Abstract
Bakgrunn
genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) har identifisert flere SNPs assosiert med prostatakreft (PRCA). Befolknings isolerer kan ha ulike sett av risikoallelene for PRCA utgjør unike befolknings og individuelle risikoprofil.
Metoder
For å teste denne hypotesen, assosiasjoner mellom 31 GWAS SNPs av PRCA ble undersøkt blant 979 PRCA tilfeller og 1,251 kontroller av Ashkenazic nedstigning med logistisk regresjon. Vi undersøkte også risiko ved alder ved diagnose, patologiske trekk av PRCA, og familiehistorie med kreft. Videre undersøkte vi assosiasjoner mellom kumulative antall risiko alleler og PRCA og vurderes nytten av risiko alleler i PRCA risiko prediksjon ved å sammenligne arealet under kurven (AUC) for ulike logistiske modeller.
Resultater
av de 31 genotypede SNPs, åtte ble assosiert med PRCA på p≤0.002 (korrigert p-verdi terskel) med odds ratio (ORS) spenner 1,22 til 1,42 per risiko allel. Fire SNPs var assosiert med aggressiv PRCA, mens tre andre SNPs viste potensielle interaksjoner for PRCA av familiens historie av PRCA (rs8102476, 19q13), lungekreft (rs17021918, 4q22) og brystkreft (rs10896449, 11q13). Menn i den høyeste vs laveste kvartil av akkumulert antall risiko alleler hadde ORS av 3,70 (95% KI 2,76 til 4,97); 3,76 (95% KI 2,57 til 5,50), og 5,20 (95% KI 2,94 til 9,19) for generelle PRCA, aggressiv kreft og yngre alder ved diagnose, henholdsvis. Tillegg av kumulative risiko alleler til modellen som inneholder alder ved diagnose og familiehistorie med PRCA ga en litt høyere AUC (0,69 vs 0,64).
Konklusjon
Disse data definere et sett av risiko alleler forbundet med PRCA hos menn i Ashkenazic nedstigningen og indikerer mulige genetiske forskjeller for PRCA mellom populasjoner av europeisk og Ashkenazic opphav. Bruk av genetiske markører kan gi en mulighet til å identifisere menn på høyest risiko for yngre debutalder PRCA; men deres kliniske nytte identifisere mennene med høyest risiko for aggressiv kreft fortsatt begrenset
Citation. Agalliu jeg, Wang Z, Wang T, Dunn A, parikh H, Myers T, et al. (2013) Karakterisering av SNPs Associated med prostatakreft hos menn av Ashkenazic Descent fra settet av GWAS Identifiserte SNPs: Impact of Cancer slektstre og Cumulative SNP Risk Prediction. PLoS ONE 8 (4): e60083. doi: 10,1371 /journal.pone.0060083
Redaktør: Matthew L. Anderson, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 22 august 2012; Godkjent: 24 februar 2013; Publisert: 03.04.2013
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Dette prosjektet ble støttet delvis av den amerikanske hæren, Department of Defense tilskuddet (PC001076), Einstein Cancer Research Center (P30CA013330) fra National Cancer Institute, med en translasjonell medisin stipend fra Albert Einstein College of Medicine, og fra egenutført Program av National Cancer Institute /National Institutes of Health. Dr. Ilir Agalliu ble støttet delvis av en mentor stipendiat Grant (MRSG-11-112-01-CNE) fra American Cancer Society. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. En av medforfatterne (Dr. Zhaoming Wang) av dette manuskriptet er ansatt av Core Genotyping Facility, SAIC-Frederick, Inc. i tillegg forfatterne oppmerksom på at Dr. Robert D. Burk er en akademisk redaktør av PLoS ONE. Men forfatterne erklære at det ikke er noen interessekonflikt og at dette ikke endrer forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Prostatakreft ( PRCA) er den vanligste diagnosen solid svulst blant menn i utviklede land [1], [2]. Dette kreft har en kompleks, multi-faktoriell etiologi med anslagsvis 42% av sykdom variasjon blir tilskrevet genetiske faktorer og 58% til miljø /livsstilsfaktorer [3], [4]. En av de sterkeste risikofaktorer for denne sykdommen er familiehistorie med PRCA; å ha en første-graders slektning diagnostisert med PRCA er assosiert med to til tre ganger høyden i relativ risiko (RR), og både tidlig alder ved diagnose og flere berørte familiemedlemmer er viktige prediktorer for risiko i slekt [5] – [7]. Samlet utgjør disse resultatene tyder på en viktig arvelig komponent til sykdomsrisiko.
