Abstract
Bakgrunn
Preklinisk og observasjonsstudier heve bekymring om sikkerheten av insulin glargin i form av kreft initiering og markedsføring. Denne studien er designet for å undersøke forekomsten av kreft i forbindelse med bruk av insulin glargin vs. middels /langtidsvirkende humant insulin (HI).
Metodikk
En retrospektiv kohortstudie med Taiwan National Health Insurance hevder databasen ble gjennomført for å identifisere voksne pasienter med type 2 diabetes mellitus og uten en historie med kreft som startet insulin glargin (n = 10 190) eller middels /langtidsvirkende HI (n = 49 253) i løpet av 2004-2007. Eksklusive Brukerne ble fulgt fra datoen for insulin innvielse til det tidligste av kreftdiagnose, død, disenrollment, eller 31. desember 2007. Vi beregnet justerte hazard ratio og 95% konfidensintervall (CIS) med Cox-modeller justering for baseline tilbøyelighet poengsum.
Funn
forekomsten av all kreft per 1000 personår var 13,8 for insulin glargin initiativtakerne (179 saker) og 16,0 for middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne (1,445 tilfeller) under en gjennomsnittlig oppfølging på 2 år. Ingen signifikant forskjell i total kreftrisiko mellom insulin glargin initiativtakere og HI initiativtakerne ble funnet. For menn, men den justerte hazard ratio av insulin glargin bruk sammenlignet med middels /langtidsvirkende HI var 2,15 (95% KI 1,01 til 4,59) for kreft i bukspyttkjertelen, og 2,42 (95% KI 1,50 til 8,40) for prostatakreft. Den økte risikoen ble ikke observert blant kvinner.
Konklusjoner
Insulin glargin bruk økte ikke risikoen for generelle forekomsten av kreft sammenlignet med HI. De positive assosiasjoner med bukspyttkjertelen og prostatakreft trenger ytterligere evaluering og validering
Citation. Chang C-H, Toh S, Lin J-W, Chen S-T, Kuo C-W, Chuang L-M, et al. (2011) Kreft risiko knyttet til insulin glargin blant Voksen Type 2 Diabetes Pasienter – En Nationwide Cohort Study. PLoS ONE seks (6): e21368. doi: 10,1371 /journal.pone.0021368
Redaktør: Massimo Federici, Universitetet i Tor Vergata, Italia
mottatt: 19 januar 2011; Godkjent: 30 mai 2011; Publisert: 27 juni 2011
Copyright: © 2011 Chang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Department of Health gi DOH098-TD-D-113-098016. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
i løpet av de siste tiårene, langtidsvirkende insulinpreparater har blitt mye brukt som basalinsulin supplement for diabetikere på grunn av deres stabil handling og lavere risiko for nattlig hypoglykemi. Imidlertid kan modifikasjon av aminosyrer i insulinkjede for disse nye insulinanaloger ikke bare endre metaboliske egenskaper, men også endre deres mitogene effekter, sannsynligvis ved langvarig binding til insulinreseptoren eller ved økt kryssreaktivitet med IGF-1-reseptoren [1]. Flere studier har vist at sammenlignet med humant insulin, insulin glargin – en langtidsvirkende insulinanalog – kan øke cellulære proliferative potensial, mens den mitogene potens av de andre insulinanaloger, inkludert insulin detemir, var lik eller lavere enn humant insulin [ ,,,0],2]. I tillegg har det blitt vist at insulin glargin, men ikke humant insulin, øker motstanden mot apoptose i flere tumorcellelinjer inkludert kolorektal, bryst og prostata-kreft [3]. Disse prekliniske studier heve bekymring om en mulig kobling mellom insulin glargin og kreft initiering og markedsføring.
