Abstract
Bakgrunn
ampulla av Vater kreft (AOV Ca) er en sjelden svulst, og dens adjuvant behandling er ikke klarlagt. Hensikten med denne studien var å finne ut prognostiske faktorer, inkludert verts immunitet og rolle adjuvant behandling i AOV Ca.
Metoder og funn
Vi har vurdert 227 AOV Ca pasienter med kurativ reseksjon. Kliniske kjennetegn, adjuvant behandling, ble sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) analysert. Blant alle pasientene, 63,9, 36,1 og 33,9% hadde T1 /T2, T3 /T4 trinn og lymfeknute-positive sykdom (LN +), respektivt. OS av alle pasienter var 90,9 måneder (95% KI: 52,9 til 129,0). OS var annerledes i henhold til nøytrofile-til-lymfocytt ratio (HR 1,651, 95% KI: 1,11 til 2,47), plate-til-lymfocytt ratio (HR 1,488, 95% KI: 1,00 til 2,21) og systemisk inflammatorisk indeks (HR 1,669, 95% KI: 1,13 til 2,47). I multivariat analyse, ugunstige prognostiske faktorer for OS inkludert vaskulær invasjon (HR 2,571, 95% KI: 1,20 til 5,53) og forhøyet CA 19-9 (HR 1,794, 95% KI: 01.07 til 03.05). Totalt 104 pasienter (46,3%) som mottas adjuvant behandling (25 ute av 111of T1 /T2 Godkjent: 26 februar 2016; Publisert: 14 mars 2016
Copyright: © 2016 Ha et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av et stipend fra National R D Program for Cancer Control, Ministry of Health Velferd, Republikken Korea (Grant No. 1,320,090)
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Den årlige forekomsten av galleveier kreft (BTC) i den vestlige verden er ca 5-6 per 100.000, mens den årlige forekomsten i Korea er 10 per 100.000. [1, 2] har BTC en dårligere prognose enn andre kreftformer. [2] Kirurgisk reseksjon er den eneste behandlingen modalitet som tilbyr en mulighet for helbredelse [3] Omtrent 40 ~ 50% av kolangiokarsinom og 30% av galleblæren kreftpasienter operasjon.; Men selv i de resected tilfeller, mange pasienter opplever kreft tilbakefall. [4, 5] I 1999 var det en randomisert kontrollert studie for å evaluere rollen adjuvant samtidig kjemoradioterapi (CCRT) i bukspyttkjertelen og galle kreft ved Den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft, som ikke klarte å vise overlevelse gevinst. [6] Andre retrospektive studier av rollen som strålebehandling etter kirurgisk reseksjon viste bedre 5-års lokoregionalt sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) priser, og flere retrospektive analyser viste også signifikant bedre overlevelse resultater i lymfeknute positive pasienter på adjuvant CCRT. [7-9]
ampulla av Vater kreft (AOV Ca) står for 10-15% av BTC i Korea, som oppstår fra distal til samløpet av felles gallegang med hoved bukspyttkjertelen duct. [10] Innledende presentasjoner av AOV Ca er vanligvis knyttet til galleobstruksjon som gulsott, rød urin og kløe, potensielt resulterer i tidlig diagnose. [11] Omtrent 80% av AOV Ca pasienter ble oppdaget på et potensielt resectable scenen på diagnosetidspunktet. [12] Prognose av AOV Ca har vært gunstig sammenlignet med andre galleveis kreft stammer fra intrahepatisk eller ekstrahepatiske gallegang eller galleblæren. Imidlertid resekterte pasienter tilbakefall i mange tilfeller, noe som fører til en eventuell 5 års overlevelse på 20 ~ 50%. [7, 13] identifikasjon av pasienter med dårlig prognose etter kurativ reseksjon er viktig for å forbedre overlevelses resultater. Parallelt bør rolle adjuvant behandling defineres nøyaktig i pasienter med dårlig prognose. På grunn av den relativt lave forekomsten av AOV Ca, er en prospektiv studie utforming svært vanskelig å svare på disse spørsmålene.