Likevel tyde den genetiske grunnlaget for PRCA har vært utfordrende, spesielt siden unik høyrisiko genetiske mutasjoner ikke har blitt identifisert. De mest lovende resultatene har kommet ut genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) av PRCA, som har identifisert en rekke svært replikert og uavhengige SNPs fordelt over hele det menneskelige genom [8] – [20]. Disse SNPs individuelt konferere beskjedne risikoen for erytroaplasi (ORS av 01.05 til 01.30) og bare en undergruppe har vært assosiert med aggressiv /metastatisk PRCA [21] – [23]. I tillegg er noen risiko alleler påvirke serum prostata spesifikt antigen (PSA) nivåer [24], [25], noe som kan påvirke PRCA screening. Settet av tiden preget SNPs identifisert gjennom store GWAS imidlertid ikke forklare det meste av familiær /arvelig risiko for PRCA [26] -. [28]
Til dags dato, minst 40 SNPs fordelt i hele genom individuelt øke risikoen for PRCA. De fleste har blitt kopiert i flere populasjoner inkludert afrikansk-amerikanere og asiater [29] – [31]. En fersk studie undersøkte sammenhengen mellom en undergruppe av disse GWAS SNPs og risiko for PRCA hos menn i Ashkenazic nedstigningen [32]. Ni av de 29 SNPs som ble undersøkt i denne studien var assosiert med PRCA risiko på en nominell p 0,05, og tre SNPs forble signifikant etter korrigering for falsk-oppdagelse. Men denne studien ikke undersøke om risikoen varierte etter alder ved diagnose, familiehistorie med PRCA eller patologiske trekk ved denne sykdommen [32]. Selv om menn Ashkenazic nedstigningen er hovedsakelig av europeisk herkomst, genetisk de utgjør en unik gruppe med en sterk grunnleggereffekten, og ulike allel /haplotype frekvenser, samt, forskjellige koblingsulikevekt profiler [33] – [36], som kan påvirke risiko av PRCA. Videre har det blitt hevdet at jo mer homogen genetisk bakgrunn av en grunnlegger befolkningen er en fordel i å studere komplekse sykdommer (f.eks PRCA) som har et stort locus heterogenitet, siden konfunderende av befolkningen stratifisering er redusert [33], [37].
i denne rapporten presenterer vi analysene mellom 31 SNPs valgt fra forrige GWAS av PRCA ved bruk av prøver fra et stort case-control studie av PRCA i 2,230 menn Ashkenazic nedstigningen. I tillegg ble foreninger evaluert av alder ved diagnose, familiehistorie med PRCA og andre kreftformer, og histopatologiske karakteristikker av svulster. Vi identifiserte en gruppe risiko alleler som er signifikant assosiert med PRCA i denne grunnlegger befolkningen. Videre viser vi at flere GWAS SNPs er potensielt assosiert med familiens historie av PRCA og andre vanlige krefttyper, som kan foreslå et komplekst nettverk av arvelig kreftrisiko syndromer fortsatt skal defineres. For å vurdere den kumulative genetisk byrde, vi også undersøkt sammenhengen mellom kumulativ rekke risiko alleler og risiko for generelle PRCA, sykdom aggressivitet, alder ved diagnose og familiehistorie med PRCA. Vi rapporterer at menn med de mest risiko alleler (høyeste kvartil) har høyest risiko i forhold til de som har minst antall risiko alleler (dvs. laveste kvartil). Genetisk medisin har potensial til å identifisere individer med risiko før tiårene som kreves for utvikling av kreft eller manifestasjonen av kreft familiehistorie. Likevel trengs det mer forskning for å bedre forstå hvordan denne informasjonen kan være nyttig i klinisk praksis for å identifisere mennene på høyest risiko og redusere kreft sykelighet og dødelighet.
