Abstract
Bakgrunn
MDM2 er en stor negativ regulator av p53, og en enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) i
MDM2
promoter regionen SNP309 har vist seg å være assosiert med økt
MDM2
uttrykk og en vesentlig tidligere debutalder av flere svulster, inkludert magekreft. Flere studier ble publisert for å vurdere sammenhengen mellom SNP309 og magekreft risiko. Men resultatene er fortsatt motstridende snarere enn absolutte.
Mål
Formålet med denne studien var å vurdere sammenhengen mellom
MDM2
SNP309 polymorfisme og mage risiko.
Metoder
Vi utførte en meta-analyse for å undersøke dette forholdet. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. De sammenslåtte Ors ble utført for codominant modell, dominerende modellen, og recessive modell, henholdsvis.
Resultater
Fem publiserte kasus-kontrollstudier, inkludert 1,621 magekrefttilfeller og 2,639 kontroller ble identifisert. Vi fant at
MDM2
SNP309 polymorfisme var assosiert med en betydelig økt risiko for magekreft risiko når alle studiene ble samlet inn i meta-analyse (GG versus TT, OR = 1,54; 95% CI = 01.04 til 02.29 og GG versus GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30 til 1,72). Videre gjorde Egger test ikke viser noen tegn på publikasjonsskjevhet (
P
= 0,799 for GG versus TT).
Konklusjon
Våre resultater tyder på at
MDM2
SNP309 polymorfisme kan være en lav-penetrant risikofaktor for utvikling av magekreft
Citation. Ma Y, Bian J, Cao H (2013)
MDM2
SNP309 rs2279744 polymorphism og gastric Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (2): e56918. doi: 10,1371 /journal.pone.0056918
Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan
mottatt: 14 november 2012; Godkjent: 15 januar 2013; Publisert: 25 februar 2013
Copyright: © 2013 Ma et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den fjerde hyppigste kreft kreft og den nest største årsaken til kreft død på verdensbasis [1]. Som andre komplekse sykdommer, er magekreft en kompleks egenskap som skyldes både genetiske og miljømessige faktorer [2]. Et stort antall epidemiologiske studier har bekreftet effekten av lavt forbruk av frisk frukt og grønnsaker, høyt forbruk av salt mat, røyking og
Helicobacter pylori product: (
H. Pylori
) infeksjon på utvikling av magekreft [3]. I tillegg til ovennevnte eksogene faktorer, genetiske polymorfismer i kreftfremkallende avgiftning, antioksidant beskyttelse, DNA reparasjon og celleproliferasjonsprosesser er også avgjørende i utviklingen av magekreft [4], [5]. Den tumor suppressor p53 er en hovedformidler av mange cellulære funksjoner, inkludert cellesyklus, apoptose, hemming av angiogenese og cellulær begynnende alderdom [6]. Somatiske mutasjoner som inaktiverer p53-genet har blitt funnet i minst halvparten av alle humane faste tumorer, som belyser en avgjørende rolle av p53-proteinet i karsinogenese [7]. MDM2 er en viktig negativ regulator av p53 gjennom flere mekanismer. MDM2 bindes direkte til p53, noe som resulterer i inhibering av p53 transaktivering aktivitet [8]. MDM2 fungerer også som en ubiquitin protein ligase og kontroller p53 ved å målrette den for proteasomal degradering [9]
En enkeltnukleotidpolymorfi i
MDM2
promoter, SNP309 T . G (rs2279744), ble identifisert [10], og er vist å resultere i overekspresjon av
MDM2
RNA og protein. Det ble videre vist at den økte nivået av
MDM2
er mediert av, og avhengig av transkripsjonsfaktor SP1. Interessant, amplifikasjon av
MDM2
alene kan forbedre tumorigenesis [11], øke muligheten for at G allel av SNP309 kan utgjøre en kreft predisponerende allel i seg selv.
Nylig ble en rekke studier har rapportert rollen som
MDM2
SNP309 polymorfisme i magekreftrisiko, men resultatene er entydige, delvis på grunn av den mulige liten effekt av polymorfisme på magekreft og den relativt lille størrelsen på hver av de publiserte studiene . Derfor gjennomførte vi en meta-analyse på alle kvalifiserte case-control studier for å anslå den totale magekreft risiko for
MDM2
SNP309 polymorfisme samt å kvantifisere mellom-studien heterogenitet og potensiell bias.
