Abstract
Statiner kan hemme ekspresjon av det mutante KRAS fenotype ved å hindre prenylation og således aktivering av KRAS proteinet. Denne studien var rettet mot retrospektivt å evaluere effekten av statin bruk på utfallet i
KRAS
mutante metastatisk kolorektalcancer (mCRC) behandlet med cetuximab. Behandlingsdata ble innhentet fra pasienter som ble behandlet med kapecitabin, oksaliplatin bevacizumab ± cetuximab i fase III CAIRO2 studien. Totalt 529 pasienter ble inkludert i denne studien, og av disse 78 pasientene var på statin terapi. Hos pasienter med KRAS villtype tumor (n = 321) var median PFS var 10,3 vs. 11,4 måneder for ikke-brukere i forhold til statinbrukerne og hos pasienter med KRAS mutant svulst (n = 208) var 7,6 kontra 6,2 måneder hhv. Hazard ratio (HR) for PFS for statinbrukerne var 1,12 (95% konfidensintervall 0,78 til 1,61) og ble ikke påvirket av behandling arm, KRAS mutasjonsstatus eller KRAS * statin interaksjon. Statin bruk justert for kovariater var ikke assosiert med økt PFS (HR = 1,01, 95% konfidensintervall 0,71 til 1,54). Hos pasienter med KRAS villtype tumor median OS for ikke-brukere i forhold til statinbrukerne var 22,4 vs. 19,8 måneder og i KRAS muterte tumor gruppe OS var 18,1 vs. 14,5 måneder. OS var signifikant kortere i statinbrukerne versus ikke-brukere (HR = 1,54, 95% konfidensintervall 01.06 til 02.22). Men statin bruk, justert for kovariater var ikke assosiert med økt OS (HR = 1,41, 95% konfidensintervall 0,95 til 2,10). I konklusjonen, ble bruken av statiner ved diagnosetidspunktet ikke forbundet med en forbedret PFS i
KRAS
mutante mCRC pasienter behandlet med kjemoterapi og bevacizumab pluss cetuximab
Citation. Krens LL, Simkens LHJ , Baas JM, Koomen ER, Gelderblom H, Punt CJA, et al. (2014) statin bruk er ikke assosiert med økt progresjonsfri overlevelse i Cetuximab Behandlet
KRAS
Mutant metastatisk kolorektalcancer: Resultater fra CAIRO2 Study. PLoS ONE 9 (11): e112201. doi: 10,1371 /journal.pone.0112201
Redaktør: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, Hong Kong
mottatt: 22 juli 2014; Godkjent: 11 oktober 2014; Publisert: 06.11.2014
Copyright: © 2014 Krens et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Dataene er hentet fra de CAIRO2 studien og er eid av en tredjepart. Dataforespørsler kan sendes til Prof. Dr. C.J.A. Punt, Institutt for medisinsk onkologi, Academic Medical Center, University of Amsterdam ([email protected])
Finansiering:.. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Statiner er allment foreskrevet for å senke kolesterolet konsentrasjon og har vist seg å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser og mortalitet [1] . I tillegg har bruken av statiner blitt assosiert med en redusert risiko for malignitet i en rekke organ områder, for eksempel tykktarm, endetarm, lunger og lever [2]. Statiner inhiberer kolesterolsyntesen via inhibering av mevalonat reaksjonsveien, men også lavere protein prenylation (figur 1). Som et posttranskripsjonelt prosess, er protein prenylation avgjørende for flere kreftcellevekst beslektede proteiner, så som KRAS. KRAS protein aktiveres ved post-translasjonell prenylation ved å binde farnesyl (C15) og geranylgeranyl (C17) grupper, begge produkter av mevalonat veien. Etter prenylation KRAS protein blir lipofile og translocates til cellemembranen til utøver sin funksjon [3].
mevalonat sti fører prenylation av ras, N-glykosylering av EGFR og membran og steroidsynthesis. Statiner har hemmende effekt på mevalonate sti og dermed på prenylation av k-ras. Forkortelser: Acetyl-CoA, acetyl koenzym A; EGFR, epidermal vekstfaktor-reseptor; FTase, famesyltransferase; GTase, geranylgeranyltransferase; HMG-CoA (reduktase), 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-CoA-reduktase; PP, -pyrophosphate.
epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR), som cetuximab og panitumumab, har vist overlevelsesgevinst i kombinasjon med kjemoterapi og som monoterapi ved metastatisk kolorektalcancer (mCRC ) pasienter [4]. Deres fordel er begrenset til pasienter med
KRAS
exon 2 vill type svulst [5], som nylig ble ytterligere redusert til
RAS
hvete exon 2-4 svulster [6]. Hos pasienter med en
KRAS
mutert tumor, RAS reaksjonsveien er permanent aktivert, noe som fører til konstant cellesignalisering og spredning uavhengig av EGFR.
