Abstract
Bakgrunn
Prekliniske data støtter videre undersøkelser av askorbinsyre i bukspyttkjertelkreft . Det foreligger ikke tilstrekkelige sikkerhetsdata hos mennesker, spesielt når askorbinsyre er kombinert med kjemoterapi.
Metoder og funn
14 pasienter med metastatisk stadium IV kreft i bukspyttkjertelen ble rekruttert til å motta en åtte ukers syklus intravenøs askorbinsyre (tre infusjoner pr uke), ved hjelp av en doseøkning design, sammen med standard behandling av gemcitabin og erlotinib. Av 14 rekruttert fagene registrert, ni fullførte studien (tre i hver dose tier). Det var femten ikke-alvorlige bivirkninger og åtte alvorlige bivirkninger, alt sannsynlig relatert til progresjon av sykdommen eller behandlingen med gemcitabin eller erlotinib. Bruk av RECIST 1.0 kriterier, sju av de ni pasientene hadde stabil sykdom mens de to andre hadde progressiv sykdom.
Konklusjoner
Disse innledende sikkerhetsdata ikke avsløre økt toksisitet med tillegg av askorbinsyre til gemcitabin og erlotinib i bukspyttkjertelen kreftpasienter. Dette, kombinert med den observerte respons på behandling, antyder behovet for en fase II studie av lengre varighet
Trial Registrering
Clinicaltrials.gov NCT00954525
Citation. Monti DA Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, et al. (2012) Fase I Evaluering av Intravenøs Ascorbic Acid i kombinasjon med gemcitabin og Erlotinib i pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. PLoS ONE 7 (1): e29794. doi: 10,1371 /journal.pone.0029794
Redaktør: Jose Luis Perez-Gracia, universitetsklinikken i Navarra, Spania
mottatt: 27 september 2011; Godkjent: 03.12.2011; Publisert: 17. januar, 2012 |
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av en gave fra Marcus Foundation. M.L. ble støttet av egenutført Research Program, NIDDK, NIH (Zia DK053212-05). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft i bukspyttkjertelen overlevelse fortsetter å være blant de korteste av alle krefttilfeller, og nye behandlingsformer er sterkt behov. Flertallet av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen allerede har metastatisk sykdom ved klinisk presentasjon [1], og mange pasienter fremgang raskt selv med standard behandling av gemcitabin alene eller gemcitabin pluss erlotinib [2], [3], [4].
Askorbinsyre (askorbat, vitamin C) i kreftbehandling har hatt en historie labyrintisk [5]. Flere tiår siden, observasjonsstudier og anekdotiske kliniske data innhentet av Cameron og Pauling foreslo en uventet økning i overlevelse hos noen pasienter som fikk 10 gram askorbinsyre daglig sammenlignet med retrospektive kontroller [6], [7]. Men to dobbeltblind placebokontrollerte studier viste ingen effekt av det samme askorbinsyre dose [8], [9], og dermed askorbat ble avskjediget fra terapeutisk behandling i 1985 [10]. En nyere gjennomgang og analyse av orale doser av askorbinsyre viste ingen fordel i kreftpasienter [11].
Siden da fornyet interesse for askorbinsyre og kreftbehandling oppsto lykketreff fra kliniske farmakokinetiske studier av askorbinsyre hos friske voksne, [12], [13]. I disse studiene, for å fastslå ekte biotilgjengelighet, fag mottatt både oral og intravenøs askorbat. Når askorbinsyre ble gitt intravenøst i doser over 0,5 gram, ble det funnet at de vanlige streng kontroll av askorbinsyre konsentrasjoner med orale doser ble forbigått. Bare intravenøs administrasjon førte til svært høye askorbinsyre konsentrasjoner inntil renal utskillelse restaurert homeostase. Med disse farmakokinetiske data som bakgrunn, etterforskere revisited tidligere arbeidet med kreft og fant at i studier av Cameron og Pauling fikk pasientene både intravenøs samt oral askorbat, mens pasienter fra de senere studiene fikk bare orale doser.
