Abstract
Bakgrunn
RAD51 135g C kan endre promoter aktivitet og pene av BRCA1 /2-mutasjoner, som spiller viktige roller i etiologien av ulike kreft. Til dags dato, tidligere publiserte data på sammenhengen mellom RAD51 135g C polymorfisme og kreftrisiko forble kontroversielt. Nyere meta-analyse bare analysert RAD51 135g C polymorfisme med risiko for brystkreft, men resultatene var også inkonsekvent
Metoder
En meta-analyse basert på 39 kasus-kontrollstudier ble utført på. undersøke sammenhengen mellom kreft mottakelighet og RAD51 135g C. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere foreningen i ulike arve modeller. Heterogenitet blant studiene ble testet og sensitivitetsanalyse ble brukt
Resultater
Totalt ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom RAD51 135g . C polymorfisme og kreft mottakelighet i noen genetisk modell. I ytterligere stratifisert analyse, ble betydelig forhøyet risiko for brystkreft observert i BRCA2 mutasjonsbærere (recessiv modell: OR = 4,88, 95% CI = 1,10 til 21,67; additiv modell: OR = 4,92, 95% CI = 1,11 til 21,83)
Konklusjoner
Denne metaanalyse antyder at RAD51 variant 135C homozygot er assosiert med forhøyet risiko for brystkreft blant BRCA2 mutasjonsbærere. Videre vårt arbeid påpeker også hvor viktig det nye studier for RAD51 135g C krets i akutt myeloid leukemi, spesielt i hvite, hvor i det minste noen av de kovariabler ansvarlige for heterogeniteten kan styres, for å oppnå et mer avgjørende forståelse om funksjonen av RAD51 135g C polymorfisme i kreftutvikling
Citation. Wang W, Li JL, Han XF, Li AP, Cai YL, Xu N et al. (2013) Association mellom RAD51 135 G C Polymorphism og risikoen for kreft: en meta-analyse av 19,068 Saker og 22,630 kontroller. PLoS ONE 8 (9): e75153. doi: 10,1371 /journal.pone.0075153
Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 28 oktober 2012; Akseptert: 12. august 2013, Publisert: 09.09.2013
Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen er gitt av multippel organsvikt Prosjekt Guangdong 211 Prosjekt Foundation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne erklærer noen forfattere jobbet i Shanxi Zhendong Pharmaceutical Co Ltd etter konfirmasjonen . Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Nylig er det er økende bevis for at radikaler som reaktive oksidativt stress produsert under metabolske prosessen spiller en viktig rolle i den DNA-skade som kan også være forårsaket av UV-stråling, ioniserende stråling, samt miljømessige kjemiske midler, og deretter initiere kreft hos mennesker [1]. Videre kan mutagener i levende miljø fremstille DNA-addukter, DNA-skade, og DNA-strengbrudd [2]. Hvis disse mutagener til DNA-konstruksjoner er igjen un-reparert, kan genetiske endringer hope seg opp, noe som kan resultere i cellesyklus feilregulering, autonome vekst og utvikling av invasiv mekanismer, som fører til karsinom [3]. For å opprettholde integriteten av genomet, er pattedyrceller utviklet flere DNA-reparasjonsmekanismer som hver del med en bestemt type av DNA-skade. DNA-reparasjonsgener er, som avgiftning enzymer som er ansvarlig for å forebygge kreft ved å beskytte integriteten av genomet, og blir derfor ansett som cancer susceptibility gener [4], [5] sikret forbindelse mellom defekt DNA-reparasjon som følge av høyt penetrant mutasjoner i DNA-reparasjonsgener på den ene siden, og kromosomal ustabilitet i og kreft predisposisjon på den andre, er godt dokumentert for sjeldne familiære kreftsyndromer som pigmentosum (XP) og ataxia telangiectasia (A-T) [5]. I motsetning til forekomsten av disse sjeldne og høyt penetrant mutasjoner, inneholder det humane genom et stort antall lav-penetrant enkelt-nukleotid polymorfismer (SNPs), som utgjør 90% av de naturlig forekommende sekvensvariasjoner [6], [7] . Et angrep fra reaktive oksygenarter (ROS) kan resultere i spalting av begge DNA-trådene, som forårsaker DNA-dobbeltstrengbrudd (DSB). Dobbelttrådbrudd (DSB) skade og forårsaker celledød eller tap av genetisk materiale, er den mest skadelig lesjon og ansvarlig for kreftutvikling.