Statiner kan hemme ekspresjon av det mutante fenotype av KRAS hindre prenylation av KRAS protein og normalisere fenotype i KRAS villtype og derfor gjengi
KRAS
mutante kolorektal kreft følsomme for EGFR antistoffer [7]. Vi hypotese at
KRAS
mutant cetuximab behandlet CRC pasienter med samtidig statin bruk har et positivt resultat fra EGFR terapi sammenlignet med ikke-brukere. Denne studien var rettet mot retrospektivt å evaluere effekten av statin bruk i
KRAS
mutante mCRC pasienter behandlet med cetuximab.
Materialer og metoder
Pasienter
For denne analysen prospektivt innsamlede data ble innhentet fra mCRC pasienter som deltar i CAIRO2 studiet av den nederlandske tykktarmskreft Group (DCCG). Pasientene ble randomisert mellom kapecitabin pluss oksaliplatin (CAPOX) og bevacizumab, studie arm, og det samme diett pluss cetuximab, studere arm B (ClinicalTrials.gov NCT00208546 [8]). Cetuximab ble administrert i en dose på 400 mg /m
2 på den første dag, etterfulgt av 250 mg /m
2 ukentlig deretter. Detaljer om kriteriene og resultatene er rapportert andre steder [8] Pasienter med tumor med en ukjent
KRAS
mutasjonsstatus ble ekskludert fra denne analysen.
Drug eksponering
statiner bruk ble definert som bruk av et statin ved besøk 0, randomiseringen eller ved besøk 1, 3 uker etter start av behandlingen. Alle statiner (ATC-koder C10AAXX), kommersielt tilgjengelige i Nederland innen studieperioden ble inkludert: simvastatin, pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin og fluvastatin
Potensielle confoundere
Bruk av narkotika relatert til. progresjon og utvikling av tykktarmskreft som ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), acetylsalisylsyre, fibrater og bisfosfonater på besøk 0 eller 1 ble vurdert som potensielle confounders. Bruken av disse stoffene ble registrert. Ved bruk av disse stoffene i studiepopulasjonen var mindre enn mindre enn 1%, ble medikamentet utelukket fra videre analyse. Bruk av fibrater ble ekskludert fra analysen på grunn av den lave forekomsten ( 1%).
Utfallsmål
Det primære effektmål i denne studien var å vurdere påvirkning av statin bruke under kjemoterapi med CAPOX-bevacizumab og cetuximab på progresjonsfri overlevelse (PFS) hos pasienter med
KRAS
mutant CRC. Videre undersøkte vi påvirkning på total overlevelse (OS).
Statistisk analyse
baseline karakteristikker ble sammenlignet mellom statin brukere og ikke-brukere som bruker en χ
2 test for kategoriske sammenligninger og for kontinuerlig variabler på t-test ble brukt.
PFS ble beregnet som tiden fra randomisering til første dokumenterte progresjon, død eller siste oppfølging, avhengig av hva som kom først. OS ble beregnet som tiden fra randomisering til død eller siste oppfølging. Kaplan-Meier overlevelses estimatene ble beregnet til å bestemme effekten av statin bruk på PFS og OS i cetuximab behandlede gruppen av stratifisering studiepopulasjonen i to grupper etter
KRAS
status. For sammenligning mellom statin brukere og ikke-brukere en log-rank test ble brukt.