Detaljerte farmakokinetiske studier hos mennesker og dyr har bekreftet at intravenøs askorbat i farmakologiske doser kan gi maksimal plasmakonsentrasjon som er flere hundre ganger høyere enn det som er mulig fra maksimale orale doser [12], [13]. I celle- og dyreeksperimenter, slike farmakologiske konsentrasjoner av askorbat drepe en rekke typer cancerceller, men ikke normale celler, og redusere tumorvekst hos mus [14], [15]. Hos mennesker, plasma askorbat konsentrasjoner produsert av inntak av vitamin C rik mat (frukt og grønnsaker) er vanligvis 0,1 mm, og ved høyere inntak fra kosttilskudd er 0,15 mM [13], [16], [17]. I gnagere, baseline plasma askorbat Konsentrasjonen er omtrent 0,05 mm. Når parenterale farmakologiske askorbat doser administreres til dyr eller mennesker, maksimal plasmakonsentrasjon er så høyt som 30 mm [15], [18]. Across dette brede spekter av konsentrasjoner, askorbat i plasma diffunderer lett inn i ekstracellulær væske [15], [19]. Ved ekstracellulære fluid askorbat konsentrasjoner over 3-4 mm, hydrogenperoksyd-konsentrasjoner over 5 uM kan påvises i denne væske, men ikke i blod [14], [15], [19]. Slike hydrogen peroxide konsentrasjoner ikke ellers skje med fysiologiske askorbat konsentrasjoner. Hydrogenperoksyd pluss askorbat i ekstracellulære væske resulterer i dannelse av reaktive oksygenforbindelser, som er selektivt giftig for kreftceller, men ikke normale vev [14], [15]. Dermed er farmakologiske askorbat en pro-drug for produksjon av vedvarende konsentrasjoner av hydrogenperoksid i ekstracellulær væske, men ikke blod [14], [15], [19].
Det er begrenset humandata på bruk av farmakologiske askorbat, til tross for overraskende dagens utstrakte bruken av utøvere av komplementær og alternativ medisin [5]. En klinisk sikkerhet studie av farmakologisk askorbat hos pasienter med en rekke avanserte kreft ikke avsløre uheldige effekter [18].
Kreft i bukspyttkjertelen er følsom for farmakologisk askorbat både in vitro og i dyremodeller [15]. Emerging bevis i begge modellsystemer indikerer at askorbat har synergieffekter med gemcitabin [20]. Når farmakologisk askorbat ble kombinert med gemcitabin, ble synergi observert i alle åtte cellelinjer som ble testet in vitro. I musemodeller, ascorbate- gemcitabin kombinasjoner var mer effektiv ved å hemme tumorvekst sammenlignet med gemcitabin alene og også produsert gemictabine dosesparende effekter.
Gitt det som er kjent om den relative sikkerheten av farmakologiske askorbat og dets potensial for effekt , koblet til det presserende behovet for nye behandlinger, gjennomførte vi en fase i studie med intravenøs askorbat lagt til gemcitabin og erlotinib hos pasienter med stadium IV metastatisk bukspyttkjertel ductal adenokarsinom med den spesifikke primære målet for å vurdere sikkerhet og sekundær sikte på å vurdere behandlingsrespons . Vi har undersøkt bivirkninger, målt peak plasma askorbinsyre konsentrasjoner etter infusjoner, og gjennomførte bildebehandling før og etter behandling.
Metoder
Etikk Uttalelser
Denne forskningen ble godkjent av Thomas Jefferson universitetssykehus Institutional Review Board. Skriftlig informert samtykke, godkjent av Thomas Jefferson universitetssykehus Institutional Review Board, ble mottatt fra alle pasienter som deltok i studien. Clinical Investigation ble gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen.
Studiedesign
Dette var en fase I-studie av pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk stadium IV bukspyttkjertel ductal adenokarsinom, utført ved Thomas Jefferson University og sykehus mellom juli 2009 og juli 2011. undersøkelsen var en åpen, dose eskalerende studie som benyttet en 3 + 3 + 3 design (se figur 1 for CONSORT diagram [21]). Protokollen for studien og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Protocol S1 og sjekkliste S1. Pasientene ble henvist av studie onkologer som var klar over studieinklusjons /eksklusjonskriteriene. Alle pasienter som nevnt inngår i de presenterte data. Det er imidlertid mulig at noen pasienter som oppfylte studiekriteriene ble henvist til en annen konkurrerende rettssak. Rekruttering skjedde juli 2009 til juli 2011. Den første kullet fikk 50 gram intravenøs askorbat per infusjon, den andre kohort mottatt 75 g /infusjonsvæske, og den tredje kullet fikk 100 g /infusjonsvæske. En syklus besto av tre infusjoner per uke utført på forskjellige dager, for 8 uker (maks tjuefire infusjoner totalt per dose nivå). Ett hundre gram pr infusjon var målet tak dosen for denne studien, fordi denne dosen ble beregnet å gi et blodnivå høy nok til å oppnå den foreslåtte virkningsmekanismen til å utarbeide hydrogenperoksyd [22]. Femti gram ble valgt som startdose basert på tilgjengelige sikkerhetsdata [5], [20]. Askorbat blodet ble trukket umiddelbart etter det første målet dose ble nådd og igjen på den siste dosen av syklusen for pasientene i 75 g og 100 g dosenivåer.
