mellom genotype og risiko for lungekreft
Citation. Wang Y, Broderick P, Matakidou A, Eisen T, Houlston RS (2011) Kromosom 15q25 (
CHRNA3-CHRNA5
) Variasjon Konsekvenser indirekte på Lung Cancer Risk. PLoS ONE 6 (4): e19085. doi: 10,1371 /journal.pone.0019085
Redaktør: Nicholas John Timpson, University of Bristol, Storbritannia
mottatt: 8 november 2010; Godkjent: 28 mars 2011; Publisert: 29 april 2011
Copyright: © 2011 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Cancer Research UK (C1298 /A8780 og C1298 /A8362- Bobby Moore Fund for Cancer Research UK) som ga rektor finansiering for denne studien. Athena Matakidou var mottakeren av en klinisk stipendiat fra Allan J Lerner Fund. Forfatterne er også takknemlig til National Cancer Research Network, Helen Rollason Heal Cancer Charity og Sanofi-Aventis. De erkjenner NHS finansiering for Royal Marsden Biomedical Research Centre. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Arbeidet ble delvis støttet av kommersielle Funder Sanofi-Anventis. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. Den kommersielle Funder Sanofi-Aventis har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
En assosiasjon mellom vanligste variantene i
CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4
nikotin acetylkolin reseptor subenhetgen klynge på kromosom 15q25 og lungekreft har nylig blitt rapportert [1], [2], [3]; særlig med enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) rs1051730 og høyt korrelerte SNPs (inkludert rs12914385). Denne foreningen ble først identifisert direkte gjennom genom-wide forening (GWA) studier av lungekreft utført av Amos et al [1] og Hung et al [2]. Samtidig med utgivelsen av disse to studiene Thorgeirsson et al [3] rapporterte en statistisk signifikant sammenheng med de samme 15q25 varianter og beregninger av nikotinavhengighet, konkluderte med at dette forklarte forhøyet risiko for lungekreft de også observert. Før disse studiene 15q25 SNP rs16969968 som er korrelert med rs1051730 ble identifisert gjennom kandidat genet studier som determinant for nikotinavhengighet [4]. Foreningen mellom 15q25 locus tagget av rs16969968 /rs1051730 og andre korrelert SNPs er robust replikert for røyking relaterte trekk, inkludert, sigaretter per dag (CPD) og tung røyking, både kandidat genet studier [5] og siste store meta-analyser av GWA data [6], [7], [8].
Selv om lungekreft risiko knyttet til 15q25 varianter rapportert i de ulike studiene er sammenlignbare, relativ risiko ~1.3, forskere forskjellig om hvorvidt foreningen er direkte eller rett og slett gjenspeiler tilbøyelighet til å røyke og dermed økt eksponering for tobakkskreftfremkallende. Det har blitt hevdet at foreningen med CPD er ikke tilstrekkelig til å forklare sammenhengen mellom 15q25 variasjon og risikoen for lungekreft [9], noe som tyder på en direkte rolle for 15q25 i lungekreft utvikling. Denne muligheten er støttet av funn av en økt risiko for lungekreft i både gang- og aldri-røykere forbundet med 15q25 risiko varianter rapportert av Hung et al [2]. Observasjonen av høyere lungekreftrisiko i nedre røyking utsatte lag og i personer med en familie historie av sykdommen har også blitt tolket til å implisere 15q25 varianter i både røykeatferd og direkte i lungekreft [10]. Støtte for denne påstanden kommer fra funn som lungekreft risiko forbundet med 15q25 varianter som er rapportert å være i hovedsak uendret etter justering for CPD [9]. Andre studier har imidlertid ikke klart å demonstrere en kreftforeningen lunge i aldri-røykere heve tvil om en direkte effekt av 15q25 locus på sykdomsrisiko [1], [10], [11].
Omfattende genotyping av den 15q25 regionen har nylig gitt bevis for flere forening signaler som definerer nikotinavhengighet innenfor dette kromosomet regionen; spesielt en andre sannsynlig sykdom locus uavhengig av rs1051730-rs16969968, som er kommentert av den svært korrelert SNPs rs8042374, rs6495309 og rs578776 [5], [6], [12].