Mens en åpen, randomisert studie og en kombinert analyse av 31 randomiserte kontrollerte studier (hovedsakelig av seks måneders varighet) funnet ingen forskjell i kreftforekomst mellom insulin glargin og sammenligningsgruppene (mest nøytralt protamin Hagedorn insulin) [4], [5], observasjonsstudier analyserer store elektroniske helsetjenester databaser eller diabetes registeret viste motstridende resultater [6] – [10]. En kohort studie fra Tyskland rapporterte at risikoen for generell kreft øker med dose for alle typer insulin. Hazard ratio for total insulin glargin bruk sammenlignet med humant insulin var 0,86. Men ved doser større enn 40 IE, brukere av insulin glargin men ikke insulin aspart og insulin lispro hadde en høyere risiko enn personer som bruker humant insulin [6]. Lignende funn ble observert på en nestet case-control studie fra Italia viser at forekomsten av generelle kreft var assosiert med en daglig dose av insulin glargin ≥0.3 IU /kg, men ikke for menneskelig insulin eller andre analoger [7]. I tillegg to studier i Sverige og Skottland antydet at kvinner som bruker insulin glargin alene hadde en betydelig høyere risiko for brystkreft sammenlignet med brukere av andre typer insulin, mens denne økte risikoen ikke ble observert blant dem som fikk insulin glargin i kombinasjon med andre insulin [8], [9]. I motsetning til en britisk studie fant at til tross for en høyere risiko for generell kreft blant diabetespasienter som fikk insulin eller sulfonylurea i forhold til de som bruker metformin, risikoen var lik for forskjellige insulinpreparater ved doser brukt i klinisk praksis [10].
Residual konfunderende, omvendt årsakssammenheng, utvalgs eller deteksjons skjevheter kan ha påvirket gyldigheten av disse studiene [11], [12]. I denne studien undersøkte vi om kreftforekomst var assosiert med bruk av insulin glargin sammenlignet med middels /langtidsvirkende humant insulin (HI) ved hjelp av Taiwan National Health Insurance hevder database.
Resultater
En totalt 10,190 insulin glargin initiativtakere og 49,253 middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne ble inkludert i analysen (figur 1). Disse to behandlingsgruppene skilte seg i mange baseline (tabell 1). Sammenlignet med middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne, de som starter insulin glargin terapi var mer sannsynlig å ha historie med ketoacidose eller ikke-ketotisk hyperosmolaritet og retinopati, men mindre sannsynlighet for å ha cerebrovaskulære og perifer vaskulær sykdom, nefropati, kronisk nyre og lunge sykdom; ble stort sett tatt vare på av endokrinologer og i medisinske sentre. En signifikant høyere andel av insulin glargin initiativtakerne fikk også muntlig antidiabetiske midler og statiner, mens mindre mottatt hurtigvirkende insulinbehandling i løpet av seks måneder før oppstart av insulin glargin. Insulin glargin initiativtakerne fikk hyppigere hemoglobin A
1C målinger og ha hyppigere polikliniske besøk på grunn av diabetes, men mindre sannsynlighet for å bli innlagt på sykehus på grunn av enten diabetes eller ikke-diabetes problemer.
«Eksklusive brukere» analyse
Den gjennomsnittlige oppfølging varighet for insulin glargin initiativtakerne var 526 dager, kortere enn 745 dager for middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne (tabell 2). Insulin glargin initiativtakerne var mer sannsynlig å bruke orale antidiabetika, metformin og sulfonylurea mens middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne oftere brukt hurtigvirkende insulin som samtidig medisinering. Den midlere daglige dose av undersøkt insulin var 0,48 ddd (19,2 IU /dag) for glargin brukere sammenlignet med 0,41 DDD (16,4 IU /dag) for middels /lang virkende HI brukere. I tillegg er den midlere daglige dosering for alle anti-diabetiske midler, inkludert sulfonylurea (1,26
vs
. 0,98 DDD) og metformin (0,59
vs.