Materialer og Metoder
Studiepopulasjon
Detaljert beskrivelse av studiepopulasjonen, rekruttering metodikk og datainnsamling prosedyrer har blitt beskrevet tidligere [38], [39]. Kort, PRCA tilfeller (n = 979) og kontroller (n = 1251) ble rekruttert fra Ashkenazi jødiske samfunnet gjennom brev og reklame fra 1998 til 2005. Alle menn i denne studien oppfylte kriteriene for å ha begge foreldrene til Ashkenazic avstamning, fullført en selvadministrert epidemiologisk spørreskjema, og gitt en DNA-prøve ekstraheres fra munnvann eller blod som tidligere beskrevet [38], [39]. Saker og kontroller var i gjennomsnitt 68 år på deltakelse, og de fleste ( 75%) av deltakerne hadde fått en høyskole eller utdannet /profesjonell grad (se tabell S1). Nesten alle tilfeller (95%) og kontroller (98%) hadde gjennomgått serum PSA-testing eller digital endetarms eksamen (DRE) for PRCA screening. Tilfellene var dobbelt så sannsynlig som kontroller for å rapportere en første-graders slektning med prostatakreft (28% vs. 14%, p 0,0001) [38], [39]
Den gjennomsnittlige alder ved PRCA diagnose var. 65 år og de fleste tilfellene (85%) ble diagnostisert på grunn av en unormal PSA eller DRE test. Klinisk informasjon om Gleason score, og omfanget av sykdommen basert på tumor invasivitet, svulst stede på reseksjonskanten, prostata kapsel invasjon, sædvæske engasjement og spredning til lymfeknuter ble innhentet fra patologi rapporter om prostatabiopsier eller radikal prostatektomi vev; poster var tilgjengelige på 92% av tilfellene. Omtrent to tredjedeler av tilfellene hadde en Gleason score på 2-6, 25% hadde en Gleason score på 7, og 12% hadde Gleason score 8-10 (tabell S1); omtrent halvparten av tilfellene ble klassifisert som å ha aggressive PRCA [38,39).
Valg av SNPs og genotyping Metoder
Vi har valgt totalt 31 SNPs i ulike genomiske regioner basert på den kumulative bevis for tilknytning PRCA i flere store GWAS publiserte rapporter på det tidspunktet denne studien er designet [8] – [20]. Disse SNPs også inkludert varianter som ble rapportert å være assosiert med aggressiv PRCA [21] – [23] og /eller serum PSA nivå [24], [25]. Detaljert informasjon om disse SNPs er tilgjengelig fra NCBI dbSNP: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP. TAQMAN tilpasset genotyping analyser (ABI, Foster City, CA, USA) ble utformet for hver SNP og optimalisert basert på samsvar med HapMap data. I alt 936 tilfeller og 1,223 kontroller med tilstrekkelig DNA ble vellykket genotypet for 31 SNPs. Graden av manglende genotype data varierte over 31 SNP fra 1% til 11% (gjennomsnittlig 2% for alle SNPs). Kompletterings hastighet terskel på 85% per prøve ble anvendt som akseptabelt. For kvalitetskontroll (QC) 21 personer ble genotypet i to eksemplarer, og den totale samstemmighet var 99,9%.
Statistical Analysis
Individuell SNP-analyse.