For ytterligere å utforske forholdet mellom 15q25 variasjon og lungekreft, spesielt bevis for en indirekte effekt, har vi utført en detaljert analyse av forholdet mellom de to 15q25 risiko loci med røyking fenotype å kvantifisere virkningen av variantene på lungekreft. For å gi økt makt til å demonstrere en sammenheng mellom 15q25 genotype og kreftrisiko lunge hos ikke-røykere, gjennomførte vi en meta-analyse, pooling våre studie funn med tidligere publiserte data.
Materialer og metoder
Den flytdiagram for denne studien og støtte PRISMA sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Sjekkliste S1 og Diagram S1.
Etikk erklæringen
Innsamling av prøver og klinisk-patologisk informasjonen ble foretatt med informert og skriftlig samtykke og i samsvar med prinsippene i Helsinkideklarasjonen. Etisk vurdering styrets godkjennelse er innhentet fra Royal Marsden NHS Hospitals Trust og Storbritannia Multi etikkomiteen.
Studier deltakere og SNP genotyping
For å evaluere 15q25 variant på risikoen for lungekreft vi utledet rs12914385 og rs8042374 genotyper fra vår tidligere rapportert GWA studie av lungekreft som kommenterte de to uavhengige loci på 15q25 [12], [13]. rs12914385 er sterkt korrelert med både rs16969968 og rs1051730 (
D r henholdsvis
2 = 0,83, «
= 1,0, r
2 = 0,81, og
D»
= 1,0, basert på HapMap CEU) således kommentere det samme locus. Omfattende informasjon om våre GWA studie har tidligere blitt rapportert [12], [13]. Kort fortalt, en serie med 4.343 lungekreft tilfellene (2782 mannlig, gjennomsnittsalder ved diagnose 66 år) ble fastslått gjennom Genetic Lung Cancer Predisposition Study (gelcaps) [14]. Alle tilfellene hadde patologisk bekreftet lungekreft. For kontrollene vi genotypede 1,479 friske personer (461 menn, gjennomsnittsalder ved sampling 63 år) konstatert fra gelcaps. Detaljert røyking mengde data var tilgjengelig på 4,019 tilfeller og 907 kontroller. Vi definerte røykere i begge tilfeller og kontroller på grunnlag av å ha hatt en levetid eksponering på mer enn 100 sigaretter. Familiehistorie for lungekreft i tilfeller var basert på definisjonen av å ha minst en første-graders relativ berørt med lungekreft. Begge sakene og kontroller var britiske innbyggere og selv rapportert å være av europeisk opphav. Genotyping ble utført ved anvendelse av Illumina Human550 BeadChips og Illumina infinium arrayer i henhold til produsentens protokoller som tidligere beskrevet [12], [13]. For å sikre kvaliteten på genotyping, ble en rekke dobbeltprøver inkludert og saker og kontroller ble genotypet i de samme grupper. Vi har tidligere bekreftet et fravær av systematiske genetiske forskjeller mellom saker og kontroller, og ikke vist tegn på befolkningen lagdeling i disse prøvesett [12], [13].
Statistisk analyse
Risikoen for lungekreft forbundet med SNP genotype ble vurdert av ORS og
P
-verdier avledet fra Cochran-Armitage test med logistisk regresjon. Avvik fra genotypefrekvensene i kontrollene fra de forventet under Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble vurdert av χ
2 test. For å undersøke effekten av genotype på røykeatferd, testet vi trenden i sigarettforbruket som har blitt vurdert av log transformert CPD, oppstart av røyking, opphør og varighet ved hjelp Cochran-Armitage test. For å utforske muligheten for at genotypen påvirker debutalder for lungekreft vi gjennomført Cochran-Armitage test på gjennomsnittsalder på diagnose over genotype lag i både røykere og aldri-røykere. Alder, kjønn og røyking ble justert i alle testene når det passer. Justert for, røyking mengde og varighet ble introdusert med optimal transformasjon avledet av Box-Cox metoden.