0,47 DDD) blant brukerne var høyere i insulin glargin initiativtakerne.
det er totalt 179 krefttilfeller i insulin glargin initiativtakerne og 1,445 krefttilfeller i de mellomliggende /langtidsvirkende HI initiativtakerne skjedde under oppfølging. Den rå Forekomsten av alle krefttilfeller per 1000 person-år var 13,8 (95% KI: 11,7 til 15,8) for insulin glargin initiativtakerne og 16,0 (95% KI: 15,2 til 16,8) for middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne (tabell 3) . Ingen signifikant økt risiko for kreft ble funnet for insulin glargin initiativtakerne sammenlignet med middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne. Den rå hasardratio for noen kreft var 0,84 (95% KI: 0,72 til 0,98); hazard ratio var 0,86 (95% KI: 0,72 til 1,01) etter justering for baseline tilbøyelighet poengsum. Resultatene var tilsvarende i den tradisjonelle multivariabel-justerte modell og utvidet Cox-modellen styring for baseline tilbøyelighet stillingen, tidsvarierende antidiabetika bruk, og at daglig dosering av insulin studert i løpet av studien (tabell 4). For enkelte områder av kreft, ble en betydelig økt risiko funnet for kreft i bukspyttkjertelen, spesielt hos menn. Den justerte hazard ratio var 2,15 (95% KI 1,01 til 4,59) for kreft i bukspyttkjertelen, og 2,42 (95% KI 1,50 til 8,40) for prostatakreft (tabell 4 og tabell 5). Den økte risikoen ble ikke observert blant kvinner (tabell 5).
I analysene stratifisert på ulike doser og varighet kategorier, fant vi ingen signifikant forskjell i risiko for total kreft mellom insulin glargin initiativtakere og HI initiativtakerne, blant de med høyere kumulativ dose ( 300 DDD), høyere gjennomsnittlig daglig dose (≥0.5 DDD /dag) eller lengre kumulativ behandlingsvarighet (≥ 1 år) (Tabell 6). Relativt få pasienter hadde i bukspyttkjertelen og prostata kreft i hver dose og varighet kategorier og konfidensintervallene var bred. Men insulin glargin ble potensielt assosiert med en betydelig økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen med kumulativ dose ≥300 DDD; den justerte hazard ratio var 7,75 (95% KI: 2,64 til 22,72). Ingen signifikant økt risiko kunne funnet for prostatakreft i forskjellige dose og varighet kategorier.
«As-behandlet» analyse
I denne analysen har vi fulgt alle studerte insulin brukere til tidligste av kreftdiagnose, død, disenrollment, avsluttet studerte insulin eller bytte til en annen insulin, eller studere slutt. Den gjennomsnittlige oppfølging varighet var 238 dager for insulin glargin initiativtakere og 205 dager for middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne.
Det er totalt 78 krefttilfeller i insulin glargin initiativtakerne og 390 krefttilfeller i middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne skjedde under oppfølging. Den rå Forekomsten av alle krefttilfeller per 1000 person-år var 11,7 (95% KI: 9,1 til 14,3) for insulin glargin initiativtakerne og 14,1 (95% KI: 12,7 til 15,5) for middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne. Ingen signifikant økt risiko for kreft ble funnet for insulin glargin initiativtakerne sammenlignet med middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne. Den rå hasardratio for noen kreft var 0,83 (95% KI: 0,65 til 1,06); hazard ratio var 0,81 (95% KI: 0,62 til 1,05) etter justering for baseline tilbøyelighet poengsum. Tilsvarende ble en betydelig økt risiko funnet blant menn med den justerte hasardratio på 3,38 (95% KI 1,18 til 9,66) for kreft i bukspyttkjertelen, og 4,44 (95% KI 1,12 til 17,68) for prostatakreft (Utfyllende Tabeller S2 og S3).
i analysene stratifisert på ulike doser og varighet kategorier, fant vi ingen signifikant forskjell i risiko for total kreft mellom insulin glargin initiativtakere og HI initiativtakerne, selv om relativt få pasienter hadde i bukspyttkjertelen og prostata kreft i hver dose og varighet kategorier og konfidensintervallene var bred (Supplementary tabell S4).
analyse bruker alder som tidsskala i Cox modellen
Resultatene var lik mellom analyse ved hjelp av alder som tidsskalaen og at bruk av tid siden starter insulin i Cox-modellen (tabell 7). En signifikant høyere risiko forbundet med insulin glargin bruk ble også funnet for kreft i bukspyttkjertelen, spesielt hos menn, og for prostatakreft.