RAD51 genet, en homolog av recA i Escherichia coli, er kartlagt til kromosom 15q15.1 hos mennesker [8]. Den spenner 39 kb, inneholder 10 eksoner og koder for et 339 aminosyre protein (genomisk tiltredelse no: NM_133487). Den RAD51 genet gjør et protein også kalt RAD51, som er avgjørende for reparasjon av skadet DNA. The protein laget av BRCA2 binder til og regulerer RAD51 protein for å fikse brudd i DNA [9]. Disse pauser kan være forårsaket av naturlige eller medisinsk stråling. De oppstår også når kromosomene utveksler genetisk materiale (når deler av kromosomene bytte plass) i forberedelse for celledeling. Den BRCA2 protein transporterer RAD51 protein til områder av DNA dam alder i cellekjernen. RAD51 bindes deretter til den skadede DNA og omgir den i en proteinkappe, som er et viktig første trinn i reparasjonsprosessen. I tillegg til sin tilknytning til BRCA2, den RAD51 protein interagerer med det protein laget av BRCA1 genet. Ved å reparere DNA, disse tre proteinene spiller en rolle i å opprettholde stabiliteten av det humane genom. Endringer i RAD51 biosyntese er vanligvis innledes med endringer i genet tran skreppe sjon og mRNA nivå. Gene variasjoner vil kunne bidra til nivået av RAD51 biosyntese. En enkeltnukleotidpolymorfi i 5′-utranslaterte område (5′-UTR) av RAD51 (et bytte G til C i posisjon 135, G /C polymorfisme) kan påvirke kreftrisiko blant BRCA1 /BRCA2 mutasjonsbærere [10], [ ,,,0],11]. I lys av den potensielle betydelig rolle av RAD51 for tumorutvikling, er det viktig å vite, om dette polymorfisme kan gjøre rede for utvikling og /eller progresjon av kreft.
Til dags dato, er en rekke epidemiologiske studier har molekyl blitt gjort for å vurdere sammenhengen mellom RAD51 135g C polymorfisme og ulike typer kreftrisiko i ulike befolkningsgrupper [12] – [64]. Men resultatene var inkonsekvent eller selvmotsigende. Noen nyere meta-analyse bare analysert RAD51 135g C polymorfisme med brystkreft [65] – [69], men resultatene var også inkonsekvent. Gao et al. [65] fant at CC-genotype var assosiert med en signifikant økt risiko for brystkreft sammenlignet med de GG, CG, og CG /GG genotyper. Subgruppeanalyser viste at personer som bærer CC genotype var assosiert med en forhøyet tumor risiko i europeiske befolkninger og sporadisk brystkreft. Wang et al. [66] observerte en samlet betydelig økt risiko for brystkreft (for recessive modellen CC vs. GG /CG: OR = 1,35, 95% CI = 1,05 til 1,74, P (heterogenitet) = 0,06). Yu et al. [67] fant at det ikke var bevis for en signifikant sammenheng mellom 135g C og risiko for brystkreft hos ikke-BRCA1 /2-mutasjon. Studiet av Sun et al. [68] hadde 17 studier, med betydelig redusert risiko for brystkreft blir observert i den additive modellen (OR = 0,995, 95% KI = 0,991 til 0,998) og recessiv modell (OR = 0,994, 95% KI = 0,991 til 0,998). Zhou et al. [69] foreslått at RAD51 variant 135C homozygot var assosiert med forhøyet risiko for brystkreft blant BRCA2 mutasjonsbærere. Siden da ytterligere flere studier med en stor utvalgsstørrelse om RAD51 135g C polymorfisme med kreftrisiko har ikke blitt rapportert. Derfor utførte vi en omfattende meta-analyse ved å inkludere de nyeste og mest relevante artikler for å identifisere statistiske bevis på sammenhengen mellom RAD51 135g C polymorfisme og risikoen for alle krefttilfeller som er undersøkt
Materialer og metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