Følgende inklusjons- og eksklusjonskriterier ble brukt for faget rekruttering til studien. Pasientene hadde nylig diagnostisert, stadium IV bukspyttkjertel duktalt adenokarsinom, var ikke kvalifisert for kirurgisk fjerning, og ennå ikke hadde blitt behandlet. Diagnosen ble etablert av histologi eller cytologi. Pasientene hadde en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status for 0-2. Laboratorie krav var et absolutt nøytrofiltall ≥1,500 /mm3, hemoglobin 8 g /dl, plate ≥100,000 /mm3, total bilirubin ≤1.5 mg /dL, kreatinin ≤2.0 mg /dL, naser ≤2.5 × øvre grense, urin uric syre 1000 mg /d, urin pH 6, og urin oksalat 60 mg /d. Pasienter ble ekskludert dersom de hadde dokumentert glukose-6-fosfat-dehydrogenase mangel (G6PD) eller en historie med oksalat nyresten, ettersom høye nivåer av askorbinsyre er kjent for å forårsake hemolyse i G6PD mangelfulle individer og nyrestein hos pasienter med et forhåndsdefinert risikoen for oksalat stener. Pasienter ble ekskludert hvis de var tiden får kjemoterapi eller strålebehandling eller registrert i andre forsøk i dag eller i det foregående en måned. Pasienter med komorbid tilstand som vil påvirke overlevelse som slutten scenen hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt innen 6 uker av studiet, eller kronisk aktiv hepatitt eller cirrhose også ble ekskludert.
Alle fag oppfyller kriteriene ble registrert til å motta gemcitabin, erlotinib, og intravenøs askorbat som førstelinjebehandling. Gemcitabin ble administrert intravenøst i en dose på 1000 mg /m
2 over 30 minutter, på dag en, gang i uken i 7 uker etterfulgt av en en ukes hvile. Erlotinib ble gitt oralt i en daglig dose på 100 mg per dag i åtte uker.
Data ble innhentet av laboratorieverdier og bivirkninger gjennom hele behandlingsperioden. Askorbinsyre konsentrasjoner i serum ble målt ved HPLC med elektrokjemisk deteksjon coulometrisk [13]. Overvåking og bivirkninger ble evaluert av standard National Cancer Institute (NCI) kliniske kriterier 3.0 [23]. I begynnelsen og slutten av askorbat behandlingssyklus, ble fagene evaluert av x-ray computertomografi (CT) avbildning av brystet, magen og bekkenet, for mulig reaksjon på behandling basert på Response evalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.0) kriteriene [24]. Den sakkyndige radiolog som vurderes CT-bilder ble blindet for pasientens behandling.
Ascorbic Acid Forberedelse
Ascorbic Acid Injection USP ble levert av Bioniche Pharma (Rosemont IL) som steril oppløsning av askorbinsyre i vann for parenteral bruk. Produktet ble levert i sterile 50 ml engangsbruk glassampuller. Hver ml inneholder askorbinsyre 500 mg (2,84 mmol), edetatdinatrium 0,025%, og vann til injeksjon med pH (range 5,5 til 7,0) justert med natriumbikarbonat, og dermed gir ~2.84 mmol natrium og en osmolalitet på 2,84 + 2,84 = 5,7 mOsm /ml
Resultater
Pasient Cohort
for å oppfylle målet om 9 pasienter som fullførte studien, 14 pasienter ble rekruttert fra juli 2009 til juli 2011. 4 hanner og 10 kvinner, gjennomsnittsalder på 64,4 ± 10,0 (range 47-81) (tabell 1). Alle pasientene hadde stadium IV bukspyttkjertel duktalt adenokarsinom. Ni pasienter (tre i hver doserings tier) fikk full syklus av askorbinsyre plus gemcitabin og erlotinib, med full syklus definert som minst 24 ± 6 askorbinsyre behandlinger for 8 ± 1 uker. Disse ni personer ble evaluert av CT bildebehandling før og etter behandling. Fem av de fjorten inkluderte pasientene fullførte ikke studiet, og derfor ble ikke evalueres av CT imaging. Av disse to fagene (003 og 007) valgte å ikke fortsette fordi det var for vanskelig å komme inn for behandlinger, og tre fag døde av rask sykdomsutvikling: lagt 009 etter fem ukers behandling; lagt 011 etter 3 ukers behandling, og under 013 etter en ukes behandling.