Cox proporsjonale hazard modeller ble brukt til å avgjøre om statin bruk hos pasienter med
KRAS
muterte tumorer behandlet med cetuximab var en signifikant prediktor for PFS og OS. I stedet for en subgruppe analyse basert på KRAS-status og behandling arm, vi brukte en Cox proporsjonal risikomodell, for å studere effektene av statiner i cetuximab behandlede pasienter og sammenligner det med ikke-cetuximab brukere å ekskludere en generell statin effekt. Følgende parametre ble brukt i modellen, statin bruk,
KRAS
mutasjonsstatus, behandling arm, noe som åpner for en annen effekt av statiner mellom
KRAS
muterte og villtype svulster ved hjelp av en effekt modifiserings i modellen. I den multivariate analysen inkluderte vi potensielle confounders med en p-verdi på. 0,10 fra baseline univariat analyse, mellom statin bruker og ikke-brukere
De avvik baseline mellom statin brukere og ikke-brukere med et p-verdi på under 0,1 ble også inkludert i multivariat analyse, f.eks før adjuvant behandling, antall berørte organer, og alder.
Dataene er uttrykt som hazard ratio (HR), 95% CI intervaller og P-verdiene. Alle statistiske tester var tosidig og p-verdier og 0,05 ble ansett som statistisk signifikant mindre annet er oppgitt. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS versjon 20 (SPSS for Windows, SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Resultater
baseline pasientkarakteristika i henhold til statin bruk
795 pasienter ble inkludert i CAIRO2 studien. Totalt 529 pasienter fra CAIRO2 studien ble inkludert i denne analysen, ble 266 pasienter ekskludert på grunnlag av ukjent
KRAS
mutasjonsstatus, på grunn av retrospektiv genotyping av
KRAS
mutasjonsstatus av svulsten fordi CAIRO2 studien ble utført i pre KRAS æra. Totalt 78 pasienter var på statinbehandling, hvorav 43 pasienter ble klassifisert i behandlingsgruppen A CAPOX-B og 35 i gruppe B, CAPOX-B med cetuximab. 451 pasienter fikk ikke bruke et statin, hvorav 225 pasienter var i gruppe A og 226 til gruppe B. Studiepopulasjonen er beskrevet i Tabell 1. Det er bemerkelsesverdig at pasientene i statin gruppen var eldre (67,1 vs 61,9 p 0,001 ), mer sannsynlig å være en aspirin bruker (44,9% vs. 6,4% p 0,001) og hadde et lavere antall berørte organer ( 1 organ: 48,7% vs. 60,3% p = 0,049) sammenlignet med pasienter som ikke var på statiner. Disse avviker baseline mellom statin brukere og ikke-brukere med en p-verdi på. 0,1 ble inkludert i multivariat analyse
Effekt av statin bruk på progresjonsfri overlevelse
statin bruk alene ingen statistisk signifikant effekt på PFS av cetuximab behandlede pasienter med en
KRAS
mutant tumor (figur 2). Hos pasienter med en
KRAS
vill type svulst, median PFS var 10,3 vs. 11,4 måneder (p = 0,882) for nonusers forhold til statinbrukerne, og i
KRAS
mutant gruppe 7,6 vs . 6,2 måneder (p = 0,291), henholdsvis. Hazard ratio (HR) av PFS var 1,12 (95% konfidensintervall 0,78 til 1,61) og ble ikke påvirket av behandling arm,
KRAS
mutasjonsstatus eller
KRAS product: * statin interaksjon.
i multivariat analyse, den kovariat justert HR for PFS var 1,01 (95% KI 0,71 til 1,54) for statinbrukerne.
Effekt av statin bruk på total overlevelse
Blant pasienter med
KRAS
vill type svulst, median OS for ikke-brukere i forhold til statinbrukerne var 22,4 vs. 19,8 måneder (p = 0,650) hos pasienter med en
KRAS
mutant svulst median OS var 18,1 vs. 14,5 måneder (p = 0,125) (figur 3), henholdsvis. OS var forskjellig mellom statin brukere og ikke-brukere (HR = 1,54 for statinbrukerne 95% konfidensintervall 01.06 til 02.22) i rå analyse. Men kovariat justerte hazard ratio for OS var ikke assosiert med økt overlevelse i statinbrukerne (HR = 1,41 for statinbrukerne, 95% konfidensintervall 0,95 til 2,10).
Diskusjoner
resultatene av denne kohort studie av pasienter diagnostisert med metastatisk CRC viser at bruk av statiner ikke er assosiert med en forbedret PFS hos pasienter med
KRAS
muterte tumorer behandlet med cetuximab.