En omfattende litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed database for relevante artikler som er publisert (det siste søket oppdatert 05.07.2012) med følgende stikkord «RAD51, «» polymorfisme, «og» kreft «eller» karsinom. «søket ble begrenset til studier på mennesker. I tillegg ble det studier identifisert ved et manuelt søk i referanselistene av anmeldelser og hentet studier. Vi inkluderte alle kasus-kontrollstudier og kohortstudier som undersøkte sammenhengen mellom RAD51 135g C polymorfisme og kreftrisiko med genotyping data. Alle kvalifiserte studier ble hentet frem, og deres bibliografier ble sjekket for andre relevante publikasjoner. Når den samme prøven ble brukt i flere publikasjoner, var bare den mest komplette studien inkluderte følgende nøye undersøkelse
Inklusjonskriterier
Alle menneskelige-forbundet studier ble inkludert hvis de oppfylte følgende kriterier:. ( 1) bare kasus-kontrollstudier eller kohortstudier ble vurdert; (2) evaluerte RAD51 135g C polymorfisme og risikoen for kreft; (3) genotypen fordelingen av polymorfisme i kasser og kontroller ble beskrevet i detalj og resultatene ble uttrykt som odds-ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (95% CI). Viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var som følger: (1) ikke for kreftforskning; (2) eneste tilfellet befolkning; (3) duplikat av forrige publisering, og (4) fordelingen av genotyper blant kontrollene er ikke i Hardy-Weinberg likevekt (
P
0,01).
Data utvinning
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte studier uavhengig av to etterforskere i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, kilden til kontroller (populasjonsbaserte kontroller og sykehusbaserte kontroller), genotyping metode, utvalgsstørrelse og antall saker og kontroller i RAD51 135g C genotyper når det er mulig. Etnisitet ble kategorisert som «kaukasisk», «asiatisk» og «afrikansk». Når man studien ikke oppgi hvilke etniske grupper ble inkludert, eller om det var umulig å skille deltakerne etter fenotype, ble prøven betegnet som «blandet befolkning.» Samtidig ble studier som undersøker mer enn én type kreft regnes som individuelle data bare satt i subgruppeanalyser av krefttype. Vi gjorde ikke definere noen minimum antall pasienter som skal inkluderes i denne meta-analysen. Artikler som rapporterte ulike etniske grupper og ulike land eller steder, vi vurderte dem ulike studie prøvene for hver kategori sitert ovenfor.
Statistisk analyse
Crude odds ratio (ORS) sammen med sine tilsvarende 95% CI’er ble brukt for å vurdere styrken av forbindelsen mellom den RAD51 135 G C polymorfisme og risikoen for kreft. Etter publiserte anbefalinger for kvalitetsvurdering i meta-analyser av genetiske foreninger, vi undersøkte: valg av genetiske modeller (vi innført tre genetiske modeller, unngå forutsatt bare en «feil» genetisk modell). De sammenslåtte Ors ble utført for dominerende modellen (GC + CC
versus
GG), recessiv modell (GG + GC
versus
CC), additiv modell (GG
versus
CC ), respektivt. Mellom-studie heterogenitet ble vurdert ved å beregne
Q
-statistic (Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant hvis
P
0,10) [70] og kvantifisert ved hjelp av
Jeg
2 verdi, en verdi som beskriver andelen av variasjonen på tvers av studier som skyldes heterogenitet snarere enn en tilfeldighet, der
jeg
2 = 0% indikerer ingen observert heterogenitet, med 25% anses som lav , 50% som moderat, og 75% så høy [71]. Hvis resultatene ikke var heterogene, ble de samlede ORS beregnet av fast effekt modell (vi brukte
Q
