Abstract
Denne studien hadde som mål å undersøke den prognostiske betydningen av pre-eksisterende jernmangelanemi (IDA) og fordelene ved tidlig undersøkelse av pasienter med tykktarmskreft, siden disse ikke har blitt klarlagt ennå. Ved hjelp av den taiwanske National Health Insurance forskningsinformasjon, vi hentet og i ettertid anmeldt registreringer av pasienter i alderen ≥55 år som ble diagnostisert med tykktarmskreft mellom 2000 og 2005. Pasienten kohorten ble delt inn i to grupper: pasienter med (n = 1260) eller uten (n = 15 912) en IDA diagnose i løpet ≤18 måneder før datoen for tykktarmskreftdiagnose. Vi fant ut at diabetes (27,9% vs. 20,3%, p 0,0001), kardiovaskulær sykdom (61,6% vs. 54,7%, p 0,001), og kronisk nyresykdom (4,6% vs. 2,2%, p 0,0001) var mer vanlig blant pasienter med IDA enn blant dem uten IDA. Median total overlevelse ganger for pasienter med IDA og de uten IDA var 4,6 og 5,7 år, henholdsvis (p = 0,002). Pasienter som gjennomgikk koloskopi eller under 30 dager, 31-90, og ≥91 dager etter IDA diagnose viste median total overlevelse ganger på 5,79, 4,43 og 4,04 år, henholdsvis (p = 0,003). Forsinket koloskopi var en selvstendig faktor assosiert med dårlig total overlevelse (justert hazard ratio, 1,28; 95% konfidensintervall 1,07 til 1,53; p = 0,01). I konklusjonen, tykktarmskreftpasienter med IDA var mer sannsynlig å oppleve komorbiditet enn var de uten IDA. Pre-eksisterende IDA var et dårlig prognostisk faktor hos voksne menn og postmenopausale kvinner som hadde kreft i tykktarmen. Tidlig koloskopi kan forbedre total overlevelse muligens ved å legge til rette for tidlig diagnose og behandling
Citation. Teng C-LJ, Yu JT, Chen YH, Lin CH, Hwang WL (2014) Tidlig koloskopi overfører Survival fordeler på Colon kreftpasienter med allerede eksisterende jernmangelanemi: En Nationwide populasjonsbaserte studien. PLoS ONE 9 (1): e86714. doi: 10,1371 /journal.pone.0086714
Redaktør: Ferruccio Bonino, Universitetet i Pisa, Italia
mottatt: 9. oktober 2013, Godkjent: 10 desember 2013; Publisert: 22 januar 2014
Copyright: © 2014 Teng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble delvis finansiert av forskningssamarbeidsprogram for Taichung Veterans General Hospital og Tunghai-universitetet (TCVGH-T1027802 og TCVGH-T1017802) for laboratorie vedlikehold. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tykktarmskreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de vanligste kreftformene i verden. Mer enn 140.000 nye tykktarm kreft tilfeller er diagnostisert årlig i USA [1]. Adjuvant behandling med en kombinasjon av oksaliplatin, fluorouracil og folinsyre har vist seg å forbedre sykdomsfri overlevelse og total overlevelse (OS) priser for pasienter med stadium III tykktarmskreft [2]. For metastatisk kreft i tykktarmen, og legger til bevacizumab [3] og cetuximab [4] til konvensjonelle kjemoterapeutiske regimer har vist seg å gi overlevelse fordeler. Men tidlig diagnose og komplett reseksjon forbli hjørnesteinene i tykktarm kreft behandling. Effektive screeningprogrammer er spesielt viktig for tidlig diagnose. Screening via biennale fekal okkult blod tester og fleksibel sigmoidoskopi velig redusere forekomst og dødelighet av tykktarmskreft [5], [6]. Imidlertid er lokalisert tykktarmskreft diagnostisert i bare 40% av pasientene, selv i land med høy inntekt bestander [7].
Om lag 20% av pasienter med tykktarmskreft erfaring gastrointestinal blødning, sannsynligvis forårsaker jernmangel anemi ( IDA) [8]. Selv om IDA er sterkt assosiert med tykktarmskreft i voksen hann og postmenopausale kvinnelige pasienter, ikke alle pasienter gjennomgår fullstendig etterforskning på IDA diagnose. Flere grunner til hinder for etterforskning for tykktarmskreft i hver voksen mann eller postmenopausal kvinnelig pasient med IDA. En av grunnene er blødning forårsaket av kreft i tykktarmen kan være intermitterende og sannsynligvis oversett av pasienter og leger. En annen utelukker vurdering er risikoen for koloskopi. I en populasjonsbasert studie, Hamdani et al. rapporterte en 0,06% insidens av koloskopi-indusert colonic perforering [9]. Pasientene er mer utsatt for denne komplikasjonen hvis de er gamle, kvinnelig, eller har magesmerter.