Diskusjoner
I en kinesisk befolkning med høy forekomst av tykk- , lever og lunge kreft, ble insulin glargin ikke forbundet med en økt risiko for generelle kreft sammenlignet med middels /langtidsvirkende HI blant voksne type 2 diabetes pasienter over en gjennomsnittlig oppfølging på 2 år. Dette resultatet er i tråd med funn fra en randomisert kontrollert studie melde 1,017 type 2 diabetes pasienter som sammenligner insulin glargin med nøytralt protamin Hagedorn insulin [4]. I den studien ble pasientene fulgt i 5 år og ble observert noen forskjell i kreftrisiko. Men en potensielt økt risiko for bukspyttkjertel og prostatakreft ble funnet i vår studie som krevde nærmere undersøkelser for bekreftelse.
Mye tyder på en direkte kobling mellom serum insulin og forhøyet blodsukker og flere kreftformer [13], [14]. Derfor confounding underliggende diabetes alvorlighetsgrad eller andre risikofaktorer for kreft fortjener spesiell oppmerksomhet [11]. Den incomparability mellom insulin glargin brukere og andre typer insulin eller perorale antidiabetiske nestleder brukere reiser spørsmålet om de mest aktuelle referansegruppen i studier av kreftrisiko og insulin. I Taiwan, har insulin glargin blitt anbefalt til bruk hos pasienter med dårlig kontrollert diabetes eller hyppige episoder av hypoglykemi. I denne studien middels /langtidsvirkende HI ble valgt som sammenligningsgruppe fordi begge ble brukt som alternativer for basal insulin supplement. Men det var fortsatt betydelige forskjeller i baseline karakteristika, inkludert komorbiditet, diabetiske komplikasjoner, og andre medisiner mellom de to gruppene. Våre analyser justert for disse baseline ubalanser mellom insulin glargin og middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne, men vi kunne ikke utelukke muligheten for rest forvirrende.
I tillegg insulin glargin-gruppen hadde en høyere gjennomsnittlig daglig dose av sulfonylurea og metformin samtidig etter behandlingsstart. I motsetning til en tysk studie at et overskudd kreftrisiko med insulin glargin dukket opp etter justering for dose [6], gjorde risikoestimatene våre for generelle kreft og enkelte områder av kreft ikke endres vesentlig etter justering for insulin dosering. I denne studien vi brukte en utvidet Cox-modellen for å justere for tidsvarierende kovarianter. Andre mer avanserte metoder, inkludert marginale strukturelle modell, kan gi mindre partisk anslag [15]
Andre potensielle skjevheter som kan forklare en sammenheng mellom insulin glargin bruk og kreft inkluderer omvendt kausalitet -. Kreft kan påvirke glykemisk kontroll (manifest enten som hyper- eller hypoglykemi) som fører leger å bytte til insulin glargin [11]. Analyse inkludert bare «eksklusive brukere», selv redusere skjevhetene fra eksponering feilklassifisering som kan skjevhet effekter mot null, derimot, kan være åpen for skjevhet på grunn av informativ sensurere [16]. Derfor gjennomførte vi ytterligere analyse ved hjelp av en «ny-user Motivet» som krevde pasienter som ikke har en historie med kreft å være fri for studert insulin bruk i løpet av seks måneder før oppstart av insulinbehandling og sensurert pasienter når de sluttet å bruke glargin insulin eller middels /langtidsvirkende HI eller begynt å bruke en annen studie insulin [17]. Til tross for dette designet som tillot oss å anslå forekomsten av kreft etter en ny episode av insulinbehandling, oppfølging varighet var vesentlig kortere sammenlignet med analyse på eksklusive brukere som førte til unøyaktige risikoestimater. En nested case-kontroll design sammenligne kumulativ eksponering av insulin glargin og middels /langtidsvirkende HI mellom krefttilfellene og tids matchet kontrollgruppe kan analysere dataene mer effektivt.