Flere studier har rapportert om prognostiske faktorer av AOV Ca. I dag er vert immunitet og peritumoral betennelse vurderes som viktige faktorer i kreftutvikling og prognose av solide svulster. [14-17] Men i BTC, inkludert AOV Ca, den prognostiske rollen som vert immunitet og peritumoral betennelse er ikke godt dokumentert.
I denne studien har vi evaluert prognostiske faktorer for å definere AOV Ca pasienter med dårlig prognose etter kurativ reseksjon. I denne analysen har vi tatt med immunitet /betennelsesmarkører. Den andre viktige Hensikten med denne studien var å finne ut hvilken rolle adjuvant behandling i AOV Ca.
Metoder
Pasienter og datainnsamling
Denne studien var en retrospektiv analyse av de -identified pasient-nivå data fra medisinske diagrammer. Pasienter som ble diagnostisert med AOV Ca og som gjennomgikk kurativ reseksjon ved Seoul National University Hospital mellom 1997 og 2012 ble registrert. Diagnosen ble bekreftet av vev patologi. Data over baseline demografi ble samlet inn, blant annet kjønn, ECOG, scene, laboratorietester (total bilirubin, albumin, carcinoembryonic antigen (CEA), karbohydrater antigen 19-9 (CA 19-9), og nøytrofile, blodplater og lymfocytter). Dataene i adjuvant behandling mønstre ble også samlet inn, blant annet cellegift, strålebehandling og CCRT. Overlevelsesutfall inkludert sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) ble oppnådd i tillegg.
Statistisk analyse
Statistisk analyse av kategoriske variabler ble utført ved hjelp av Pearsons khikvadrattest eller Fishers eksakte test, etter behov. En t-test ble anvendt for sammenligning av midler. Median DFS og OS for alle pasienter ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og sammenligninger mellom grupper ble gjort ved hjelp av log-rank tester.
nøytrofile, lymfocytter og blodplater ble oppnådd fra preoperative laboratorietester. Vi beregnet nøytrofile-til-lymfocytt ratio (NLR) og blodplater-til-lymfocytt ratio (PLR) som nøytrofile granulocytter og trombocytter delt på antall lymfocytter, henholdsvis. Vi har også brukt systemisk inflammatorisk indeks (SII) som ble bestemt som nøytrofile x plate /lymfocytter. [18] De cut-off verdier for NLR, PLR og SII ble innhentet ved hjelp av mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve analyse for å forutsi OS.
virkningen av kontinuerlige numeriske variabler på kliniske resultater ble evaluert ved hjelp av Cox regresjon. Multivariat analyse for DFS og OS ble også utført med Cox regresjonsmodeller. Faktorer med
p
0,05 i univariat analyse ble undersøkt i multivariate regresjonsmodeller. Alle statistiske tester var tosidig, med betydning definert som
p
. 0,05
Etikk
Studiet Protokollen ble gjennomgått og godkjent av Institutional Review Board of Seoul National University Hospital (H-1306-109-500). Alle studier ble utført i henhold til retningslinjer for biomedisinsk forskning (Helsinkideklarasjonen). Skriftlig informert samtykke ble ikke gitt av deltakerne, men pasienter «rekord og informasjonen ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Resultater
Pasient egenskaper
Totalt 227 pasienter ble inkludert i denne analysen (tabell 1). Median alder var 61,5 år (spredning: 33,8 til 88,2), og det var 125 mannlige pasienter (55,1%). Med hensyn til T stadium, ble T1 /T2 funnet i 63,9% av pasientene, og 77 pasienter (33,9%) hadde lymfeknuter (LN) engasjement. Stage jeg A /B og trinn II A /B i henhold til den amerikanske Joint Committee on Cancer Staging system, syvende utgaven, ble vist i 58/53 og 38/73 pasienter. Totalt 216 pasienter hadde adenokarsinom på patologi gjennomgang. Tjueto pasienter (9,7%) hadde dårlig differensiert histologi. Mean (median, 95% KI) verdien av NLR var 2,32 (1,92, 0,39 til 20,50). Mean (median, 95% KI) verdien av PLR var 179,2 (158,8, 11,7 til 692,3). Gjennomsnittlig (median, 95% KI) verdien av SII var 709,8 (544,8, 86,5 til 6478,0)
Oppfølgingen varighet av alle pasientene var 48,0 måneder (95% KI: 43,5 til 52,4). . Åtti-to pasientene opplevde tilbakefall og 105 pasienter var døde på tidspunktet for analyse. Median OS var 90.96 måneder (95% KI: 53.84-128.09), med 5-års OS sats på 58,3%. Median DFS ble ikke nådd, og 5 års DFS rente var 62,5% (Fig 1).