Befolkningen skyldes risiko (PAR), som kvantifiserer andelen av den totale risikoen for lungekreft som skyldes den genetiske virkningen av den locus ble beregnet ved hjelp av formlene:., der er forekomsten i elementene på risikoen for lungekreft allele ved locus, og er OR av risikoen allele ved locus
Vi estimerte familiær relative risikoen for lungekreft skyldes røyking atferd med tidligere utgitt metodikk [15].
Alle de statistiske analysene ble gjennomført i R (v2.8) programvare. I alle statistiske analyser vurderte vi et tosidig
P
-verdi på 0,05 eller mindre for å være statistisk signifikant.
Meta-analyse
Study identifikasjon.
å identifisere tidligere publiserte studier som rapporterer forholdet mellom 15q25 variasjon og risikoen for lungekreft hos ikke-røykere vi avhørt den elektroniske databasen PubMed (fra januar 1996 og frem til slutten av juli 2010). Søket strategi inkludert søkeordene «lungekreft, risiko, genome-wide association, kandidatgener». Vi søkte etter eventuelle ytterligere studier i bibliografier identifiserte publikasjoner, blant annet tidligere artikler.
Utvalgskriteriene.
Studier var kvalifisert hvis de var basert på ubeslektede individer og undersøkt sammenhengen mellom lungekreft og polymorfe genotype på 15q25 hos ikke-røykere. Bare studier publisert som full-lengde artikler eller bokstaver i fagfellevurderte tidsskrifter på engelsk ble inkludert i analysen.
Data utvinning.
Data for analyser, inkludert studiedesign, utvalgsstørrelse, etnisitet samt allel og genotypefrekvensene, ble ekstrahert fra de publiserte artikler og oppsummert på en konsekvent måte for å hjelpe til sammenligning. Når en studie rapporterte resultater på ulike sub-populasjoner i henhold til etnisitet, vi regnet hver sub-populasjon som en egen studie i meta-analysen.
Statistisk analyse.
Rådata av genotypefrekvensene av 15q25 variant rs16969968 og sine fullmakter, ble brukt for beregning av studiespesifikke estimater av OR og CI. Meta-analyse ble utført under både faste og tilfeldige effekter modeller, estimering Cochran Q statistikk for å teste for heterogenitet og jeg
2 statistikk å kvantifisere andelen av den totale variasjonen mellom studier [16], [17]. For å møte mellom-studie heterogenitet vi utledet en samlet odds ratio under en tilfeldig effekt-modell [16]. Et estimat av den potensielle publikasjonsskjevhet ble utført ved undersøkelse av trakt plott. En asymmetrisk tomten er reflekterende av publikasjonsskjevhet. Trakten tomten symmetri ble vurdert av Egger test basert på invers-varians vektet regresjon av standardiserte effektstørrelse (OR /standard feil (SE) av OR) på deres presisjon (1 /SE) for å teste om skjæringspunktet avviker vesentlig fra null. Betydningen av den samlede OR ble bestemt av Z-test og
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Det som kjennetegner lungekreftpasienter og kontroll serie studert er beskrevet i tabell 1. i tråd med den etablerte forholdet mellom røyking og kreftrisiko lunge, lunge krefttilfeller rapportert statistisk signifikant høyere forekomst av CPD og pakk år (
P
= 2,55 × 10
-23 og
P
= 2,00 × 10
-13, henholdsvis). Videre var det imidlertid en sterk trend i CPD over aldersgrupper; tilfeller i den øverste quantile har en sigarettforbruk på 3,2 CPD mindre enn de i den laveste alders quantile (
P
= 3,01 × 10
-21).
genotyper var innhentet for 95% av tilfellene og kontroller for rs12914385 og rs8042374 (tabell 2). Det var ingen tegn på noen systematisk skjevhet i genotyping, og det var en fullstendig samstemmighet av SNP genotyper mellom duplikatprøvene. Allelet frekvensen for hver SNP i kontrollene var lik tidligere publiserte data på den nordlige europeiske befolkningen (HapMap, CEU befolkningen). Videre var det ingen bevis for befolkningen lagdeling som genotype distribusjon i både kontroll serie for hver av SNPs fornøyd HWE.