Materialer og metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
Vi søkte på elektronisk litteratur PubMed og Embase for alle relevante artikler (siste søk oppdatering var den 10 august 2012, ved hjelp av søke begrepene «
MDM
2″, «polymorfi» og «magekreft»). Søket ble begrenset til engelskspråklige avisene. Ytterligere studier ble identifisert ved en hånd søk av referansene originale studier. Av de studier med samme eller overlappende data publisert av de samme etterforskerne, valgte vi de nyeste med det største antall fag. Studier som er inkludert i vår meta-analyse må oppfylle følgende kriterier: (a) evaluering av
MDM2
SNP309 polymorfisme og magekreft risiko, (b) bruke en case-control design, og (c) har tilgjengelig genotype frekvenser for både pasienter og kontrollpopulasjoner.
data~~POS=TRUNC utvinning
To etterforskere uavhengig hentet ut data og nådde enighet på alle varer. For hver studie, ble følgende data vurderes: forfatternavn, utgivelsesår, landet av studien, etnisitet, og antall genotypet saker og kontroller. Ulike etniske utforkjøringer ble kategorisert som europeisk og asiatisk.
Statistical Analysis
Crude odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
MDM2
SNP309 polymorfisme og magekreft risiko. De sammenslåtte Ors ble utført for codominant modell (GG versus TT, GT versus TT), dominerende modellen (GG /GT versus TT), og recessive modell (GG vs. GT /TT), henholdsvis. Av hensyn til muligheten for heterogenitet på tvers av studiene ble en statistisk test for heterogenitet utført basert på Q-statistikk [12]. Hvis
P
0,05 av Q-test som indikerer en mangel på heterogenitet blant studier sammendraget eller estimat av hver studie ble beregnet av fast-effekt-modell (den Mantel-Haenszel metoden). Ellers ble det tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) benyttes. Følsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt studie i meta-analyse ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til den samlede OR. Trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt til å gi diagnose av potensialet publikasjonsskjevhet. Alle analyser ble gjort med Stata (versjon 8.2, StataCorp LP, College Station, TX), med to-sidige
P
verdier
Resultater
Kjennetegn på Studier
Det var 47 publiserte artikler som er relevante for søkeordene (Fig. 1). Gjennom steg for screening tittelen, 37 av disse litteratur ble ekskludert (7 var ikke på magekreft, to var anmeldelser og 28 var ikke polymorfismer). Abstracts fra 10 papirer ble gjennomgått og ytterligere tre studier ble ekskludert, slik syv studier for fullt publisering gjennomgang. Av disse ble to artikler ekskludert (en var gjennomgang, og en var ikke case-control studie). Totalt fem kvalifiserte studier med 1,621 tilfeller og 2,639 kontroller ble inkludert i de samlede analysene [13], [14], [15], [16], [17]. Karakteristikken av utvalgte studier er oppsummert i tabell 1. Disse fem studiene var alle asiatiske etterkommere. Gastric krefttilfeller ble bekreftet histologisk eller patologisk i de fleste studier. En klassisk polymerasekjedereaksjon-rflp Assayet ble utført i alle studier. Fordelingen av genotyper i spakene på hver studie var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg likevekt med unntak av en studie [13].
Hovedresultater
Som vist i tabell 2, variant homozygot GG ble assosiert med en signifikant større risiko for magekreft, sammenlignet med vill-type homozygot TT (OR = 1,54; 95% CI = 01/04 til 02/29, fig. 2.). Videre
MDM2
SNP309 polymorfisme var assosiert med en betydelig økt risiko for magekreft i recessive modell (GG versus GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30 til 1,72), men ikke i dominerende modellen (GG /GT versus TT, OR = 1,18, 95% CI = 0,84 til 1,65).
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer studien-spesifikk vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% CI.
Heterogenitet og sensitivitetsanalyser
Betydelig heterogenitet mellom studiene ble observert i generelle sammenligninger med unntak av recessive modell (
P
heterogenitet = 0,073 for GG versus GT /TT). Innflytelse analyse ble utført for å vurdere påvirkning av hver enkelt studie på den samlede ELLER ved sekvensiell fjerning av enkeltstudier. Resultatene antydet at ingen selvstudium betydelig innvirkning de samlede ORS (Fig. 3).
