Abstract
Bakgrunn
prognostisk betydning av sirkulerende tumorceller (CTCs) oppdaget hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er fortsatt inkonsekvent. Vi forsøkte å vurdere prognostiske relevansen av CTCs bruke en meta-analyse.
Metoder
Vi søkte PubMed, Web of Science og EMBASE for relevante studier som vurderte den prognostiske betydningen av CTCs i NSCLC. Statistiske analyser ble utført for å beregne sammendraget forekomst, odds ratio, relativ risiko (RR) og 95% konfidensintervall (CIS) ved hjelp av faste eller tilfeldig effekt-modeller i henhold til heterogenitet av inkluderte studier.
Resultater
i alt 20 studier som omfatter 1576 pasienter oppfylte inklusjonskriteriene. I identifiserte studier ble CTCs ikke korrelert med histologi (adenokarsinom vs plateepitelkarsinom) (odds ratio [OR] = 0,88; 95% konfidensintervall [CI]: 0,59 til 1,33; Z = -0,61;
P
= 0,545). Men sammenslåtte analyser viste at CTCs var assosiert med lymfeknutemetastase (OR = 2,06; 95% KI: 1,18 til 3,62; Z = 2,20;
P
= 0,027) og tumorstadium (OR = 1,95; 95% KI: 1,08 til 3,54; Z = 2,53;
P
= 0,011). Videre CTCs var signifikant assosiert med kortere total overlevelse (relativ risiko [RR] = 2,19; 95% KI: 1,53 til 3,12; Z = 4,32;
P
0,0001) og progresjonsfri /sykdomsfri overlevelse (RR = 2,14; 95% KI: 1,36 til 3,38; Z = 3,28;
P
0,0001)
Konklusjon
tilstedeværelsen av CTCs indikerer en dårlig. prognosen hos pasienter med NSCLC. Videre veldesignede prospektive studier er nødvendig for å utforske de kliniske anvendelser av CTCs i lungekreft
Citation. Huang J, Wang K, Xu J, Huang J, Zhang T (2013) Prognostic Betydningen av sirkulerende tumorceller i ikke-småcellet lungekreft pasienter: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (11): e78070. doi: 10,1371 /journal.pone.0078070
Redaktør: Pierlorenzo Pallante, Institute of Experimental endokrinologi og Oncology «G. Salvatore «(IEOS), Italia
mottatt: May 27, 2013; Godkjent: 16 september 2013; Publisert: 04.11.2013
Copyright: © 2013 Huang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Primær lungekreft er den ledende årsak til kreft. relaterte dødsfall på verdensbasis, og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for 85% av disse dødsfallene [1]. Den hyppige forekomsten av fjernmetastaser er den viktigste årsaken til høy dødelighet. Selv om histologi og stadium blir i dag brukt den prognostiske faktoren i NSCLC oppfølging av pasientene, 25% til 50% av pasienter med tidlig stadium NSCLC showet tumorresidiv [2]. Dessuten, selv i pasienter uten klinisk påvisbar fjernmetastaser ved tidspunktet for innledende diagnose, fjernt micrometastasis kan hyppig utvikle seg i løpet av diagnose, selv gjennomgår kirurgi. Derfor er følsomme prognostiske og prediktive markører haster lunge klinisk onkologi. I NSCLC, kan detektering av sirkulerende tumorceller (CTCs) viser kliniske fordeler i diagnose og behandling.
CTCs er tumorceller som er kaster fra den primære tumor, som strømmer gjennom blodet og sirkulerer gjennom hele kroppen. Den første rapporten om metastatiske tumorceller i drenerings årer var Ashworth i 1869 [3]. I de senere år er forskjellige nye CTC-analyser utviklet og anvendt for deres gjenkjenning, inkludert immunocytochemistry (ICC), revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR), og den CellSearch System [4] – [6]. Blant forskjellige oppdage fremgangsmåter, er det CellSearch systemet innført for klinisk anvendelse av U.S. FDA. Dette systemet bruker immunomagnetisk rensing med antistoffer mot epitelial celleadhesjonsmolekyl (EpCAM) fra perifert blod. Når det gjelder spesifisiteten til CellSearch, er det ved bruk av EpCAM uttrykk som mekanismen for detektering av CTCs. Derfor CTCs at lav eller fraværende uttrykk EpCAM er lett savnet. Flere aviser har vist alternative sporingsteknologien på grunnlag av EpCAM eller annet antigen med tilsynelatende større følsomhet enn CellSearch [7], [8], og videre studier for større klinikk er garantert.