Effekt av 15q25 genotype på røyking og lungekreft hos røykere
Begge SNPs viste en statistisk signifikant sammenheng med risikoen for lungekreft i en sterk doseavhengig måte hos røykere (OR = 1,43 og 1,32 henholdsvis tabell 2). Disse foreningene fortsatt statistisk signifikant etter justering for alder, kjønn og kategorisert CPD (tabell 2). På bakgrunn av risikoen knyttet til hver av variantene ~ 30% av PAR av lungekreft er understreket av 15q25 variasjon hos røykere.
Det var en betydelig 1,2 ganger overrepresentasjon av rs12914385 og rs8042374 risikoallelene blant lunge krefttilfeller som hadde meldt en familiehistorie med lungekreft. (tabell 2;
P
-verdier for case-only analyse, 0,004 og 0,03 henholdsvis)
Vi undersøkte forholdet mellom genotype og røykevaner først vurderer CPD som en kvantitativ egenskap (tabell 3). En sterk sammenheng mellom sigarettforbruk og risiko genotype både 15q25 loci ble observert i de tilfellene (tabell 3). Mens et tilsvarende forhold mellom røyking og genotype ble vist i kontrollene var det ikke statistisk signifikant (Tabell 3). Dette er trolig bare reflektere liten utvalgsstørrelse og dermed begrenset makt til å demonstrere et forhold, så mens vi hadde 90% makt til å demonstrere en sammenheng mellom 15q25 genotype og CPD (1 CPD per risiko allel) i tilfeller for kontroller makt var bare ~ 50% som fastsetter en
P
-verdi på 0,05. I de tilfeller de homozygot for rs12914385 og rs8042374 risikolene røkt i gjennomsnitt 2,0-2,3 CPD mer enn enkeltpersoner homozygote for ikke-risiko alleler (Tabell 3); den tilsvarende virkningen av rs12914385 og rs8042374 genotype på CPD i tilfellene var 0,9-1,0 per allel (Data ikke vist). Dernest, undersøkte vi sammenhengen mellom genotype og tunge røyking, definert som 20 CPD. I lungekreft tilfeller en sterk sammenheng mellom SNP risiko genotype og tung sigarettforbruket ble vist (tabell 4).
Vi er fast bestemt om oppstart av røyking eller opphør ble endret av 15q25 genotype, blant noensinne -smokers. Vi observerte ingen statistisk signifikant sammenheng mellom genotype på enten locus med oppstart av røyking i de tilfeller alene eller kontrollerer alene eller i kombinerte fag blant ever-røykere. Tilsvarende fant vi ingen bevis for at genotype endret alder av opphør blant tidligere-røykere (data ikke vist).
Vi undersøkte muligheten for at genotypen kan påvirke debutalder for lungekreft. Armitage trend test ble brukt til å oppdage trend i gjennomsnittlig debutalder på tvers genotypgruppene. For rs12914385 risiko genotype, homozygot bærere hadde en gjennomsnittsalder på diagnostisering av 64,7 år, sammenlignet med 65,7 og 66,4 år i heterozygote og villtypegenotype bærere henholdsvis (
P
= 0,0001). Tilsvarende gjennomsnitts aldre ved diagnose av rs8042374 genotype var 65,5, 66,4 og 66,8 år, henholdsvis (
P
= 0,003). Disse forskjellene er fortsatt statistisk signifikant etter korrigering for sex og CPD og varighet av røyking ved hjelp av lineær modellering. Median røyking varighet for bærere av risiko alleler på rs12914385 eller rs8042374 var 1 år høyere enn for ikke-bærere (44 vs 43 år og 43 vs 42 år, henholdsvis), om enn ikke-signifikant.
Impact of 15q25 genotype på lungekreft hos aldri-røykere
i aldri-røykere sammenligning av genotypefrekvensene i saker og kontroller ga ingen bevis for at lungekreft er påvirket av enten rs12914385 eller rs8042374 genotype (tabell 2). Vi undersøkte muligheten for at 15q25 genotype kan påvirke debutalder for lungekreft hos ikke-røykere. For rs12914385 risiko genotype, homozygot bærere hadde en gjennomsnittsalder på diagnostisering av 65,8 år, sammenlignet med 65,6 og 66,0 år i heterozygote og villtypegenotype bærere henholdsvis (
P
= 0,99). Tilsvarende gjennomsnitts aldre ved diagnose av rs8042374 genotype var 66,8, 64,1 og 66,2 år, henholdsvis (
P
= 0,31).