Fordelingen av SNP alleler og genotyper ble vurdert separat for saker og kontroller, og avvik på genotypefrekvensene fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) blant kontrollene ble vurdert ved χ2-tester. Alle SNPs var i HWE. Ubetinget logistisk regresjon ble brukt for å undersøke sammenhenger mellom SNPs og PRCA risiko og for å beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) [40] for allel-spesifikk og genotype spesifikke foreninger. I genotype-nivå analyser (presentert i Tabell S2) vi først undersøkt modeller hvor vi sammenlignet menn heterozygot (f.eks CT) og homozygot for den mindreårige allel frekvens (f.eks TT) menn homozygote for den store allel frekvens (f.eks CC -brukes som referanse ), basert på den frekvensfordeling av genotyper i kontrollene. Så undersøkte vi dominant (f.eks TT og CT vs. CC) og recessiv (f.eks TT vs. CT og CC) modeller. Assosiasjoner mellom SNPs og PRCA risiko ble justert for alder ved diagnose (tilfeller) og alder ved studiedeltakelse (kontroller). Ytterligere justering for første-graders familiehistorie med PRCA og PSA eller DRE screening ikke vesentlig endre ORS estimatene for SNP genotyper, og dermed de endelige modellene som presenteres ble justert bare for alderen. For vår primære analyser med allele additive modeller, brukte vi en p = 0,002 (tosidig) for å indikere et statistisk signifikant resultat å ta høyde for flere sammenligninger av 31 individuelle SNPs (Bonferroni korrigert p-verdi terskel). En permutasjon prosedyre ble også brukt til å ta hensyn til effekten av flere sammenligninger av 31 GWAS SNPs [41]. Par av case-control etiketter og aldre var permuted for å tilnærme fordelingen av aldersjusterte p-verdier under nullhypotesen. Aldre og kasus-kontrollmerker ble permuted sammen for å bevare alle forhold som kan eksistere mellom alder og case-control status og tillate aldersjusterte p-verdier skal beregnes for hver permutasjon som var i samsvar med den opprinnelige analysen. For hver permutasjon, ble allele additive modeller passer for 31 SNPs. Permutasjon p-verdier kan tolkes som sannsynligheten for å observere en p-verdi mindre enn eller lik det som ble observert for en gitt rekkefølge statistikk under nullhypotesen lende sammenheng mellom PRCA og noen av de 31 SNPs [41]. En SNP ble ansett for å være statistisk signifikant assosiert med PRCA hvis permuted p-verdien var ≤0.05 (tosidig). Vi har brukt denne metoden i en annen papir undersøke assosiasjoner mellom SNPs i DNA reparasjonsgener og risiko for PRCA står for multiple sammenligninger [42]
Vi har også undersøkt sammenhengen mellom SNPs og PRCA etter strata definert av Gleason score, og et sammensatt mål av sykdommens alvorlighetsgrad. For disse analysene ble prostata kreft tilfeller gruppert i to lag: de med Gleason score til 2-6 og de med Gleason score til 7-10. Aggressiv prostatakreft ble definert som å ha enten en Gleason score 7-10 eller minst to av følgende egenskaper som er dokumentert på patologi rapport: svulst invasivitet, svulst stede på reseksjonskanten, prostata kapsel invasjon, sædvæske engasjement, og /eller lymfeknute engasjement. Hyppigheten av SNP alleler (allel additiv modell) eller genotyper (for genotype basert og dominante eller recessive modeller) i hver gruppe av tilfellene (dvs. de med mer aggressiv vs. mindre aggressive eller de med høy (7-10) og lave (2-6) Gleason score kreft) ble sammenlignet med hyppigheten av alleler /genotyper blant kontrollene ved hjelp polytomous logis regresjonsmodeller [43]. Vi har også testet for heterogenitet av ORS estimater av SNPs assosiasjoner mellom mindre aggressiv vs. mer aggressiv PRCA og mellom svulster med Gleason scorer 2-6 vs 7-10 til å identifisere SNPs signifikant assosiert med avansert sykdom, men ikke med mindre aggressiv kreft og vice versa [40]
foreninger mellom SNPs og PRCA risiko ble undersøkt i strata definert etter alder ved diagnose: alder ≤60 og 60 år for å utforske hvis SNPs ble assosiert med unge utbruddet PRCA, samt av familien historien om PRCA (ja vs. nei), og ved familiehistorie med andre vanlige krefttyper, inkludert lungekreft, tykktarms, bryst, eggstokk og blære kreft. For å teste effekten modifikasjon, interaksjonsvilkår mellom SNPs genotyper og alder (≤60, 60 år) eller familie historie av kreft (dvs. prostata, lunge, kolorektal, bryst, eggstokkene eller blære kreft) ble inkludert i modellene inneholder hoved genotype effekter i separate logistiske regresjonsmodeller. Loggen sannsynligheten for reduserte modeller med hovedeffekter bare ble sammenlignet med log sannsynligheten for fullt mettet modeller som også inneholdt interaksjons vilkår, med en sannsynlighet ratio test for å evaluere den statistiske betydningen av interaksjon (e) det gjelder [44]
Flere risiko alleler analyser.