Det er uklart om IDA påvirker tykktarmskreft iscenesettelse eller pasientenes overlevelse utfall. I samme ånd, er det viktig å undersøke om tidlig koloskopi forbedrer sannsynlig overlevelse for tykktarmskreftpasienter med pre-eksisterende IDA. Derfor gjennomførte vi en retrospektiv, observasjonsstudie for å sammenligne kliniske egenskaper og OS av tykktarmskreftpasienter med pre-eksisterende IDA og de uten pre-eksisterende IDA. Staging ved diagnose og total overlevelse ble også vurdert i forhold til intervallet mellom IDA presentasjon og definitive malignitet diagnoser.
Materialer og Metoder
Studiepopulasjon
Vår studie brukes pasienter « poster i Longitudinal Health Insurance Database, som er basert på den taiwanske National Health Insurance forskningsinformasjon. Databasen omfatter 23 millioner pasienter registrert mellom mars 1995 og desember 2010. Mer enn 99% av hele befolkningen i Taiwan er inkludert i denne databasen, som har omfattende registreringer av kliniske besøk for hver forsikret person. Konkret omfatter pasientenes data anonymisert identifikasjonsnumre, demografiske kjennetegn, innleggelse og polikliniske datoer, diagnosekoder (International Classification of Disease, Revisjon 9, Clinical Modification [ICD-9-CM]), og resepter. Detaljer om denne befolkningsbasert database har blitt beskrevet nærmere tidligere [10]. The Institutional Review Board of Taichung Veterans General Hospital godkjent denne studien. Skriftlig samtykke fra pasienter ble frafalt av godkjenning Institutional Review Board i denne studien.
forsøkspersonene
forsøkspersonene ble valgt blant pasienter i alderen ≥55 år, som ble diagnostisert med tykktarmskreft ( ICD-9-CM kode 153) mellom 2000 og 2005. pasienter med carcinoma in situ, tidligere diagnoser av alle kreftformer, ingen katastrofal sykdom registrering, og pasienter som ikke hadde noen intensjon om å behandle ble ekskludert. Til slutt, 17,172 pasienter ble inkludert i denne studien. Fra dette kullet har vi identifisert 1260 pasienter der IDA (ICD-9-CM koder 280,0, 280.8, og 280,9) ble diagnostisert innen 18 måneder før diagnosen tykktarmskreft. For å forbedre den eksterne gyldigheten av våre funn, sammenlignet vi forekomsten av IDA blant pasienter med tykktarmskreft til at blant personer uten tykktarmskreft som hadde sammenlign demografi. Kontrollgruppen omfattet pasienter med ingen historie av kreft. Disse pasientene ble tilfeldig matchet (01:01) til tykktarmskreftpasienter fra registret av begunstigede. Matching ble utført i henhold til kjønn, alder (intervaller på 10-års), og indeksen år. Detaljer om demografi pasient og IDA forekomst er presentert i tabell 1.
komorbiditet og utfallsmål
Store komorbiditet ved baseline ble behandlet som kovariater og inkludert hypertensjon (ICD-9-CM koder 401-405), diabetes (ICD-9-CM kode 250), hyperlipidemi (ICD-9-CM kode 272), kardiovaskulær sykdom (ICD-9-CM koder 390-438), og kronisk nyresykdom (ICD-9- CM kode 585). Indeksen dato for hvert fag ble definert som datoen for den første tykktarmskreftdiagnose. Studien punktene var dødsdato, dato for utelukkelse fra databasen, eller studiet cut-off date (slutten av 2010). Stadium I /II sykdom ble vurdert i pasienter som hadde verken lymfeknute eller fjernmetastaser. Pasienter som hadde enten lymfeknute eller fjernmetastaser ble ansett for å ha stadium III /IV sykdom. For ytterligere å validere staging kriteriene, sammenlignet vi scenen distribusjon i aktuelle studien med Taiwans nasjonale kreftregistreringsdata (tabell S1), og fant ut at dette var sammenlignbare.