-statistic, som representerer størrelsen av heterogenitet mellom-studier) [72]. Ellers ble et tilfeldig effekt modellen (når heterogenitet mellom-studiene var signifikant) [73]. I tillegg til sammenligningen mellom alle fag, utførte vi også stratifisering analyser av krefttype (hvis en krefttype inneholdt mindre enn tre individuelle studier, ble det samlet inn i «andre kreftformer» gruppe), etnisitet, BRCA1 /2-mutasjon status, og kilde av kontroller. Lunge, blære, esophageal, hode og nakke, og bukspyttkjertel kreft ble definert som røykerelaterte kreftformer fordi tobakksrøyking er en etablert risikofaktor for disse kreftformene [74], [75] – [77]. I tillegg fikk de rollene østrogener i etiologien av brystkreft, livmorhals og eggstokkreft, ble disse kreftformene definert som østrogen-relaterte [78], [79]. Vi undersøkte om RAD51 135g C polymorfisme var assosiert med risiko for disse kreftformene som gruppe også. Videre ble sensitivitetsanalyse utført, inkludert studier som allel frekvenser i kontrollene viste signifikant avvik fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE), gitt at avviket kan betegne skjevhet. I tillegg har vi også utført ved å utelukke en enkelt studie hver gang. Sist, vi også rangert studier i henhold til utvalgsstørrelsen, og deretter gjentok denne meta-analysen. HWE ble beregnet ved hjelp av godhet-of-fit test, og avvik ble vurdert når
P
0,01. Begg er trakt tomter [80] og Egger lineære regresjon test [81] ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet. Alle beregningene ble utført ved hjelp av Stata versjon 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).
Resultater
Kvalifiserte studier og meta-analyse databaser
Figur 1 grafisk illustrerer rettssaken flytskjema. Totalt 128 artikler om RAD51 135 G C polymorfismen med hensyn til kreft ble identifisert. Etter screening av titler og sammendrag, ble 75 artikler ekskludert fordi de var artikler, case rapporter, andre polymorfismer av RAD51 eller irrelevant til den aktuelle studien. I tillegg genotype utdelinger i kontrollene av alle de kvalifiserte studier var i samsvar med HWE unntatt fire studier [45], [50], [58], [64]. Siste, fra disse studiene, 13 publikasjoner [12], [13], [15], [22], [27], [28], [30], [33], [34], [41], [53 ], ble [55], [59] utelukket på grunn av deres populasjoner overlappet med ytterligere seks inkluderte studiene [20], [29], [39], [42], [50], [62]. Studiet av Webb et al. [17] blant annet ulike case-kontrollgruppene ble vurdert som fire separate studier hver. Derfor, som sammenfattet i tabell 1, 36 publikasjoner som 39 studier ble valgt blant meta-analyse, inkludert 19,068 tilfeller og 22,630 kontroller. Blant de 39 studiene ble fem studier inkludert i den dominerende modellen bare fordi de ga genotyper av GC + CC
versus
GG som helhet. Av disse var det 20 sykehusbaserte studier og 10 populasjonsbaserte studier. Det var 14 brystkreftstudier, 7 akutt myelogen leukemi studier, 6 eggstokkreft studier, og 12 studier med de «andre kreftformer». Tjuefire av 39 studier ble utført hos kaukasiere og seks studier ble utført hos asiater. De forble ni studiene var populasjoner med blandet etnisitet. I tillegg var det 21 østrogenrelaterte kreftformer studier og 3 røyke-relatert kreft studier. Alle sakene ble patologisk bekreftet
Kvantitativ syntese
Det var en stor variasjon i C-allelet frekvensen til RAD51 135g . C polymorfisme blant kontrollene på tvers ulike etnisiteter. For asiatiske populasjoner, C-allelet frekvens var 14,06% (95% KI = 11,46% -18,18%), som var betydelig høyere enn i kaukasiere (8.34%, 95% KI = 7,33% -18,04%,
P
0,001). Evalueringene av foreningen av RAD51 135g C polymorfi med kreftrisiko er vist i tabell 2. Totalt ble ingen signifikant sammenheng finnes mellom RAD51 135g C polymorfisme og kreft mottakelighet i noen genetisk modell (dominerende modellen: OR = 1,06, 95% CI = 0,96 til 1,08,
P