å Så langt vi kjenner til, er dette den første studien undersøker effekten av statin bruk på utfallet i metastatisk CRC pasienter i forhold til
KRAS
mutasjonsstatus og bruk av cetuximab. Prekliniske studier har vist antitumoreffekten av statiner i CRC ved en rekke forskjellige mekanismer på celleproliferasjon. Den ledende hypotetisk mekanisme av statiner er inhibering av farnesylering av KRAS protein [7], [9]. Vi antok at
KRAS
mutant CRC behandlet med cetuximab nytte av statin bruk, fordi statiner kan phenoconvert fria KRAS protein til en mer hvete KRAS fenotype og dermed gjengi disse svulstene følsomme for cetuximab behandling. I stedet for stratifisering for
KRAS
status og behandling arm og utføre en subgruppeanalyse, en Cox proporsjonal risikomodell i full kohort av 529 pasienter ble brukt, noe som åpner for en annen effekt av statiner mellom KRAS muterte og villtype svulster ved betyr av en effekt modifier. Denne studien utformingen gjør det mulig å utelukke en mulig «generisk» effekten av statiner på overlevelse, fordi pasienter med
KRAS
villtype tumor og pasienter i armen uten cetuximab ble også inkludert i analysen. Vi observerte ikke en effekt av statin bruk på villtype
KRAS
svulster og dermed ingen effekt på cetuximab følsomhet. Videre fant vi ingen sammenheng mellom statin bruk og progresjonsfri eller total overlevelse hos pasienter med en mutant
KRAS
svulsten og derfor våre studie resultatene ikke støtter vår hypotese.
En mulig forklaring på manglende effekt av statiner er at kohort fantes av pasienter med CRC med metastatisk sykdom og dermed en relativt kort progresjonsfri overlevelse å demonstrere en modulerende effekt av statiner på effekten av cetuximab. Dernest, i prekliniske studier høye doser statiner brukes til å behandle kreft, med sikte på å fremkalle en cytotoksisk behandlingseffekt. De høye konsentrasjonene som brukes i disse in vitro-cellekulturer som er mest sannsynlig ikke oppnådd dersom den registrerte dose av statin for kardiovaskulær forebyggelse er foreskrevet [10]. På den annen side, de registrerte doser redusere kolesterolnivået og senere, dannelsen av prenylgroups, er redusert og som en konsekvens prenylation av KRAS hemmes [11].
Dette retrospektiv kohortstudie har noen begrensninger. De inkluderte pasientene brukt ulike doser og statin typer. Vi gjorde ikke analysere hvilken type, varighet eller dosen av statin gitt, så vi var i stand til å få tilgang til enkelte effekten av disse egenskapene på endepunktene i studien. Biotilgjengeligheten, farmakokinetikk og farmakodynamikk kan være vesentlig forskjellig; Men vi forventer at pasientene ble adekvat behandlet for hyperkolesterolemi som det er vanlig praksis å titrere pasienter basert på overvåking av kolesterolnivået. Den foreslåtte effekten av statiner i denne studien er hemming av dannelsen av farnesyl- og geranylgeranylgroups som er avgjørende for KRAS aktivering og også nært knyttet til hoved statin effekt nemlig HMG CoA reduktase hemming. Derfor kan alle statiner bli kombinert i denne studien. Siden pasienter inkludert i denne studien var på stabil statindosen antok vi at målet nivåer av kolesterol ble nådd. Derfor innebærer dette også at effektiv hemming av dannelsen av farnesyl- og geranylgeranylgroups ble nådd ved individuell statin dose. Vi har grundig undersøkt pasientenes co-medisiner for å minimere eksponering feilklassifiseringer, likevel usikkerheten av pasientenes kan samsvar med foreskrevet diett og mangel på resept informasjon påvirke studieresultatene. Pasienter med statin bruk ved randomisering eller første besøk ble inkludert i statin brukergruppe. Vi gjorde verken rekord pasienter med tidligere statin bruk, og heller ikke nye brukere etter randomisering. Derfor kan ingen kumulativ statin dose beregnes, noe som kan være en viktig faktor, fordi det gir mer informasjon om potensielle dose relasjoner og kausalitet. Effekten av forskjellige statiner ble ikke undersøkt på grunn av det begrensede antall pasienter pr undergruppe. Forskjeller mellom statiner kan eksistere siden det hydrofile statiner, rosuvastatin og atorvastatin, har en redusert evne til å trenge gjennom cellemembraner [12].