For å maksimere muligheten for å identifisere en sammenheng mellom 15q25 genotype og lungekreft i aldri-røykere vi gjennomført en meta-analyse pooling vår studie med tidligere publiserte kasus-kontrollstudier. Vi hentet 95 studier med søkekriteriene (figur 1). Fem av disse 95 studiene møtte våre forhåndsbestemte kriterier for inkludering; to var basert på kaukasiere [10], [11], en på den japanske befolkningen [18], og to rapporterte case-control studier fra flere land [2], [19]. Dataene presenteres av Amos et al [1], er erstattet av studien, og ble derfor ikke analysert. Den SNPs rs16969968 og rs1051730 ble hver genotypede i fem av de publiserte studier og rs8034191 i ett. Som rs12914385, rs1051730 og rs8034191 er høyt korrelert med rs16969968 (
D
«= 0,98 til 1,00 og r
2 = 0,81 til 0,98, basert på HapMap CEU) hver SNP kan betraktes som stedfortredere for en annen. Mens de mindre allelfrekvensene av rs1051730 og rs16969968 er lavere i japansk (0,013, 0,013) enn i kaukasiere (0,35, 0,35), den haplotype definert av risiko SNP lene er forbinder med lungekreft i den japanske befolkningen [18]. Gitt de sterke sammenhenger mellom SNP genotyper vi derfor vurdert rs8034191, rs1051730, rs16969968 og rs12914385 som definerer en enkelt genetisk locus og gjennomførte en meta-analyse av seks studier på dette grunnlaget. Sammen disse fem studiene og vår studie gitt data på totalt 2,405 aldri-røyker lunge krefttilfeller og 7,622 kontroller. Meta-analyse av disse seks studiene ga ingen bevis for en statistisk signifikant sammenheng mellom 15q25 genotype og kreftrisiko lunge hos ikke-røykere; OR = 1,06 (95% KI: 0,99 til 1,15,
P
= 0,12) (figur 2). Det var imidlertid mellom-studie heterogenitet (
P
het
= 0,008, jeg
2 = 68%), og den samlede eller under en tilfeldig effekt-modell var 1,09 (95% CI: 0,94 -1,28,
P
= 0,26). Mellom-studie heterogenitet i hovedsak skyldes inkludering av japansk studie. Utelate denne studien fra analysen mellom-studie heterogenitet var ikke-signifikant men foreningen forble ikke-signifikant med en samlet OR på 1,05 (95% KI: 0,97 til 1,13,
P
= 0,20;
P
het
= 0,06, jeg
2 = 56%). Ingen publikasjonsskjevhet ble funnet ved å undersøke enten trakten tomten eller formell Egger test (
P
= 0,34).
Bokser representerer ELLER punktestimater, sine områder være proporsjonal med den inverse varians vekt av anslaget. Horisontale linjer representerer 95% konfidensintervall. Diamant (og stiplet linje) representerer den Sammendrag OR beregnet under en fast effekter modell, med 95% konfidensintervall gitt av sin bredde. Den ubrutte vertikale linjen er på null verdi (OR = 1,0).
Diskusjoner
Mens en sammenheng mellom 15q25 variasjon og risikoen for lungekreft er nå godt etablert er det i dag ingen konsensus på den relative betydningen av varianter på tilbøyelighet til å røyke versus en direkte kreftfremkallende effekt. I denne studien har vi gjennomført en detaljert analyse av 15q25 varianter, røykeatferd og lungekreft risiko i en populasjonsbasert serie med lungekreft tilfellene å få innsikt i den underliggende grunnlaget for denne kreftforeningen.
Vi bekrefter tidligere observasjoner av en sterk sammenheng mellom de to 15q25 loci kommenterte ved rs12914385 og rs8042374 med både røyking atferd og risiko for lungekreft. Vi fant ut at for hver locus røykere bærer to kopier av risiko allelet røkt i gjennomsnitt to til CPD enn de homozygote for ikke-risiko alleler.