Til tross for ingen overkant av samlede kreftforekomst, vår studie viste at insulin glargin kan være assosiert med en høyere sjanse for kreft i bukspyttkjertelen og prostata kreft diagnose. På grunn av få antall krefttilfeller, kan vi ikke vurdere potensialet dose og varigheten av insulin glargin bruk som økte forekomsten av disse to kreftformer. Mekanismene som fører til denne positive foreningen var usikker, som kreft i bukspyttkjertelen celler ble tidligere vist å svare på samme måte som insulin glargin og humaninsulin, og overlevelse i insulin glargin behandlede pasienter etter behandling for kreft i bukspyttkjertelen var lik de på menneskelig insulin [18] . Men på grunn av muligheten for at insulinanaloger kan fremme veksten av tumorer subkliniske i en relativ kort varighet av eksponering, denne potensielle risiko fortjener oppmerksomhet, og behov for å bli undersøkt i videre studier. I likhet med tidligere rapporter, varigheten av eksponering for insulin glargin i denne studien var mindre enn hva som ville være rimelig å forvente for å etablere en årsakssammenheng med kreftfremkallende. Samlet utgjør disse observasjonene tyder på at bruk av insulin glargin øker frekvensen av utviklingen og påfølgende deteksjon av pre-eksisterende ikke målbare malignitet i stedet for malign celle transformasjon og ny kreftdannelse. I motsetning til en betydelig økt risiko for brystkreft assosiert med glargin bruk rapportert av den svenske og den skotske studier [8], [9], vår studie fant ikke sammenheng med brystkreft.
Vår studie har flere begrensninger. Først var vi ikke i stand til å undersøke den langsiktige effekten av insulin glargin på kreft selv om vår gjennomsnittlige lengden på oppfølging er sammenlignbare eller litt lengre enn tidligere studier. For det andre, som diskutert ovenfor, kan det være rester av forvirrende ved varighet eller alvorlighetsgrad av diabetes, så vel som av fedme, røyking, og fysisk inaktivitet. På grunn av manglende data om den eksakte omfanget av glykemisk kontroll, kan vi ikke undersøke om hyperglykemi
per se
eller en høyere dose insulin glargin attributter til foreningen med en større risiko for visse spesifikke kreft. Tredje, hyppigere kliniske besøk og sykehusinnleggelser blant insulin glargin brukere kan ha ført til at flere krefttilfeller blir oppdaget hos disse pasientene. Men hvis det var en oppdagelse bias, ville vi forvente å se en tilsvarende økt risiko for enkelte områder kreft, inkludert bryst, tykk- og leverkreft. Og til slutt, kan vi ikke utelukke at noen av foreningene kan skyldes en tilfeldighet, som flere individuelle områder av kreft ble undersøkt samtidig.
I konklusjonen, har vi ikke funnet en økt risiko for generelle forekomsten av kreft assosiert med insulin glargin bruk blant type 2 diabetes pasienter. De positive assosiasjoner mellom insulin glargin og bukspyttkjertelen og prostatakreft definitivt krever nærmere undersøkelser.
Materialer og metoder
Etikk
National Taiwan University Hospital forskningsetiske komité godkjente protokollen denne studien og fravikes behovet for skriftlig informert samtykke, fordi dette er en retrospektiv studie basert på data fra administrative databaser og involvert bare minimal risiko.
data Source
Taiwan National Health Insurance databasen inneholder komplett polikliniske besøk, sykehusinnleggelser, diagnoser, resepter, sykdom og vital status for 99% av befolkningen (ca. 23 millioner) i Taiwan. Vi etablerte en langsgående medisinsk historie til hver mottaker ved å koble den datastyrte administrative og skade datasett, og National Cancer and Death Registeret gjennom den sivile identifikasjonsnummer unik for hver mottaker og fødselsdato. Vår kilde befolkning består alle stønadsmottakere i alderen ≥ 18 år mellom 1 januar 2004 og 31. desember 2007.