for de 15 SNPs som ble assosiert med PRCA på en nominell p≤0.05 og to SNPs (rs10934853 og rs9364554) som hadde p-verdier fra 0,055 og 0,057, henholdsvis fra allelisk additive modeller (totalt 16 autosomal SNPs og en SNP på X-kromosomet); vi beregnet den kumulative antall risiko alleler som hvert fag utføres ved å summere over risiko alleler (for SNPs som ble omvendt assosiert med PRCA vi brukte referanse /store allel som risikoen allelet). Vi undersøkte fordeling av antall risikolene mellom PRCA saker og kontroller, og deretter opprettet fire kategorier av antall risiko alleler ved å velge cut-off poeng basert på kvartiler av fordelingen mellom kontrollene. Vi undersøkte assosiasjoner mellom den kumulative antall risiko alleler (både kontinuerlige og kategoriske) og risiko for generelle PRCA, samt sykdom aggressivitet bruker logistikk og polytomous logistikk regresjoner, henholdsvis, justert for alder. Vi har også undersøkt sammenhengen mellom kumulativ rekke risiko alleler og PRCA i strata definert av alder ved diagnose (≤60 g 60 år) og ved familiehistorie med PRCA (ja vs. nei). Til slutt, beregnet vi C-statistikken (tilsvarende arealet under mottakeren opererer karakteristiske (ROC) kurver: AUC) i tre logis regresjonsmodeller: den første modellen tatt bare den kumulative antall risiko alleler, den andre en inkludert alder (vi brukt alder ved diagnose for saker og alder på deltakelse for kontroller) og familiens historie av PRCA; og den tredje modellen inkluderte den kumulative antall risiko alleler pluss alder og familiens historie av PRCA å evaluere og sammenligne den prediktive verdien av disse variablene i diskriminere personer med PRCA og uten kreft. Vi sammenlignet AUC kurver for alle tre modeller for totale risikoen for PRCA samt aggressiv PRCA fenotype. SAS versjon 9.2 (SAS Institute, Carry NC) og Stata versjon 11 (STATA Corporation, College Station, TX) ble brukt for alle statistiske analyser.
Resultater
Individuelle SNP analyser
Tabell 1 viser assosiasjoner mellom 31 SNPs tidligere identifisert i PRCA GWAS studier, og samlet risiko for PRCA hos menn i Ashkenazic nedstigningen bruker allel additiv modell. Overall, 15 SNPs ble assosiert med PRCA til nominell p≤0.05 og av disse ble 8 SNPs assosiert med risiko for PRCA på p≤0.002 (korrigert p-verdi terskel for flere forhold og presenteres i fet skrift i tabell 1). Permutasjon prosedyre justert for multiple sammenligninger ga de samme resultatene som viser de samme 8 SNPs å være statistisk signifikant assosiert med PRCA risiko i allele additive modeller (permutert p-verdier ≤ 0,05). De fleste av de observerte foreninger var beskjeden med ORS strekker seg fra fra 1,22 til 1,42 per risiko allel (eller ORS av 0,66 til 0,80 for de SNPs omvendt assosiert med PRCA). Resultater av genotype-nivå analyser inkludert dominante og recessive modellene er presentert i Tabell S2.