Fem års OS prisene var 58,2% og DFS prisene var 62,5%.
cut-off verdier av NLR, PLR og SII for å forutsi OS var 1.78, 192,0 og 780,0, henholdsvis. Antallet pasienter med NLR, PLR og SII verdier lavere enn cut-off var 100 (44,8%), 148 (65,2%) og 146 (64,3%), henholdsvis (tabell 1).
prognostisk faktor og kliniske utfall
I univariat analyse, alderen 60, CEA, CA-19-9, total bilirubin, NLR, PLR, SII og T /N scenen var signifikante prognostiske faktorer for 5-års OS (tabell 2 ). Pasienter med lavere NLR viste lengre overlevelse enn pasienter med høyere NLR (ikke oppnådd
vs
58,2 måneder, HR 1,651 (95% KI:. 1,11 til 2,47),
p
= 0,012) (fig 2A). På lignende måte, ble lavere PLR forbundet med bedre overlevelse (ikke oppnådd
vs
49,3 måneder, HR 1,767 (95% KI:. 1,18 til 2,65),
p
= 0,043) (fig 2B). Pasienter med lavere SII viste bedre overlevelse (ikke oppnådd
vs
53,6 måneder, HR 1,669 (95% KI:. 1,13 til 2,47), p = 0,010) (figur 2C). Pasient egenskaper i henhold til NLR (lav
vs
. Høy) ble sammenlignet (tabell 3). I høyere NLR gruppe, /III, lymfatisk /perinevral invasjon, høy PLR, høy SII ble det observert en høyere andel av T3 /4-fasen, fase II.
OS ifølge NLR (A), PLR (B ) SII (C). (A) (B) viser OS henhold til NLR og PLR. Høy NLR og høy PNR har dårligere OS enn lav NLR, lav PLR. (C) viser OS ifølge SII, høy SII også dårligere OS, også.
Når det gjelder patologiske funn, grad av differensiering og lymfatiske /vaskulær /perinevral invasjonen var også betydelig prognostisk faktorer for OS. På multivariat analyse, vaskulær invasjon og forhøyet CA 19-9 var signifikante dårlige prognostiske faktorer for 5-års OS (tabell 2).
Alvor prognostiske faktorer for 5-års DFS var differensiering, lymfatisk /vaskulær /perinevral invasjon , CEA, CA 19-9, total bilirubin og T /N scenen på univariat analyse. Differensiering og T /N scenen viste signifikante forskjeller for DFS på multivariat analyse (S1 tabell).
Mønstrene av adjuvant behandling
Etter kurativ reseksjon av svulsten, 104 pasienter (45,8%) fikk adjuvant behandling. Adjuvant behandling modaliteter i henhold til tumorstadium er vist i S2 tabell.
En total 59 pasienter fikk adjuvant CCRT med vedlikehold kjemoterapi, og 32 pasienter fikk adjuvant CCRT. Åtte og fem pasienter fikk adjuvant kjemoterapi og adjuvant strålebehandling bare henholdsvis. Den mest brukte kjemoterapi var 5-FU basert ett. Under CCRT, regimet 5-FU 500 mg /m
2, D1,2,3 q 4 uker ble mest brukte, fulgt av 5-FU /leucovorin (375 mg /m
2, 20 mg /m
2, henholdsvis, D1-5, q 4 uker). Under vedlikehold kjemoterapi eller adjuvant kjemoterapi alene, 5-FU 500 mg /m
2, D1-5 q 4 uker ble mest brukt i 6 måneder. Radioterapi ble administrert i en dose på 45 Gy i 25 fraksjoner.