Studiepopulasjon
Fra kilden befolkningen, identifiserte vi nyter godt med en første resept på enten insulin glargin (anatomisk terapeutisk kjemisk [ATC] klassifiseringssystemet kode A10AE04) eller middels /langtidsvirkende HI (ATC-koder A10AC01 og A10AE01) mellom 01.07.2004 og 30.06.2007 (insulin glargin oppgitt Taiwans markedet i 2004). Vi viser til datoen for første resept på enten insulinbehandling som indeksen dato. Vi krevde kvalifisert nyter godt å ha noen resept på enten insulin glargin eller middels /langtidsvirkende HI i de 6 månedene forut indeksen dato. Mellomprodukt /langtidsvirkende HI ble anvendt som aktiv komparator for insulin glargin fordi begge ble anvendt som alternativer for basal insulin supplement og vi ventet egenskapene mellom to behandlingsgrupper for å ligne mer sammenlignet med andre typer av insulin eller analoger.
for å ekskludere pasienter med potensiell type 1 diabetes, ekskluderte vi de som 1) hadde en sykehusinnleggelse med et utslipp diagnosen insulinavhengig diabetes mellitus (International Classification of Diseases, 9
th Revisjon, Clinical Modification [ICD 9-CM] koder 250.x1, 250.x3), eller 2) fikk en katastrofal sykdom sertifikat utstedt av Department of Health for type 1 diabetes. Vi ytterligere ekskludert pasienter som 1) ikke hadde kontinuerlig dekning 6 månedene før indeksen dato, 2) hadde en historie med kreft registrert i det nasjonale Kreftregisteret helst før indeksen dato, og 3) fikk både insulin glargin og middels /langtids -acting HI på indeksen dato.
det primære utfallet av denne studien var noen kreft, og de sekundære utfall var bestemt område av kreft, inkludert lever, colorectal, bukspyttkjertel, lunge, nyre eller urinblæren, mage, hud, bryst og prostatacancer. Alle kreftforekomster ble identifisert og validert av båndet gjennom Nasjonal Kreftregisteret. Nasjonal Kreftregisteret i Taiwan ble lansert i 1979 for å samle inn informasjon fra alle hendelsen krefttilfeller fra sykehus med 50 eller flere senger. Det ble ansett som en komplett og nøyaktig register med en prosentandel av tilfellene basert på dødsattesten bare så lavt som 3,9% i 2000 og 1,8% i 2005.
kovariat Konstatering og justering
Vi brukte innleggelse og poliklinisk diagnose filer og resept fil i løpet av seks måneder før indeksen dato for å fastslå pasientens historie for hjerte, perifer vaskulær, cerebrovaskulær sykdom, metabolske sinnsforvirring (diabetes med ketoacidose, hyperosmolaritet, og med andre koma), retinopati, nefropati, nevropati, og depresjon (ICD-9-CM koder gitt i Utfyllende Tabell S1); og bruk av biguanider (A10BA), sulfonylurea (A10BB), alfa-glukosidaseinhibitorer (A10BF), tiazolidindioner (A10BG), glinides (A10BX02, A10BX03), detemir insulin (A10AE05), hurtigvirkende insulin og analoger (A10AB), lav -dose aspirin (B01AC06), og statiner (C10AA). Ved hjelp av disse kovariater pluss alder (i fem kategorier), sex, studerte insulin initiering år (1 år band), lege egenskaper og pasientenes helsetjenester utnyttelse (antall polikliniske besøk, antall sykehusinnleggelser, bruk av forebyggende medisin tjenester) i de 6 månedene før indeksen dato, estimerte vi tilbøyelighet score – sannsynligheten for å initiere insulin glargin -. med en logistisk regresjonsmodell
for bruk av andre typer insulin og orale antidiabetika, vi videre identifisert dato resept, dager som følger med, og totalbeløpet foreskrevet. For hver pasient vi beregnet gjennomsnittlig daglig dose ved å beregne kumulativ dose foreskrevet delt på totalt oppfølging varighet i fare. Data ble presentert som antall definerte døgndoser (DDD) som ble etablert av et ekspertpanel som den typiske vedlikeholdsdose er nødvendig når stoffet brukes for hovedindikasjon hos voksne [19].