Deretter undersøkte vi assosiasjoner mellom de 31 SNPs og PRCA ifølge patologiske trekk av PRCA (mindre vs. mer aggressiv kreft ) ved hjelp polytomous logis regresjonsmodeller justert for alder (tabell 2). I denne analysen to SNPs (rs17632542 på 19q13 og rs5945619 på Xp11) var assosiert med ikke-aggressiv PRCA; tre andre SNPs (rs7679673 på 4q24, rs9364554 på 6q25 og rs10993994 på 10q11) var assosiert med mer aggressiv kreft og en SNP (rs6983267 på 8q24) var assosiert med begge former for PRCA bruker en p = 0,002 som cutoff poeng for statistisk signifikans. SNPs som viste statistisk signifikant risiko for mer aggressiv, men ikke for mindre aggressiv kreft var: rs7679673 (OR = 0,81; 95% KI: 0,69 til 0,84; p = 0,002), rs9364554 (OR = 1,37; 95% CI 1,13 til 1,65; p = 0,001) og rs10993994 (OR = 1,26; 95% KI: 1,08 til 1,47; p = 0,002). SNP rs6983267 på 8q24 var assosiert med både mindre og mer aggressiv PRCA med ORS av 1,31 (p = 0,001) og 1,36 (p 0,0001) per risiko allel, henholdsvis. Resultatene var lignende når sakene ble fordelt etter Gleason score: 2-6 vs 7-10 (data ikke vist)
For å undersøke om noen av SNPs var assosiert med en tidlig alder. PRCA utbruddet, undersøkte vi risikoen for PRCA i strata definert etter alder ved diagnose: ≤60 g 60 år, og presentere SNPs som var knyttet til unge utbruddet PRCA: alderen ≤60 år (se tabell S3). To SNPs, rs2660753 på 3p12 og rs10896449 på 11q13, var assosiert med yngre alder (≤60 år) ved PRCA diagnose, men ikke med eldre alder (p-verdier for interaksjoner var henholdsvis 0,04 og 0,02,). For rs2660753, menn i alderen ≤60 år med CT og TT-genotyper hadde ORS 1,46 og 2,48 for PRCA, henholdsvis i forhold til menn med CC genotypen. Mens i samme alderskategori, for rs10896449 menn med AG og AA genotyper hadde ORS av 0,68 og 0,33, henholdsvis i forhold til menn med GG genotype.
Vi undersøkte også om risikoen for PRCA forbundet med disse SNPs varierte etter familiehistorie (FH) av PRCA eller FH andre vanlige kreftformer, dvs. lunge, kolorektal, bryst, eggstokk og blærekreft ved bruk av informasjon om FH kreft levert av deltakerne (se tabell S4). For første-graders FH av PRCA, SNP rs8102476 på 19q13 viste en potensiell interaksjon (p = 0,02), der menn med FH av PRCA og CC eller CT /TT genotype hadde ORS av 2,99 (95% CI: 2.12-4.22) og 1,63 (95% CI: 01.20 til 02.20), henholdsvis i forhold til menn med CC genotypen, men uten FH av PRCA (tabell S4a). For FH av andre kreftformer, spådde vi at hvis det var et syndrom-lignende forening, bør vi se risikoen genotype økt i tilfeller med FH av en bestemt kreft (for eksempel lungekreft) sammenlignet med kontroller uten FH for lungekreft, og foreningen skal ikke være til stede i PRCA tilfeller uten FH for lungekreft sammenlignet med kontroller uten FH for lungekreft. Derimot, dersom risikoen genotype ble assosiert spesielt med PRCA uavhengig av lungekreft, bør det ikke være noen forskjell i foreningen av risikoen allel hos menn med eller uten FH for lungekreft sammenlignet med kontrollene uten FH for lungekreft. Mens hvis risikoen genotype ble assosiert med lungekreft, bør vi oppdage en forening i kontrollene med en FH lungekreft vs. kontroller uten en FH av lungekreft som nylig foreslått av Ghosh et al [45]. Tabeller S4B og S4C nåværende sammenslutninger av SNPs med erytroaplasi stratifisert etter noen FH av lungekreft eller noen FH for brystkreft, henholdsvis (det var ingen statistisk signifikant sammenheng med FH i tykktarm /endetarms, eggstokkene eller blærekreft og derfor disse dataene ikke blir presentert ). Vi observerte to SNPs som hadde potensielle interaksjoner med risiko for PRCA og annen kreft: rs17021918 på 4q22 og noen FH av lungekreft (p for interaksjon = 0,03), og rs10896449 og noen FH av brystkreft (p for interaksjon = 0,01)