Mye av påstanden om at 15q25 variasjon har en direkte effekt på risikoen for lungekreft snarere enn bare å være en proxy for røyking kommer fra observasjonen at lungekreft foreningen ikke regnskapsføres ved forholdet med røyking kvantitet. Anvendelse av Doll og Peto modell [20] av dose-respons sammenheng mellom røyking og lungekreft for de i alderen 16-25 røyking 40 CPD, Brennan og medarbeidere anslått at en 1,2 forskjell i CPD mellom rs16969968 homozygote bare resulterer i en 9% økning i risikoen for lungekreft [9]. Dette er betydelig lavere enn den observerte sammenheng mellom rs16969968 og risikoen for lungekreft. Mens vi fant ut at justering for CPD hadde liten effekt på estimering av lungekreft risiko forbundet med 15q25 varianter, har det gjennomgående vært vist at for både menn og kvinner antall år med røyking er langt viktigere enn CPD forutsi lungekreft risikoen [20], [21]. I Peto og Doll modell risikoen for lungekreft for menn i alderen 40-79 år er proporsjonal med (CPD + 6)
2 (alders 22,5)
4.5 [20]. Under denne modellen med en 1,0 CPD forskjell vil stå for den observerte forskjellen i risikoen for lungekreft hvis genotype påvirker varigheten av røyking av en år over en 30 års periode. Det er tidligere vist at
CHRNA3-CHRNA5
varianter innflytelse tidlig tobakk avhengighet [22] og nyere studier har vist at 15q25 genotype påvirker evnen til å slutte å røyke [23]. Derfor er det sannsynlig at bærere av 15q25 risiko genotyper vil røyke mer konsekvent over en lengre periode og har mer varig røykeatferd. Selv om vi fant ingen sterk sammenheng mellom varighet av røyking og genotype i lunge krefttilfeller våre studie funn er konkordant med denne hypotesen.
En overrepresentasjon av 15q25 risiko alleler i familiære lungekreft tilfellene og assosiasjon med tidlig debut sykdommen har vært foreslått å gi bevis for en direkte effekt av varianter på risikoen for lungekreft. Det er imidlertid vel etablert at røyking oppførsel har en høy arvelighet (0,5-0,7) [24]. Siden den relative risikoen for lungekreft forbundet med røyking er ~ 30 [25] den familiære kreftrisiko lunge direkte knyttet til arvelig tilbøyelighet til å røyke er ~1.4 hvis 10% -25% av befolkningen konsekvent røyke. Som med 15q25 locus noen overrepresentasjon av varianter i familiær eller tidlig debut lungekreft kan lett bli redegjort for gjennom en indirekte mekanisme. Det er bemerkelsesverdig i denne sammenheng at mens 15q25 risiko varianter ble assosiert med tidlig debut av sykdommen hos røykere ingen slik sammenheng ble sett i aldri-røyker lungekrefttilfeller. Videre gitt at den familiære relative risikoen for lungekreft er ~1.7 [26], er genetisk bestemt røykeatferd sannsynlig å bidra vesentlig til den observerte gruppering av lungekreft.
Utformingen av vår studie er svært lik den andre case-control studier som tidligere har undersøkt forholdet mellom polymorfe variasjon og risikoen for lungekreft. Mens data om lunge kreftdiagnoser er utledet fra histologiske poster, ble informasjon om røykeatferd innhentet gjennom spørreskjemaer; dermed er det en kvalitativ forskjell i robusthet av disse to endepunktene brukt i vår analyse. Selvrapporterte data om røyking atferd flere tiår siden er iboende problematisk. Sigarett bruk har vist seg å være ofte underrapportert av røykere i studier som har korrelerte selvrapportert sigarett bruk med kotininnivåer [27]. Hvis underrapportering røyking vane eller sigarettforbruket skiller mellom saker og kontroller dette er en potensiell kilde til betydelig skjevhet i å etablere en direkte sammenheng mellom 15q25 locus og risikoen for lungekreft. Dette er spesielt bekymrings som 15q25 genotype påvirker røykeatferd. Foruten disse problemene har det blitt vist at bærere av risiko varianter trekke ut en større karsinogene nitrosamin per sigarett dose [28]. Mens selvrapportert CPD har aktivert en sammenheng mellom 15q25 og røyking å bli demonstrert, selv om nøyaktig vurdert CPD ikke tar tilstrekkelig hensyn til kreftfremkallende belastning. I lys av dette, enkle justeringer ved hjelp av selvrapporterte CPD beregninger er sannsynlig å være suboptimal for erting ut direkte effekter på risikoen for lungekreft, og det er kanskje ikke overraskende at effektstørrelser for mange 15q25 lungekreft foreninger vises relativt uendret når enkle justeringer er gjort . Fremtidige epidemiologiske studier som søker å demonstrere en direkte effekt av 15q25 på lungekreft bør ta i betraktning det betydelige potensialet spørsmålet om konfunderende i studiedesign.