Statistical Analysis
chi-kvadrat test og analyse av varians ble benyttet etter behov. Multivariat Cox proporsjonal farer regresjon ble brukt for å estimere effekten av intervallet mellom IDA diagnose og colonoscopic undersøkelse om risiko for dødelighet, i form av hazard ratio og tilhørende 95% konfidensintervall (CIS). Forskjeller i median overlevelsestid ble analysert ved bruk av log-rank test. To-tailed
p
-verdier på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS statistisk programvare (versjon 9.2 for Windows, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA)
Resultater
Kliniske Kjennetegn på tykktarmskreft Pasienter med IDA og. de uten IDA
Pasienter med kreft i tykktarmen ble gruppert i de med (n = 1260) eller uten IDA (n = 15912) diagnostisert i løpet av de 18 månedene forut for tykktarmskreft diagnose (tabell 2). Colon kreftpasienter med pre-eksisterende IDA og de uten pre-eksisterende IDA var i alderen 72,7 ± 8,5 og 70,8 ± 8,5 år i gjennomsnitt, henholdsvis. Pasienter med IDA var betydelig eldre enn var de uten IDA (
p
0,0001). Videre tykktarmskreftpasienter med IDA var mer sannsynlig å være kvinne (54,4% vs. 42,4%,
p
0,0001) (tabell 2) enn var de uten IDA. Pasienter med IDA var også mer sannsynlig å ha komorbiditet, blant annet diabetes (27,9% vs. 20,3%,
p
0,0001), kardiovaskulær sykdom (61,6% vs. 54,7%,
p
0,001), og kronisk nyresykdom (4,6% vs. 2,2%,
p
0,0001), enn de uten IDA. Men utbredelsen av stadium III /IV tykktarmskreft var ikke signifikant forskjellig mellom pasienter med IDA og de uten IDA (71,3% vs 70,5%, henholdsvis;
p
= 0,54).
tykktarmskreft pasienter med pre-eksisterende IDA Hadde Inferior OS
for å undersøke verdien av IDA som en biomarkør for å forutsi pasientens utfall, vi sammenlignet OS for tykktarmskreftpasienter med pre-eksisterende IDA og de uten pre-eksisterende IDA. Median OS ganger var 4,6 og 5,7 år for pasienter med IDA og de uten IDA, henholdsvis. Som presentert i figur 1, operativsystemet til pasienter med pre-eksisterende IDA var verre enn operativsystemet til pasienter uten IDA (
p
= 0,002).
Blant voksen hann og postmenopausal kvinne tykktarmskreft pasienter, median OS tider var 4,6 og 5,7 år for pasienter med per-eksisterende IDA og de uten per-eksisterende IDA, henholdsvis. Pasienter med pre-eksisterende IDA hadde dårligere OS sammenlignet med de uten pre-eksisterende IDA (
p
= 0,002).
Tidlig Koloskopi resulterte ikke i et økt antall Stage I /II Diagnoser
for å undersøke om tidlig koloskopi i tykktarm kreft pasienter med pre-eksisterende IDA kan føre til kreftdiagnose på tidlige sykdomsstadier fordelt vi vår studie kohort inn i 3 grupper i henhold til intervallet mellom IDA diagnose og tykktarm kreft bekreftelse. Av de 1015 pasientene, 489 (48,2%), 143 (14,1%) og 383 (37,7%) gjennomgikk kolonoskopi ved eller under 30, 31-90, og ≥91 dager etter IDA diagnose (tabell 3). Median intervallet mellom IDA diagnose og koloskopi var 36 dager (range: 0-533 dager). Pasienter som gjennomgikk tidlig koloskopi var litt yngre (
p =
0,0025) enn andre pasientgrupper. Flere samtidige sykdommer, inkludert hypertensjon (
p
= 0,0001), hjerte- og karsykdommer (
p
0,001), og kronisk nyresykdom (
p
= 0,04), ble funnet mer vanlig blant pasienter som gjennomgikk koloskopi ≥91 dager etter IDA diagnose. Men det var ingen statistisk signifikant forskjell i forekomsten av diabetes (
p
= 0,06) eller hyperlipidemi (
p
= 0,07) mellom de to gruppene.
i tillegg stadium i /II sykdommen ble funnet i 28,6%, 27,3% og 28,2% av pasienter som gjennomgikk kolonoskopi ≤30, 31-90, og ≥91 dager etter IDA diagnose, henholdsvis (tabell 3;
p
= 0,95). Stage III /IV tykktarmskreft ble diagnostisert i 70% av pasientene, uavhengig av koloskopi timing
Tidlig Koloskopi Forbedret OS
Vi har undersøkt hvorvidt tidlig koloskopi kunne gi en overlevelsesgevinst i det samme. tre grupper av pasienter med tykktarmskreft og pre-eksisterende IDA. Våre resultater er presentert i figur 2A. Median OS ganger var 5,79, 4,43 og 4,04, henholdsvis når koloskopi ble utført under 30, 31-90, og ≥91 dager etter IDA diagnose (
p
= 0,003).