Denne figuren viser påvirkning av individuelle studier på sammendraget OR. Den midterste vertikale aksen viser den generelle OR og de to vertikale aksene viser den samlede ELLER når venstre studien er utelatt i denne meta-analysen. De to endene av de stiplede linjene representerer 95% CI.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri i alle sammenligning modeller. Deretter ble Egger test anvendes for å tilveiebringe statistisk belegg av trakt plott symmetri. Resultatene fortsatt ikke viser noen tegn på publikasjonsskjevhet (t = -0,28,
P
= 0,799 for GG versus TT, Fig. 4).
Hvert punkt representerer en egen studie for angitte forening. Logg [eller], naturlig logaritme av odds ratio. Horisontal linje, mener effektstørrelse.
Diskusjoner
Den tidligere studie har motstridende resultater om sammenhengen mellom
MDM
2 SNP309 polymorfisme og risikoen for magekreft , som kan være påvirket av relativt liten utvalgsstørrelse og forskjellig genetisk bakgrunn. Ohmiya et al. [13] og Yang et al. [14] rapporterte at pasienter med varianten G allel i
MDM2
SNP309 polymorfisme hadde en økt risiko for magekreft. Gitt de viktige rollene MDM2 i reguleringen av p53, er det biologisk plausibel at
MDM2
polymorfisme kan modulere risikoen for magekreft.
MDM2
SNP309 polymorfisme øker affinitet av SP1 for
MDM2
promoter og forårsaker overekspresjon av
MDM2
. Følgelig cellelinjene med SNP309 GG og TG-genotyper uttrykte høye nivåer av
MDM2
enn de med de TT-genotypene [10]. Imidlertid Cho et al. indikerte at det ikke var noen sammenheng mellom
MDM2
SNP309 polymorfisme og magekreft risiko [15]. Meta-analyse er en kraftig metode for å løse inkonsekvent funn med et relativt stort antall fag. For å løse denne konflikten, ble en meta-analyse av fem studier med 1,621 tilfeller og 2,639 kontroller utført for å utlede en mer presis estimering av foreningen. Våre resultater tyder på at
MDM2
SNP309 polymorfisme er forbundet med en betydelig økt risiko for magekreft.
Noen begrensninger i denne meta-analysen skal rettes. For det første kan feilklassifiseringer på sykdomsstatus og genotyper påvirke resultatene, fordi tilfeller i flere studier ikke ble bekreftet ved patologi eller annen gullstandardmetode, og kvalitetskontrollen av genotyping var også ikke godt dokumentert i noen studier. For det andre utvalgsskjevhet kunne ha spilt en rolle fordi genotype distribusjon av denne polymorfisme blant kontrollpersoner avvek fra Hardy-Weinberg likevekt i en studie [13], og alle kontrollene var fra sykehuset som kanskje ikke er representative for den generelle befolkningen . Tredje, våre resultater basert på ujusterte estimater, mens en mer presis analyse bør gjennomføres dersom enkelte data var tilgjengelige, som ville tillate for justering av andre co-varianter, inkludert miljøfaktorer og annen livsstil.
I til tross for disse, våre metaanalyse hadde også noen fordeler. Første, selv om antallet undersøkelser som er involvert i den meta-analyse var forholdsvis liten, det totale antallet tilfeller og kontroller var betydelig, noe som i betydelig grad øker den statistiske kraften av analysen. For det andre, kvaliteten på case-kontrollstudier som inngår i dagens meta-analysen var tilfredsstillende og møtte våre inklusjonskriterium. Tredje, vi gjorde ikke oppdage noen publikasjonsskjevhet som indikerer at hele sammenslåtte resultatet skal være objektive.
I sammendraget, denne meta-analysen gitt bevis på sammenhengen mellom
MDM2
SNP309 polymorfisme og magekreft risiko, støtter hypotesen om at SNP309 polymorfisme kan være en lav-pene mottakelighet markør for magekreft. Imidlertid er store prøve studier garantert å validere våre funn. Videre flere gen-gen og gen-miljø interaksjoner bør også vurderes i fremtidige analyser, noe som bør føre til bedre, helhetlig forståelse av sammenhengen mellom
MDM2
SNP309 polymorfisme og magekreft risiko.