Nylig har en samlet analyse i brystkreft og tykktarmskreft har vist den prognostiske betydningen av CTCs, og endringer i CTC nummer med standardbehandling har fremhevet potensialet i CTCs [9], [10]. Men i NSCLC pasienter, gjenstår det fortsatt kontroversielt om forekomsten av CTCs og klinisk betydning hos NSCLC kreft. Noen studier har rapportert at tumorcelledeteksjon i blodet er signifikant assosiert med kortere overlevelse [11], [12]. I kontrast, har andre studier ikke klart å vise en slik sammenheng mellom tilstedeværelsen av CTCs og dårligere prognose [13]. Derfor, for å ta den prognostiske verdien av CTCs hos pasienter med NSCLC, gjennomførte vi en meta-analyse for å fastslå foreningen av CTCs status med clinicopathological parametere, inkludert histologi, tumor stadium, lymfeknutemetastase, og pasientenes overlevelse.
Materialer og metoder
Publikasjonssøk
Vi har utført en uavhengig gjennomgang av sitater fra PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) mellom 1 januar 2000 , og 1. januar 2013. Stikkord ble sirkulerende tumorcelle (r), lungekreft eller lunge svulst. Søkestrategi brukte tekst begreper som sirkulerende kreftceller, CTCs, blod epitelceller, og ikke-småcellet lungekreft for å identifisere relevant informasjon i tillegg. Vi har også gjennomført uavhengige søk ved hjelp av Web of Science og EMBASE databaser, for å sikre at ingen artikler ble oversett. Videre relevante artikler ble identifisert fra siterte referanser hentet artikler og oversiktsartikler med et manuelt søk
Kriterier
Studier ble inkludert i meta-analyse i henhold til følgende:. (1) når tilstedeværelsen av CTC status og enten sykdom stadium eller overlevelse (total overlevelse [OS] og /eller progresjonsfri overlevelse [PFS]) data av NSCLC ble undersøkt; (2) når etterforskerne gitt relevant informasjon for å estimere odds ratio (ORS) eller relativ risiko (RR); og (3) når de samme forfatterne rapporterte en rekke resultater i flere publikasjoner, bare den siste ble inkludert i analysen. Studier som ikke har rapportert noen klinisk resultat ble ekskludert. Studier med færre enn 20 analyserte pasienter, anmeldelser og kommentarer ble også ekskludert
Data utvinning
Vi skrev følgende informasjon fra hver kvalifisert papir. Forfatterens navn, pasientens landet, årstall, antall av pasienter, tumorstadium, metoder for CTC deteksjon, oppklaringsprosenten, og cutoff verdi av CTCs. Ifølge studien målet, utførte vi to typer analyser: den første analysen avgjort om CTC status er korrelert med clinicopathological parametre, som inkluderte histologi (adenokarsinom vs plateepitelkarsinom), lymfeknutemetastase, og kreft stadium (T
1 + T
2 vs T
3 + T
4). Den andre analysen avgjort om CTC status er assosiert med OS eller PFS /sykdomsfri overlevelse (DFS).
Statistisk analyse
Survival data for hver studie ble samlet fra originale papirer eller beregnet som beskrevet ved Parmar et al [14]. De sammenslåtte ORS og RR med 95% konfidensintervall (CIS) for å overleve ble beregnet ved hjelp av faste eller tilfeldig effekt-modeller. Heterogenitet mellom studiene ble vurdert med Cochran Q test og
P
verdier. Når
P
var mindre enn 0,05, ble et tilfeldig effekt estimat brukt. Ellers ble en fast effekt-modell anslag presentert. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av trakt tomten og Egger test, og «trim-and-fill» metoden var å evaluere effekten av publikasjonsskjevhet på den samlede effekten. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av programvaren R /metafor versjon 2.14.0.