Statistisk analyse
baseline komorbiditet, medisinering bruk og helsetjenester utnyttelse relatert til start insulin glargin snarere enn middels /langtidsvirkende HI terapi ble identifisert ved å beregne odds ratio med 95% CI fra en logistisk regresjonsmodell. Vi estimerte forekomsten og dens 95% konfidensintervall (KI) av totale kreft og bestemt område av kreft basert på en Poisson-fordelingen.
I «eksklusive brukere» analyse, vi begrenset til pasienter som brukte insulin glargin eller HI men ikke begge under hele studieperioden og følge dem til de tidligste av kreftdiagnose, død, disenrollment, eller 31. desember 2007. Vi anslo hasardratio og dens 95% KI av all kreft og enkelt område av kreft sammenligner insulin glargin initiativtakerne med middels /langtidsvirkende HI initiativtakerne ved å montere fem forskjellige Cox-modeller: 1) ujustert, 2) justert for alle baseline variabler i tabell 1 ved en tradisjonell multivariabel modell, 3) justert for baseline tilbøyelighet til å score i desil, 4) justert for baseline tilbøyelighet score og tidsvarierende bruk av insulin detemir, mener daglig dosering av hurtigvirkende insulin, sulfonylurea, og metformin bruk i kvartiler etter indeksen dato, og 5) justert for baseline tilbøyelighet score, tidsvarierende bruk av insulin detemir, mener daglig dosering av hurtigvirkende insulin, sulfonylurea, og metformin bruk i kvartiler, og tidsvarierende gjennomsnittlig daglig dose av insulin glargin eller middels /langtidsvirkende HI (≥0.5 DDD /døgn og 0,5 DDD /dag) . Disse hypoglykemiske midler og insulin glargin dose har blitt rapportert å være assosiert med kreftrisiko og kan potensielt forvirre risikoestimater mellom to behandlingsgruppene. Analyser justert for baseline tilbøyelighet poengsum ble ytterligere stratifisert av menn og kvinner for å se om det var noen behandling av kjønn interaksjon. Vi testet den proporsjonale farer antagelsen ved å inkludere en behandling-av-tid interaksjon sikt.
Vi har også gjennomført ytterligere analyser som en) fulgt alle undersøkte insulin brukere basert på deres behandling status på indeksen datoen til den tidligste av kreft diagnose, død, disenrollment, avsluttet studerte insulin eller bytte til en annen insulin, eller studere slutten ( «as-behandlet analyse»), og 2) å bruke alder som tidsskalaen (dvs. med de samme inngangs- og utgangs datoer for hver person, men erklærte dato fødsels~~POS=TRUNC som opprinnelsen) i Cox modellen mens stratifisering etter fødselskohort (10-års intervaller) for en bedre kontroll av alder og kalendereffekter ( «alder som tidsskala»). I tillegg klassifisert vi eksponerings dagsverk studert insulin bruke til kumulativ dose (i kvartiler); kumulativ varighet ≥1 og 1 år; og gjennomsnittlig daglig dose ≥0.5 DDD /døgn og 0.5DDD /dag; og beregnet fare prosenter av insulin glargin bruk vs. HI bruk for hver kategori. Potensielle dose og varighet respons ble undersøkt ved en tilknytning til spesifikke kreft nettstedet ble funnet.
Alle statistiske analyser ble utført med SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
ICD-9-CM diagnosekoder som brukes til å identifisere pasienter med komorbide sykdommer
doi:. 10,1371 /journal.pone.0021368.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Hazard ratio av generelle og individuelle kreft sammenligner insulin glargin med middels /langtidsvirkende human insulin (HI) brukere ved analyse ifølge behandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0021368.s002 plakater (DOC )
Tabell S3.
Hazard ratio av generelle og individuelle kreft sammenligner insulin glargin med middels /langtidsvirkende humant insulin (HI) blant menn og kvinner ved analyse ifølge behandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0021368.s003
(DOC)
Tabell S4.
Hazard ratio for total kreft, bukspyttkjertel og prostatakreft assosiert med insulin glargin sammenlignet med middels /langtidsvirkende humant insulin (HI) ved analyse ifølge behandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0021368.s004 product: (DOC)
takk
forfatterne takker Dr. Wen-Yi Shau for å hjelpe i SAS programmering.