verdien av heterogenitet test [
P
h] 0,001,
jeg
2 = 61,4%; recessive modell: OR = 1,35, 95% CI = 0,89 til 2,03,
P
h 0,001,
jeg
2 = 80,8%; additiv modell: OR = 1,46, 95% CI = 0,94 til 2,27,
P
h 0,001,
jeg
2 = 72,8%). Det var imidlertid betydelig heterogenitet mellom studier. Derfor, vi deretter utført subgruppeanalyse krefttype, røyke-relatert kreft, og østrogen-relaterte kreft, var det fortsatt ingen signifikant sammenheng påvist i alle genetiske modeller. Vi videre undersøkte sammenhengen av RAD51 135g C polymorfisme og kreftrisiko i henhold til krefttype og etnisitet (tabell 3) fordi det var betydelig heterogenitet mellom studiene. Det var fortsatt ingen signifikant sammenheng påvist i noen etnisitet. Deretter effekten av RAD51 135g ble C polymorfisme evaluert i subgruppe analyse ifølge BRCA1 /2-mutasjon status og brystkreft (Tabell 4. En signifikant sammenheng ble funnet bare blant BRCA2 mutasjonsbærere (recessiv modell: OR = 4,88, 95% KI = 1,10 til 21,67; additiv modell: OR = 4,92, 95% CI = 1,11 til 21,83)
Test av heterogenitet og følsomhet
Det var betydelig. heterogenitet blant disse studiene for dominerende modellen sammenligning (GC + CC
versus
GG:
P
het 0,001), recessiv modell sammenligning (GG + GC
versus
CC:
P
het 0,001), og additiv modell sammenligning (GG
versus
CC:
P
het 0,001) Deretter vi. vurderes kilden til heterogenitet for dominerende modellen sammenligning (GC + CC
versus
GG) av etnisitet, krefttype, og kilden til kontroller. Vi fant at krefttype (
P
= 0,717), etnisitet (
P
= 0,724), og kilden til kontrollene (
P
= 0,832) ikke bidratt til betydelig heterogenitet mellom meta-analyse. Selv om størrelsen på utvalget for saker og kontroller i alle kvalifiserte studier varierte fra 38 til 8512, ble de tilsvarende samlede ORS ikke kvalitativt endres med eller uten studiet av lite utvalg. Undersøke genotypefrekvensene i kontrollene, ble betydelig avvik fra HWE påvist i de fire studiene [45], [50], [58], [64]. Etter innføringen av de fire studiene [45], [50], [58], [64] betydelig avgang fra HWE, resultatene av RAD51 135g . C forble praktisk talt uendret i den samlede analyse (data ikke vist)
publiseringsskjevheter
Både Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Fig.2 viser Begg trakten tomt på allel sammenligning for publikasjonsskjevhet av RAD51 135g C (dominerende modellen og additiv modell). Den Egger testresultater (
P
= 0,111 for dominerende modellen,
P
= 0,120 for recessive modell, og
P
= 0,525 for additiv modell) og Begg trakten tomten foreslått ingen bevis for publikasjonsskjevhet, noe som indikerer at resultatene var statistisk robust.
Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Log (OR), naturlig logaritme av OR.
Diskusjoner
DNA reparasjonssystemer har vært ansett for å opprettholde genomisk integritet ved å møte truslene fra DNA-lesjoner. Mangel på DNA-reparasjons trasé kan gjøre disse lesjonene ikke repareres eller reparert feil, til slutt fører til genom instabilitet eller mutasjoner som kan bidra direkte til kreft. Således kan genetiske forskjeller, så som enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) bidra til kreftutvikling [82], [83]. Tidligere studier har allerede funnet visse typer av polymorfismer i DNA-reparasjons proteiner er forbundet med kreft, slik som XRCC3 (Thr241Met), OGG1 (Ser326Cys) og XPD (Lys751Gln) med brystkreft, XRCC2 (R188H G A), og XRCC3 (T241M C T) med eggstokkreft, XPC C /A (I11) med sporadisk kolorektal kreft og så videre. Derfor har store interesser blitt vekket i utforskningen av foreningen av SNP av DNA reparasjon proteiner og kreftrisiko for å gi bedre prediksjon av kreft.