P
verdier mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Beskrivelse av studier
Den nåværende arbeid fulgt retningslinjene for systematiske oversikter og meta analyser (PRISMA) (Sjekkliste S1). Den systematiske litteratursøk ga totalt 416 poster (figur 1). Etter screening av titler, sammendrag og fulltekst-versjon, ble 396 artikler ekskludert på grunn av irrelevante publikasjoner, oversiktsartikler, dubletter, og overlappende studier. Til slutt, 20 publikasjoner møtte kriteriene for analyse, omfattende 1576 pasienter [2], [11] – [13], [15] – [30]. Utvalgsstørrelsen per undersøkelse varierte fra 24 til 208 pasienter, og studiene ble publisert mellom 2002 og 2012. De viktigste kjennetegnene på de inkluderte studiene er oppsummert i tabell 1. Det var tre typer metoder for vurdering av CTCs status i blodprøver: RT -PCR, ICC, og den CellSearch system. 8 studier benyttet RT-PCR-teknikker for å evaluere CTCs status, og 8 studier benyttet ICC-teknikker. Disse studier med epitelceller antigen ble variert, inkludert CEA, CK, ERCC1 og andre antigen. Fire studier brukes CellSearch metode, ble cutoff av CTCs innstilt på ≥1 eller ≥2 per 7,5 ml blod.
Korrelasjonen av CTCs med clinicopathological parametere
Ti studier var tilgjengelig for å undersøke sammenhengen mellom CTC status og histologi (adenokarsinom vs plateepitelkarsinom) (figur 2). Den estimerte samlede OR var 0,88 (95% KI: 0,59 til 1,33; Z = -0,61;
P
= 0,545 fast effekt), noe som viser at tilstedeværelsen av CTCs ikke var assosiert med histologi. Heterogenitet og publikasjonsskjevhet blant studiene var ikke signifikant forskjellig (tabell S1). Fem studier vurdert forholdet mellom CTC status og lymfeknutemetastase (figur 3). Vi fant at tilstedeværelsen av CTCs var assosiert med en betydelig økt risiko for lymfeknutemetastaser i NSCLC (samlet OR = 1,95; 95% KI: 1,08 til 3,54; Z = 2,20;
P
= 0,027 fast- effekt). Det var også en signifikant sammenheng mellom CTC status og tumorstadium (sammenslått OR = 2,15; 95% KI: 1,19 til 3,74; Z = 2,53;
P
= 0,011 random-effekt) (figur 4), som viser at nærvær av CTCs var assosiert med en signifikant større risiko for progresjon. Videre ble ingen signifikant heterogenitet eller publikasjonsskjevhet angitt med Egger test.
Effekt av tilstedeværelsen av CTCs på OS i NSCLC
Survival analyse ifølge CTC status ble utført i 13 av 20 studier (65%), regnskap for 1072 pasienter. OS ble analysert i 11 (936 pasienter) studier. Fordi heterogenitet på tvers av studiene var mindre enn 0,05 (Q = 54,
P
0,0001), estimert samlet RR for studier ble beregnet ved hjelp av et tilfeldig effekt modell. Den sammenslåtte RR viste at forekomsten av CTCs var sterkt korrelert med dårlig OS (RR = 2,19; 95% KI: 1,53 til 3,12; Z = 4,32;
P
0,0001) (figur 5). Videre bruker varierer påvise teknikker undergruppe analyser viste lignende resultater. Meta-regresjon ble utført for å utforske mulige kilder til heterogenitet ved hjelp av følgende kovariater: årstall, sample size, tumor stadium, og deteksjonsmetode. Univariate analysen viste ikke at noen kovariat signifikant assosiert med RR estimater for OS (
P
0,05) (tabell S2). Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble oppdaget av Egger test.