Når vi analysert overlevelses resultater ifølge adjuvant behandling, var det ingen signifikant forskjell i trinn 1A og 1B. Men i T3 /T4 eller LN (+) -trinnet, de pasienter som har mottatt adjuvant CCRT med vedlikehold kjemoterapi hadde bedre fem-års OS, selv om det funn var ikke statistisk signifikant (Tabell 4, figur 3).
CCRT med vedlikehold gitt bedre OS enn ingen adjuvant behandling i T3 /T4 eller LN (+).
Hos pasienter som fikk adjuvant behandling, NLR, PLR og SII var alle viktige faktorer for OS. Men dette var ikke tilfelle hos pasienter uten adjuvant behandling (tabell A og B i S1 File).
Diskusjoner
I denne studien fant vi at i curatively resected AOV Ca, vaskulær invasjon i patologisk undersøkelse og forhøyet CA 19-9 var dårlige prognostiske faktorer. Pasienter som hadde T3 /T4 eller ln (+) svulster viste god overlevelse når de fikk adjuvant CCRT med vedlikehold kjemoterapi.
Tumor scenen, spredning til lymfeknuter og vaskulær /perinevral invasjonen ble kjente prognostiske faktorer i galleveier kreft. [19] i vår studie, T /N stadium, nærvær av lymfatisk /vaskulær /perinevral invasjon, histologisk differensiering og forhøyet total bilirubin /CEA /CA 19-9 var ugunstige prognostiske faktorer.
i kreftutvikling og progresjon, har rollen betennelse blitt fremhevet. [15-17, 20] Som systemisk inflammatorisk respons blir aktivert, nøytrofiler øker, og i parallell, lymfocytter i perifert blod. I flere år har indeksen representerer systemisk inflammatorisk tilstand blitt utviklet, og flere markører som NLR, PLR og SII har blitt analysert i forskjellige tumorforhold, bortsett fra AOV Ca. [21, 22] tumorantigener fremkalle en adaptiv immunrespons av inflammatoriske celler , makrofager og lymfocytter. CD4 + T-celler og CD8 + T-celler spiller en viktig rolle i denne prosess, og spesielt tumor-infiltrerende CD8 + T-lymfocytter bedre prognose i flere krefttyper. [23, 24] NLR, PLR og SII kan representere disse immunresponsprosessene og ha prognostisk betydning. [25, 26]
Vi analyserte foreningen av OS og vert immunitet og betennelse status som NLR, PLR og SII. Pasientene med NLR ≤1.78 eller PLR ≤192.0 eller SII ≤780.0 viste signifikant forlenget OS. Vi valgte cut-off verdier av NLR, PLR og SII bruker ROC analyse for OS. NLR og PLR viste en lineær sammenheng (r
2 = 0,82) og NLR og SII viste også en lineær sammenheng (r
2 = 0,88). Pasienter med høyere NLR inkludert en høyere andel av T3 /4-fasen, fase II /III og lymfatiske /perinevral invasjon, sammenlignet med pasienter med lavere NLR. Så langt vi kjenner til, er dette den mest omfattende analysen i AOV Ca pasienter fokusert på verten immunitet og betennelse status.