for tykktarmskreftpasienter med pre-eksisterende IDA, ble deres generelle overlevelse ganger i forhold henhold til intervallet mellom IDA diagnose og tykktarmskreft bekreftelse (under 30 dager, 31-90 dager, og ≥91 dager) og blir presentert med Kaplan-Meir overlevelse kurver. (A) For alle pasienter sammen, (B) for de med stadium I /II sykdom, og (C) for de med stadium III /IV sykdom.
Pasient undergrupper ble analysert for å undersøke hvilken undergruppe kommet de fleste fra tidlig koloskopi når det gjelder overlevelse (figur 2B). Median OS ganger var 10,30, 9,49, og 6,45 år (
p
= 0,025) hos pasienter med stadium I /II tykktarmskreft (n = 287) når koloskopi ble utført under 30 dager (n = 140), 31 -90 dager (n = 39), og ≥91 dager (n = 108) før IDA diagnose, henholdsvis (figur 2B). For pasienter med stadium III /IV tykktarmskreft (n = 738) var median OS ganger var 4,38 (n = 349), 2,79 (n = 104), og 3,12 (n = 275) år (
p
= 0,015) i disse tre undergrupper (figur 2C).
Forsinket koloskopi er uavhengig assosiert med Ugunstig OS
Den ujusterte analysen er presentert ovenfor kan ikke avklare om de observerte overlevelses fordeler resulterte fra tidlig koloskopi eller potensielle confounders, inkludert pasientens alder og komorbiditet. Derfor utførte vi en Cox-regresjonsanalyse justert for alder, kjønn, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, kronisk nyresykdom, diabetes, og hyperlipidemi (tabell 4). For alle pasienter (uavhengig av sykdom scenen), koloskopi utført ≥91 dager etter IDA diagnose hadde en hasardratio på 1,28 (95% KI: 1,07 til 1,53,
p
= 0,01). For pasienter som hadde stadium I /II tykktarmskreft, hazard ratio for å utføre koloskopi ≥91 dager etter IDA diagnose var 1,52 (95% CI: 01.05 til 02.20,
p
= 0,03); for stadium III /IV tykktarmskreft, dette var 1,22 (95% KI: 1,00 til 1,49,
p
= 0,05)
Diskusjoner
Jernmangel anemi. er uvanlig i voksne menn og postmenopausale kvinner. I USA, er IDA utbredelsen bare 2-5% i ovennevnte gruppe [11]. I vår studie kohort ble IDA diagnostisert i 1% av personer i alderen 55 år som ikke utviklet kreft i tykktarmen. I motsetning til nesten 10% av pasienter med tykktarmskreft utviklet IDA innen 18 måneder før kreftdiagnoser. Våre resultater viste også at diabetes, hjerte- og karsykdommer, og kronisk nyresykdom er mer vanlig blant tykktarmskreftpasienter med IDA enn blant dem uten IDA. Tidligere epidemiologiske studier har rapportert det vesentlige lignende resultater, noe som indikerer at anemiske pasienter har en høy risiko for kardiovaskulær sykdom [12], kronisk nyresvikt, diabetes, [13], akutt koronarsyndrom [14], og hjertesvikt [12]. Hsu et al. [15] videre vist at IDA pasienter eldre enn 65 år var på en økt risiko for total mortalitet. Disse samtidige sykdommer, kan delvis forklare hvorfor IDA kunne forutsi dårlig overlevelse i vår kohort av tykktarmskreftpasienter. Men de patofysiologiske mekanismene bak sammenhengen mellom IDA og en høy forekomst av komorbiditet i kolon kreftpasienter er ikke fullt ut forstått.
I tillegg til overdreven blodtap, deregulert jern metabolisme kan delvis forklare dette forholdet. En tverrsnitts undersøkelse av Thomas et al. [16] indikerte at, blant pasienter med diabetes og kronisk nyresykdom, svikt i nyrene til å fremstille erythropoietin som reaksjon på redusert hemoglobinnivåer er en viktig faktor som forårsaker blodmangel. Videre autonom nevropati, nefrittisk syndrom, reduserte antall røde blodlegemer halveringstid, og medisiner potensielt bidrar til anemi hos pasienter med en hvilken som helst av disse lidelser [17], [18]. Disse observasjonene indirekte forklarer og støtter vår konklusjon at forekomst av diabetes, hjerte- og karsykdommer, og kronisk nyresykdom var høyere blant kolon kreftpasienter med pre-eksisterende IDA enn blant dem uten IDA.