homolog rekombinasjon reparasjon (HRR), en viktig del av DNA-reparasjon system, er involvert i reparasjon av dobbelttrådbrudd (DSB sin) [84]. Genetisk polymorfisme i HRR gener, noe som kan føre til protein haploinsufficiency har også vært forbundet med kreftrisiko [85]. Dobbel tråd pause (DSB) skade og forårsaker celledød eller tap av genetisk materiale, er den mest skadelig lesjon og ansvarlig for kreftutvikling. Men det kan repareres ved flere DSB reparasjonsgener som BRCA1 /2 hvor mutasjoner har vist seg å bidra til høy risiko for kreft hos kvinner [86]. RAD51 ligger på kromosom posisjon 15q15.1 [87], en region som viser tap av heterozygositet i et stort spekter av kreftformer, inkludert de av lunge, colorectum, og brystet [88]. RAD51 spiller en avgjørende rolle i HRR veien. Den RAD51 135g C polymorfisme i posisjon 135 i den 5 «UTR region kan være forbundet med RAD51 protein over-ekspresjon og DNA-reparasjon økning [89] – [91]. RAD51, en homolog av Escherichia coli RecA, er en annen viktig DSB reparasjon genet og kan samhandle med BRCA1 og BRCA2 proteiner, fungerer gjennom homolog rekombinasjon og nonhomologous slutt begynte [92], [93]. En rekke epidemiologiske studier har evaluert sammenhengen mellom RAD51 135g C polymorfisme og kreftrisiko, men resultatene forble mangelfulle. For å løse denne konflikten, var dette meta-analyse av 39 utvalgte studier inkludert 19,068 tilfeller og 22,630 kontroller utført for å utlede en mer presis estimering av sammenhengen mellom RAD51 135g C polymorfisme og risikoen for ulike typer kreft
Totalt ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom RAD51 135g C polymorfisme og kreft mottakelighet i noen genetisk modell. I stratifisert analyse av krefttype, gjorde vi ikke også signifikant sammenheng mellom AML, brystkreft, og eggstokkreft. Krupa et al. [55], Jakubowska et al. [46], Chang et al. [24], Romanowicz-Makowska et al. [22], Sliwinski et al. [20], Blasiak et al. [12], Webb et al. [17], Brooks et al. [49], Kuschel et al. [27], Lee et al. [19], og Hu et al. [54] rapporterte at RAD51 135g C polymorfisme var ikke assosiert med risiko for brystkreft. Webb et al. [17], Dhillon [60] 2011, og Auranen et al. [18] rapporterte at RAD51 135g C polymorfisme var ikke forbundet med risikoen for ovarial cancer. Seedhouse et al. [14], Bhatla et al. [43], og Zhang et al. [56] rapporterte at RAD51 135g C polymorfisme var ikke assosiert med risiko for AML. Resultatene fra vår meta-analyse støttet den negative sammenhengen mellom RAD51 135g C polymorfismer og AML, brystkreft, og eggstokkreft. I stratifisert analyse av røyk-relatert kreft, østrogen-relaterte kreftformer, etnisitet og BRCA1 /BRCA2 mutasjon status, var signifikant sammenheng bare observert mellom RAD51 135g C og brystkreftrisiko for BRCA2 mutasjonsbærere (tabell 4; recessive modell: OR = 4,88, 95% CI = 1,10 til 21,67; additiv modell: OR = 4,92, 95% CI = 1,11 til 21,83). Som beskrevet ovenfor, er RAD51 genproduktet virker sammen med BRCA1 og BRCA2 proteiner i homolog rekombinasjon og DSB reparasjon. Det er rimelig å anta at RAD51 og BRCA1 /2-mutasjoner kan ha interaktive effekter på risikoen for brystkreft. Noen tidligere studier presenteres en sammenslutning av RAD51 variant allele 135C med en forhøyet risiko for brystkreft bare i BRCA2 mutasjon carrier, men ikke i BRCA1 mutasjonsbærere eller ikke-bærere eller uselekterte populasjoner [15], [25], [26], [42 ]. I motsetning til dette, Jakubowska et al. [13], [22] observerte en betydelig redusert risiko for brystkreft blant polske kvinnelige bærere av RAD51 135C allel og BRCA1 grunnlegger mutasjoner. Subgruppeanalyse på BRCA1 /2-mutasjon status i denne meta-analysen, men bekreftet tidligere resultat.