Den viste at pasienter med CTCs har dårligere overlevelse sammenlignet med de uten CTCs.
Med hensyn til PFS /DFS, sju studier var tilgjengelig som omfattet 634 pasienter. Den sammenslåtte RR viste at forekomsten av CTCs var assosiert med en betydelig økt risiko for dødelighet (RR = 2,14; 95% KI: 1,36 til 3,38; Z = 3,28;
P
0,0001 random-effekt) ( Figur 6). Egger test har ikke identifisert betydelig heterogenitet eller publikasjonsskjevhet.
Diskusjoner
I denne meta-analysen vi gitt bevis for en sammenheng mellom tilstedeværelsen av CTCs påvist i blodet og klinisk utfall i NSCLC pasienter. Tidligere flere småskala studier viste at kliniske resultater viste en dårligere overlevelse hos pasienter når CTCs ble oppdaget. Derfor ble pålagt en kvantitativ meta-analyse av studien utfall. Resultatene av vår samlet vurdering av litteraturen på NSCLC tyder på at nærværet av CTCs kan være en prognostisk markør.
NSCLC, i motsetning til SCLC, er en heterogen familie med hensyn til histologi og biologiske egenskaper [31] . Ulike pasienter med NSCLC og ulike celler i en svulst uttrykke ulike mengder markør genet transkripsjoner. I denne studien, viste vi at bruken av ulike tilnærminger, slik som RT-PCR, ICC, og CellSearch, bekreftet at CTCs representerer en betydelig meta-risiko for både OS og PFS i NSCLC, selv etter justering for publikasjonsskjevhet. Dette er i tråd med tidligere rapporter om meta-analyse i brystkreft, noe som tyder på at denne markøren kan utvikles for kliniske applikasjoner.
Når det gjelder antall oppdaget, tidligere studier har rapportert at 30% av NSCLC var ≥1 CTCs per 7.5 ml blod oppdaget av CellSearch, at 15% var ≥ 5 CTCs, og CTC telle økt betydelig med fjernmetastaser enn hos pasienter uten [32], [33]. Krebs et al. viste at antall og endringen i antall CTCs er en prognostisk faktor i pasienter med stadium ≥IIIA [25]. Blant pasienter med NSCLC, de med ≥ 5 CTCs var betydelig dårligere prognose sammenlignet med pasienter med 5 CTCs. Men få studier hadde evaluert av subclasstion av opplisting CTCs hos pasienter med NSCLC. Videre studier er nødvendig for å vurdere prognostiske relevante CTC cut-off nivå.
Det er begrensninger i denne meta-analysen. Først noen data brukes ujusterte estimater, fordi ikke alle publiserte artikler presenteres justerte estimater, noe som resulterer i mindre pålitelig analyse enn direkte analyse av varians. Men konklusjonene var neppe bli vesentlig endret dersom disse studiene ble justert. For det andre, CTC deteksjon analyser variert i vår studie. Spesielt ulike endepunkter, målinger og eksperimentell design, kan ha delvis påvirket betydningen av clinicopathological utfall i overlevelse analyser. Ideelt sett bør målinger utføres gjennom store prospektive studier basert på homogene publisert statistikk.
I konklusjonen, støtter tilgjengelige bevis for at CTCs er forbundet med tumorstadium og lymfeknutemetastaser, men ikke med histologi. Videre er nærværet av CTCs forbundet med et dårligere resultat enn en mangel på CTCs, og CTCs er sterkt assosiert med redusert overlevelse. Terapi beslutninger kan være basert på CTC resultater, noe som kan være nyttig for å avgjøre hvilke pasienter som potensielt ville ha nytte av adjuvant behandling. Disse krever validering i større prospektivt kliniske kohorter.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Egger test av trakt tomten asymmetri
doi:. 10,1371 /journal.pone.0078070.s001 plakater (DOC)
Tabell S2. .
Resultater av meta-regresjonsanalyse utforske kilde til heterogenitet med total overlevelse
doi: 10,1371 /journal.pone.0078070.s002 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0078070.s003 plakater (DOC)