Retrospective [19] og potensielle [20] studier har vist at rektal blødning som en første presentasjon av kreft i tykktarmen er forbundet med et tidlig stadium av sykdommen og bedre overlevelse. Men vår studie ikke støtter hypotesen om at IDA ville være en nyttig biomarkør for kreft i tykktarmen diagnose. I motsetning til dette, 30% av pasientene med IDA hadde stadium I /II tykktarmskreft, uavhengig av kolonoskopi timing. Dette resultat indikerte at, sammenlignet med den avføring okkult blod testing, hemograms og jern profilering kan være mer spesifikke metoder for screening tykktarmskreft hos voksne menn og postmenopausale kvinner (spesifisitet: 99,5%). Imidlertid, basert på de bevis som presenteres av vår undersøkelse, slik testing kan ikke være tilstrekkelig sensitive (følsomhet: 7,3%). Faktisk fikk tykktarmskreft stadium distribusjon ikke variere i forhold til tidspunktet for koloskopi.
Interessant, tidligere koloskopi ble signifikant assosiert med bedre OS priser i vår studie kohort, både for stadium I /II og III /IV tykktarmskreft pasienter. Fordi pasienter som gjennomgikk en tidligere koloskopi var yngre og hadde færre samtidige sykdommer enn de som gjennomgikk en senere koloskopi, deres forbedrede medisinske forholdene var trolig delvis ansvarlig for dette utfallet. Men etter justering for alder, kjønn, høyt blodtrykk, diabetes, hyperlipidemi, kardiovaskulær sykdom, og kronisk nyresykdom, tidlig koloskopi dukket opp som et selvstendig prognosticator for gunstig å overleve i tykktarmskreftpasienter med pre-eksisterende IDA (tabell 4). En mulighet er at tidligere kolonoskopi kunne redusere sannsynligheten for mikrometastaser. Lymfeknutemikrometastaser er rapportert å være assosiert med høy sjansene for tykktarmskreft tilbakefall og dårlig sykdomsfri overlevelse [21], [22]. I vår kohort, kunne tidlig koloskopi har resultert i diagnostisering av mer selve scenen I og II tilfeller som ble feildiagnostisert på grunn av mikrometastaser til tilstøtende lymfeknuter. Men videre studier er nødvendig for å støtte denne hypotesen. I tillegg rettidig kirurgiske inngrep og /eller kjemoterapi (enten adjuvant eller palliativ) er andre muligheter. Bedre forvaltning av tykktarmskreft ved sykehus som letter tilgang til tidligere koloskopi må tas hensyn til så vel.
Upresise opptak av sykdom scenen var en av de store begrensningene i denne studien. Sammenlignscenefordelte Taiwans nasjonale kreftregistreringsdata og data om vår studie kohort kan være en validering faktor, selv om denne avtalen var ikke perfekt. I tillegg trenger ledetid forspenning til å tas i betraktning i denne studien også. Observasjonsstudier med større kohorter og randomiserte kontrollerte studier er nødvendig for å løse denne kliniske dilemma.
I konklusjonen, vår studie viste at pre-eksisterende IDA var en faktor assosiert med dårlig overlevelse utfall hos voksne menn og postmenopausale kvinner med tykktarmskreft. Dårligere overlevelse utfall kan skyldes en høyere forekomst av diabetes, hjerte- og karsykdommer, og kronisk nyresykdom. Selv om rettidig koloskopi ikke førte til en diagnose av tykktarmskreft på et tidlig stadium (stadium I /II), det bedret OS for pasienter med både stadium I /II og III /IV sykdom muligens ved å legge til rette for tidlig diagnose og behandling. Når IDA er diagnostisert hos voksne menn og postmenopausale kvinner, bør både pasienter og klinikere nøye vurdere muligheten for udiagnostisert kreft i tykktarmen.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Stage distribusjon i kolon kreftpasienter ≥50 år fra Taiwan nasjonale kreftregistreringsdata. For ytterligere å validere staging kriteriene i denne studien sammenlignet vi scenen distribusjon i vår studie kohort med at fra Taiwan nasjonale kreftregistreringsdata, og funnet ut at dette var sammenlignbare, som foreslo staging kriteriene i studien var pålitelig. No .: nummer
doi:. 10,1371 /journal.pone.0086714.s001 plakater (DOC)