En annen viktig begrensning med denne studien er at pasienter ble behandlet med en kombinasjon av kjemoterapi, bevacizumab og cetuximab. Hypertensjon, er et felles nettsted effekt av bevacizumab korrelert med en bedre overlevelse i CRC pasienter behandlet med bevacizumab [13]. En mulig negativ interaksjon mellom bevacizumab og cetuximab kan ha forårsaket mindre hypertensjon i cetuximab behandlede gruppen, noe som bidro til det negative resultatet av CAIRO2 studien [8]. Så, for denne studien betyr det at resultatene i cetuximab behandlede gruppen kan ha blitt påvirket av den negative samspillet mellom bevacizumab og cetuximab.
Selvsagt PFS kan forvirres av mange faktorer. Men i våre studie utfall ble kontrollert for de viktigste potensielle legemiddel confounders, NSAIDs, acetylsalisylsyre og bisfosfonater, samt for tidligere adjuvant behandling, antall organer berørt og alder. Likevel confounding fra ukjente variabler er fortsatt mulig.
For å teste en forskjell i effekt på behandling mellom statin bruker og nonuser, er PFS den foretrukne primære endepunktet. Ved å studere PFS, kan en direkte effekt av legemidlet av statiner på cetuximab effekt bestemmes. En uttalt ulempe for total overlevelse som endepunkt for denne studien er at dette endepunktet er mindre nært knyttet til virkninger av rusmidler. I sekundær analyse bruk av statiner i den ujusterte modellen ble assosiert med en reduksjon av total overlevelse i statin brukergruppe. En mulig forklaring på den observerte effekten er at statin brukere har en tendens til å være eldre og syntes å være mindre sunt, med en høyere forekomst av komorbiditet deretter ikke-statin brukere, en konfunderende av indikasjon. I kovariat justerte cox regresjon dette redusert overlevelse var ikke signifikant.
På grunn av den retrospektive natur denne studien vi ikke var i stand til å presentere data om KRAS prenylation nivåer av pasient på statinbehandling. I studier var effekten av statiner er undersøkt, data om prenylation nivåer av KRAS vil være av stor verdi, men i øyeblikket en god analyse for å fastslå prenylation nivåer mangler. Hittil har en rekke studier undersøkte statin bruk, CRC risiko og kliniske resultater med mangelfulle funn. Tallrike studier og meta-analyse har undersøkt hvorvidt statin bruk, reduseres risikoen for utvikling av CRC [14], [15]. Færre studier fokuserer på effekten av statin etter diagnose under behandling [16] – [21]. Studiet av Mace et al. [16] viste at rektale kreftpasienter i statin kullet behandlet med neo-adjuvans chemoradiation hadde en bedre respons (65,7% mot 48,7%, p = 0,004) og lavere median regresjon rate (1 versus 2, p = 0,01). To andre studier [19], [20] hos pasienter med endetarmskreft behandlet med neo-adjuvant chemoradiation viste lignende resultater som indikerer en sammenheng mellom statin bruk og respons. Men i en studie av Ng et al. [17], statin bruk under og etter adjuvant kjemoterapi hos pasienter med stadium 3 tykktarmskreft var ikke assosiert med økt sykdomsfri overlevelse, tilbakevendende overlevelse eller total overlevelse. I en prospektiv studie av Lee et al. [18] tillegg av simvastatin 40 mg daglig, for irinotecan, 5-fluorouracil og folinsyre (FOLFORI) til førstelinjebehandling med metastatisk CRC pasienter viste lovende antitumor aktivitet og ingen ekstra bivirkninger. Disse studiene viser at statin bruk i kombinasjon med systemisk behandling for CRC kan ha en viss effekt, men tillater ikke klare konklusjoner. Men alle de ovennevnte studiene adressert de generelle cytotoksiske effektene av statiner uavhengig av
KRAS
status av svulstene. I vår kohort hadde vi en unik mulighet til å studere effekten av statiner på cetuximab effekt hos CRC i forhold til
KRAS
mutasjonsstatus. Molecular data er berettiget til å studere den eksakte mekanismen av statiner og deres evne til å forsterke kjemoterapeutika. I nye studier med statiner, molekylære data fra svulster og pasienter bør samles, til disse dataene hjelp forstår de involverte mekanismer.
I konklusjonen, bruk av statiner ved diagnosetidspunktet var ikke assosiert med en forbedret PFS eller OS med metastatisk kolorektalcancer pasienter med
KRAS
mutant svulst behandlet med kombinasjonskjemoterapi bevacizumab og cetuximab.