Multiple Risk alleler Analyse
Siden GWAS SNPs ble identifisert i selvstendige regioner i genomet, var vi interessert i å undersøke risikoen for PRCA i forhold til samlede antall risiko alleler som en person bærer. Figur 1 gir fordelingen av antall risiko alleler blant PRCA saker og kontroller. Tilfeller gjennomført i gjennomsnitt en ekstra risiko allel i forhold til kontroller (median på 17 vs. 16 risiko alleler i saker og kontroller, henholdsvis; p 0,0001). Det var en økende risiko for PRCA med økende kvartiler av akkumulert antall risiko alleler (Tabell 3; p for trend 0,0001), hvor menn i den høyeste kvartil hadde en OR på 3,70 (95% KI: 2,76 til 4,97) for PRCA i forhold til de i den laveste kvartil. Men menn i den høyeste vs laveste kvartil av antall risiko alleler hadde lignende ORS for ikke-aggressive erytroaplasi (OR = 3,84; 95% KI: 2,60 til 5,69) vs. aggressiv kreft (OR = 3,76; 95% CI: 2,57 -5,50), respektivt. Når data ble fordelt etter alder ved PRCA diagnose, gjennomsnittlig antall kumulative risiko alleler var noe høyere blant tilfeller diagnostisert i en alder av 60 år eller yngre (17,3 risiko alleler) i forhold til tilfeller diagnostisert i en alder av 60 år (16,8 risiko alleler) ; men antall risiko alleler for begge casegruppene var høyere i forhold til kontrollene (gjennomsnittlig antall risiko alleler var 15,5 kontroller både alderen ≤60 og 60 år ved deltakelse). Tabell 3 viser resultatene stratifisert etter alder ved diagnose og som observerte menn i alderen ≤60 år ved diagnose hadde en OR på 5,20 (95% KI: 2,94 til 9,19) for PRCA når man sammenligner den høyeste vs laveste kvartil; mens blant menn i alderen 60 år var det en OR = 3,30 (95% KI 2,32 til 4,68). Interessant, ORS var like når man sammenligner høyeste vs laveste kvartil av antall risiko alleler i stratifisert analyse av første grad familiehistorie av PRCA (tabell 3).
Solide linjer representerer median antall risiko alleler i kontroller (svart linje) og tilfeller (rød linje). Pilen viser endring i median antall risiko alleler mellom saker og kontroller. Forkortelse, SD. Standardavvik
Til slutt sammenlignet vi prediksjonsevne av alder ved diagnose, familiehistorie med PRCA og kumulative antall risiko alleler i diskriminerende pasienter med PRCA vs kontroller, som vel som for å forutsi risikoen for mer aggressiv cancer. Vi montert tre separate logistiske regresjonsmodeller for begge utfall: dvs. samlet PRCA samt aggressiv kreft; den første modellen inkluderte bare den kumulative antall risiko alleler, inneholdt den andre en alder og familiens historie av PRCA, og den tredje modellen inkluderte den kumulative antall risiko alleler pluss alder og familiens historie av PRCA. Figur 2 viser ROC-kurver for disse tre modellene for generell risiko for PRCA. Interessant, AUC for generelle PRCA risiko for modellen som inkluderte bare antall risiko alleler i forhold til en som inkluderte alder ved diagnose og familiehistorie med PRCA resulterte i en tilsvarende verdi på 0,64 (figur 2). Tilsetning av antall risiko alleler til modellen som inneholder alder ved diagnose og familiehistorie (FH) av PRCA litt bedre prediktiv verdi for generelle PRCA (AUC økte 0,64 til 0,69, henholdsvis). Resultater for aggressiv PRCA var lik de som ble observert for den samlede risikoen for PRCA; AUC for aggressiv PRCA litt økt 0,66 til 0,71 etter å ha lagt den kumulative antall risiko alleler til modellen som inneholder alder og FH av PRCA (data ikke vist).