rolle adjuvant behandling i BTC pasienten er ikke klarlagt. En tidligere retrospektiv analyse av overlevelses utfall hos pasienter med adjuvant behandling viste at OS ble forbedret ubetydelig. [27] Nylig har en annen studie rapporterte også at neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi ikke gi overlevelsesgevinst. [28] Men en meta-analyse rapportert overlevelse nytte hos pasienter med LN (+) eller R1 reseksjon av adjuvant behandling. [29] studien ble rapportert at pasienter med KRAS
G12D mutasjon showet dårlige prognoser og høy risiko for tidlig tilbakefall, og adjuvant behandling vil være effektiv i høyrisikopasienter. [30] i disse omstendighetene, ifølge National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer, er adjuvant behandling anbefales for R1 eller R2 reseksjon eller LN (+) pasienter. Ved R0 reseksjon uten LN engasjement eller carcinoma in situ ved reseksjonskanten, er fire alternativer alle anbefalte, det vil si observasjon eller fluoropyrimidin-basert chemoradiation eller fluoropyrimidin-basert eller gemcitabine- basert kjemoterapi eller klinisk studie.
i vår studie, 25% av pasientene fikk adjuvant behandling i T1 /T2 LN (-) trinnet. Prosentandelen av leverte adjuvant behandling ble økt med scenen, hvor nesten 70% av pasienter med T3 /T4 eller LN (+) trinn fikk adjuvant behandling. Fordi LN engasjement er en velkjent negativ prognostisk faktor, de fleste pasienter med LN (+) eller T3 /T4 svulster fikk adjuvant behandling. CCRT fulgt av vedlikehold kjemoterapi, for det meste 5-FU-baserte, var den mest brukte adjuvant behandling modalitet i vårt studium. Disse dataene ga oss informasjon om adjuvant behandlingsregimer for AOV Ca. Mens adjuvant behandling ikke gir overlevelsesgevinst i T1 /T2 stadium pasienter, adjuvant CCRT med vedlikehold kjemoterapi resulterte i bedre overlevelse i T3 /T4 eller LN-positive pasienter (ingen behandling vs. CCRT med vedlikehold kjemoterapi, 41,4
vs
. 47,0%,
p
= 0,182). Selv om det ikke var statistisk signifikant, det foreslått den potensielle nytten av CCRT med vedlikehold kjemoterapi i denne populasjonen. Adjuvant kjemoterapi, adjuvant strålebehandling og adjuvant CCRT uten vedlikehold kjemoterapi ikke har en innvirkning på overlevelsen av T3 /T4 eller LN (+) pasienter samt de T1 /T2 LN (-)
En av begrensningene i vår studie var utformingen, dvs. retrospektiv, enkeltsenterstudie.. Adjuvant behandling ble ikke anvendt basert på en konsistent prinsipp av retningslinjer, og derfor andelen av adjuvant behandling var forskjellig i henhold til kliniske faktorer som stadiet. Det var veldig vanskelig å se den ekte innvirkning på prognose av kliniske faktorer og adjuvant behandling. Annen begrensning er forholdsvis kort oppfølging varighet, selv om åtti to pasienter opplevde tilbakefall og 105 pasienter som var døde ved tidspunktet for analyse. Denne relative korte oppfølgingstiden kan maskere overlevelse forskjell som oppstår senere i tiden kurset.
Likevel, vår studie har en verdi som gir informasjon om uønskede prognostiske faktorer, inkludert verts immunitet og betennelse status og kliniske utfall av adjuvant behandling modaliteter i en relativt stor AOV Ca kohort.
i konklusjonen, AOV Ca pasienter med vaskulær invasjon og forhøyet CA 19-9 viste dårlig prognose etter kurativ reseksjon. Host immunitet og betennelse status representert ved NLR, PLR eller SII var også viktig for prognosen. I T3 /4 eller LN-positive stadium, pasienter som fikk adjuvant CCRT med vedlikehold kjemoterapi har vist positiv overlevelse. Adjuvant behandling bør videre definert i AOV Ca, spesielt med dårlige prognostiske faktorer.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. Analyse av prognostiske faktorer for OS ifølge adjuvant behandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0151406.s001 plakater (docx)
S1 Table. Analyse av prognostisk faktor for DFS
doi:. 10,1371 /journal.pone.0151406.s002 plakater (docx)
S2 Table. Mønstrene av adjuvant behandling
doi:.. 10,1371 /journal.pone.0151406.s003 plakater (docx)
Takk
Vi takker pasientene i denne studien