De sterkeste epidemiologiske data som støtter en direkte rolle for genetisk variasjon på 15q25 som en risikofaktor for lungekreft ville bli gitt ved demonstrasjon av en forening hos ikke-røykere. Mens vår egen studie av aldri-røykerne var relativt liten hadde ~80% makt til å demonstrere en lungekreft forening forutsatt en OR på 1,3. Selv om denne effekten størrelse er sammenlignbar med det man ser for lungekreft foreningen hos røykere kan det hevdes at noen direkte tilknytning kan være mer beskjedne. Men meta-analysen vi gjennomførte ikke klarte å demonstrere en signifikant sammenheng til tross for at i overkant av 80% effekt å vise en relativ risiko på 1,1. Derfor hvis det er en direkte effekt av 15q25 på risikoen for lungekreft er det sannsynlig å bli overskygget av den indirekte effekten.
Selv om våre data og dermed favoriserer en indirekte effekt av 15q25 variant på lungekreft vi kan ikke helt utelukke mulighet for direkte effekt. Syretesten påvise en direkte effekt sannsynligvis vil være avhengige biologiske analyser. Bevis for at nikotin er enten kreftfremkallende eller co-kreftfremkallende eller fungerer som en svulst promoter for lungekreft ville støtte troverdigheten i en direkte sammenheng mellom 15q25 locus og risikoen for lungekreft. Det er dokumentert at varianter i regionen er assosiert med redusert uttrykk for
CHRNA5
i lungene og at
CHRNA5
uttrykk er høyere i lungekrefttilfellene favoriserer en direkte rolle [29]. Mens SNP rs16969968 er en ikke-synonymt SNP forårsaker D398N substitusjon i
CHRNA5 Hotell og mens 398N årsaker redusert respons på en nikotin agonist [30], en direkte rolle i denne varianten i lungekreft biologi har hittil ikke blitt vist. Videre oppdaterte data på den direkte effekten av nikotin på lungekreft biologi er sparsom og inkonsekvent (anmeldt i [31]).
I konklusjonen resultatene av våre analyser bekrefter det sterke forholdet mellom 15q25 locus og både røykere og risikoen for lungekreft. Men ikke våre funn ikke gi bevis for direkte effekt av 15q25 på risikoen for lungekreft, og det er mulig å forklare denne foreningen i røykere gjennom påvirkning på røykeatferd. Påstand om en direkte effekt av varianter på risikoen for lungekreft er for tiden svak, og dette bør ikke ta oppmerksomheten vekk fra felles innsats for å redusere kreftbyrden lunge gjennom offentlige helsetiltak for å redusere røyking. . Gitt at 15q25 variasjon påvirker røykeatferd det er mulig at å analysere 15q25 genotype kan ha helsetjenester nytte i å hjelpe skreddersøm av røykeslutt strategier
webadresser
R suite finner du på http: //www.r-project.org/
HAPMAP: https://www.hapmap.org/
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0019085.s001 plakater (DOC)
Diagram S1.
PRISMA flytdiagram.
doi: 10,1371 /journal.pone.0019085.s002 plakater (DOC)
Takk
Vi vil gjerne takke alle personer som deltok i denne studien og klinikere som tok del i gelcaps konsortiet.