Diskusjoner
i denne studien undersøkte vi assosiasjoner mellom 31 SNPs identifisert ved forrige GWAS av PRCA i en stor case-control studie av menn Ashkenazic jødisk avstamning. Overall, 8 SNPs viste assosiasjoner med PRCA på p≤0.002 etter justering for multiple sammenligninger for 31 uavhengige tester. De fleste av de observerte assosiasjoner mellom GWAS SNPs og PRCA var beskjeden (ORS mellom 1,22 og 1,42) som tidligere er rapportert i andre GWAS av PRCA [8] – [20]. Dessuten, når vi undersøkt sammenhengen mellom kumulative antall risiko alleler og PRCA vi observert en OR på 3,70 (95% KI 2,76 til 4,97) for PRCA sammenligne menn i den høyeste vs laveste kvartil. Så vidt vi vet, bare NCI bryst og prostata kreft Cohort Consortium gjennomført en tilsvarende analyse og de rapporterte en OR på 5,55 (95% KI 4,85 til 6,35) for PRCA når man sammenligner høyeste til laveste desil for antall risiko alleler i mer enn 10.000 tilfeller og kontroller [46]. Selv om vår utvalgsstørrelsen var mindre, våre resultater er imidlertid lik den NCI Cohort Consortium studie som viser at jo høyere tall risiko alleler en mann bærere, jo høyere risiko. Men tillegg av antall risiko alleler i modellen som inneholder alder ved diagnose og familiehistorie med PRCA bedret seg noe prediktiv verdi (AUC økte 0,64 til 0,69 for en samlet PRCA, og 0,66 til 0,71 for aggressiv PRCA) i vår studie . Dette indikerer at den kliniske nytten av disse SNPs som predikator for PRCA er begrenset i øyeblikket, selv om videre behandling er nødvendig for stratifisering av menn for screening formål. Likevel kan genetiske markører for sykdom identifiseres ved fødselen; mens andre Risikostratifisering variabler som antall berørte slektninger krever aldring av familiemedlemmer, siden PRCA er en sykdom med sen debutalder (gjennomsnittsalder på 70 år). Dette kan gi en mulighet for forebygging som vår kunnskap om naturhistorie og patogenesen av PRCA blir bedre.
Med hensyn til ashkenazi populasjoner, en fersk studie undersøkte assosiasjoner mellom 29 GWAS SNPs og risiko for PRCA blant 963 tilfeller, hovedsakelig fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), og et sett med 613 kontroller fra MSKCC og 1,241 flere kontroller fra New York og Israel [32]. Blant deltakerne med komplett genotyping data (875 tilfeller og 1,810 kontroller) ni SNPs ble rapportert å være assosiert med PRCA risiko i aldersjusterte modeller på en nominell p 0,05, mens bare tre SNPs (rs4242382, rs7931342 og rs10896449) forble statistisk signifikant etter justert for en falsk funnrate. Til sammen denne tidligere rapport [32] og vår studie genotypet 29 og 31 SNPs, henholdsvis, men bare 12 SNPs overlappet mellom de to undersøkelsene. Vi gjorde ikke genotype SNPs rs4242382 (8q24) og rs7931342 (11q13) i vår studie befolkning; likevel deres resultat for rs10896449 på 11q13 (OR = 0,80; 95% KI 0,68 til 0,93; p = 0,005) var lik vår og bekreftet betydningen av dette SNP risiko allel for PRCA. For rs6983267 på 8q24 vi rapportere en OR = 1,34 (p-verdi = 5,7 × 10
-7) i forbindelse med G-allelet i forhold til T-allelet, mens Vijai et al. [32], rapporterte en invers sammenheng basert på å bruke et annet referanse allel: OR = 0,83 for T vs. G allel (p = 0,018). Men omvendt sammenheng er på grunn av kun et annet referansesammenligningsgruppen i denne studien [32], og ikke på grunn av forskjeller i allel frekvenser (frekvensen av T-allel var lik i begge studier: 52% og 50%, og er lik frekvensen i den kaukasiske befolkningen på 51%). Vijai et al [32] ikke undersøke risikoen ved patologiske trekk av PRCA, etter alder på PRCA diagnose eller ved familiehistorie med PRCA eller andre kreftformer. Ingen andre store studier av GWAS SNPs og PRCA er utført i Ashkenazim populasjoner, og dette er den første studien for å rekruttere en sammenlignbar kontrollgruppe som åpner for ulike kovarianteffekter analyser.
Vi har ikke observere store hetrogeniteter i SNP-foreninger mellom mindre aggressiv og mer aggressiv PRCA eller ved Gleason score (2-6 vs 7-10). Tre SNPs: rs7679673 på 4q24 (OR = 0,81; p = 0,002), rs9364554 på 6q25 (OR = 1,37; p = 0,001) og rs10993994 på 10q11 (OR = 1,26; p = 0,002) var assosiert med mer aggressiv kreft, men ikke mindre aggressiv sykdom, ved hjelp av en p = 0,002 som cutoff punktet for statistisk signifikans.