I denne meta-analyse, svært heterogenitet ble observert i akutt myelogen leukemi, spesielt i kaukasiere. Årsaken kan være akutt myelogen leukemi blant de sykehusbaserte studier. De sykehusbaserte studier har noen skjevheter fordi slike kontroller kan inneholde visse godartede sykdommer som er utsatt for å utvikle kreft og kan ikke være veldig representativt for den generelle befolkningen. Dermed er svært viktig for å redusere skjevheter i slike genotype assosiasjonsstudier ved bruk av en skikkelig og representative kreftfrie kontrollpersoner. Meget heterogenitet ble også observert i mix kreft, kan årsaken være de samme polymorfismer spille ulike roller mellom ulike kreftformer, fordi kreft er en komplisert multi-genetisk sykdom, og ulike genetiske bakgrunn kan bidra til avviket. Mulige kilder til heterogeniteten, så som kontroller kilde, krefttype og etnisk viste ikke bevis for noen betydelig variasjon av meta-regresjon. Det er mulig at andre begrensninger av krutt studier kan delvis bidra til den observerte heterogenitet. Og dette tyder på at det kanskje ikke hensiktsmessig å bruke en samlet vurdering av forholdet mellom RAD51 135 G C polymorfisme og kreftrisiko
Selv om vi har lagt betydelig innsats og ressurser til testing mulig sammenheng mellom RAD51 135g C polymorfisme og kreftrisiko, er det fortsatt noen begrensninger arvet fra de publiserte studier. Først ble våre resultater basert på enkelt-faktor uten justering for andre risikofaktorer, inkludert alkoholforbruk, miljøfaktorer og annen livsstil. Ved lavere nivåer av alkoholforbruk, er forskjellen i kreftrisiko mellom de ulike bærer genet var mindre påfallende. Og høyere nivåer av alkoholforbruk fører til produksjon av mer acetaldehyd som deretter kan utøve sin kreft [94]. For det andre kan subgruppeanalyse har hatt utilstrekkelig statistisk styrke til å sjekke en forening. Tredje, kontrollene ble ikke jevnt definert. Noen studier brukt en sunn befolkning som referansegruppen, mens andre valgte sykehuspasienter uten organisk kreft som referansegruppen. Derfor er ikke-differensial feilklassifisering skjevhet mulig fordi disse studiene kan ha inkludert kontrollgruppene som har ulik risiko for å utvikle kreft i ulike organer. Våre metaanalyse har også flere sterke sider. Først en systematisk gjennomgang av foreningen av RAD51 135g C polymorfisme med kreftrisiko er statistisk kraftigere enn noen enkeltstudie. For det andre, kvaliteten på utvalgte studier som inngår i dagens meta-analysen var tilfredsstillende og møtte våre inklusjonskriterium.
I konklusjonen, tyder dette meta-analyse som RAD51 variant 135C homozygot er assosiert med forhøyet risiko for brystkreft blant BRCA2 mutasjon bærere. Videre vårt arbeid påpeker også hvor viktig det nye studier for RAD51 135g C krets i akutt myeloid leukemi, spesielt i hvite, hvor i det minste noen av de kovariabler ansvarlige for heterogeniteten kan styres, for å oppnå et mer avgjørende forståelse om funksjonen av RAD51 135g C polymorfisme i kreftutvikling. Imidlertid er det nødvendig å gjennomføre store prøve studier med standardiserte objektive genotyping metoder, homogene kreftpasienter og godt matchet kontroller. Videre kan videre studier estimering effekten av genet-gen og gen-miljø interaksjoner føre til vår bedre, helhetlig forståelse av sammenhengen mellom RAD51 135g C polymorfisme og kreftrisiko
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste. S1.
Prisma sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0075153.s001 plakater (DOC)