Sikkerhet og bivirkninger
Når pasienter fikk intravenøs askorbinsyre, de hyppigst rapporterte mild svimmelhet eller kvalme som var ventet fra osmotiske belastningen og løst med å spise og drikke. Samlet for total kohort av 14 pasienter var det 23 totalt uønskede hendelser med åtte være alvorlige bivirkninger. Bivirkningene er vist i tabell 2. Alle disse bivirkningene var mest sannsynlig tilskrives sykdomsprogresjon eller samtidig behandling med gemcitabin og /eller erlotinib. Når det gjelder de alvorlige bivirkninger: en mannlig emne ble innlagt på sykehus med lav hemoglobin grunn av en intern blø og deretter ble deretter plassert på hospice omsorg. To pasienter ble funnet å ha en lungeemboli sannsynligvis relatert til den underliggende kreft i bukspyttkjertelen som har en rapportert hastighet av lungeemboli mellom 20-50% [25]. Tre personer døde av progresjon av underliggende kreft, bestemt klinisk og med bekreftelse av data sikkerhet og overvåking bord. En pasient ble innlagt på sykehus to ganger, en gang for anemi symptomer og en gang for en urinveisinfeksjon som begge løst. En mannlig gjenstand ble innlagt på sykehus med magesmerter og tarmslyng som i ettertid var tilstede ved studiestart utbruddet, og han fikk total parenteral ernæring og nesesonde feeds, men ble til slutt satt på hospice omsorg før han døde av underliggende kreft. Ingen av disse pasientene fikk full behandling med intravenøs askorbinsyre. Ingen av disse bivirkningene så ut til å være spesielt knyttet til askorbinsyre behandling siden hver av disse hendelsene er ofte observert i normal progresjon av kreft i bukspyttkjertelen pasienter og /eller gemcitabin og erlotinib behandling.
Farmakologi
Askorbinsyre konsentrasjoner ble målt umiddelbart etter infusjon end i de seks pasienter som mottok de to øvre doserings nivåer av enten 75 g eller 100 g pr infusjon (se figur 2). Millimolar konsentrasjoner ble oppnådd som forventet, særlig blant dem som fikk 100 g per infusjon. For disse pasientene var plasma askorbat nivå mellom 25,3 og 31,9 mmol /L. De hadde ingen økning i uønskede hendelser sammenlignet med de andre dosenivåer eller hva som ville bli forventet fra gemcitabin og erlotinib alene eller fra progresjon av sykdommen.
Den grønne linjen representerer den høyeste plasmakonsentrasjon forventet med høyeste tolererte orale doser askorbinsyre [13].
respons på behandlingen
for å vurdere behandlingsrespons ved bildebehandling, alle ni pasienter som fullførte protokollen gikk før og etter behandling CT eller PET -CT skanninger. Skanninger ble evaluert, av en ekspert radiologen blindet til de kliniske tilstander hos pasientene, for endringen i størrelse av primærtumor (figur 3) så vel som ved RECIST 1,0 kriterier (Tabell 3). Som vist i figur 3, åtte av ni pasienter som hadde en reduksjon i størrelse av primærtumor (med en pasient som ikke har noen synlig endring i størrelse). Ved RECIST 1.0 kriterier, 7 pasienter hadde stabil sykdom og 2 pasienter hadde progressiv sykdom (non-respondere). I tillegg har 3 pasienter som ikke har legg avbildnings resultater fordi de døde før slutten av behandlingsperioden. Med disse pasientene inkluderes, var samlet for progressiv sykdom (non-respondere) er 5 pasienter. Det var ingen karakteristiske kjennetegn vedrørende pasienter som døde i løpet av studien sammenlignet med dem som fullførte studien. Til slutt, selv om våre analyser ble fokusert på åtte ukers behandlingsperioden, fikk vi flere data for foreløpige overlevelses vurderinger. Estimert gjennomsnittlig progresjonsfri overlevelse målt fra den første dagen av behandling inntil bevis på progresjon var 89 dager (SD 77 dager) og total overlevelse var 182 dager (SD 155 dager).
diskusjon
Målet for denne fasen jeg studien var å gi en innledende sikkerhetsvurdering av askorbinsyre lagt til gemcitabin og erlotinib hos pasienter med stadium IV kreft i bukspyttkjertelen, for å måle om spådd askorbinsyre konsentrasjoner kan oppnås, og foreløpig vurdere noen respons på behandlingen. I de ni pasientene som fullførte studien ble askorbinsyre konsentrasjoner nås trygt og med minimal tilhørende uønskede hendelser som kan tilskrives askorbinsyre. Total, sikkerhetsdata ikke avsløre annet enn hva som kan forventes for progresjon av kreft i bukspyttkjertelen og /eller behandling med gemcitabin og erlotinib bivirkninger. Dødsfall av tre pasienter som døde før endt studium skyldtes underliggende og raskt fremme sykdom, som bekreftet av data Sikkerhet og overvåking styret.
Peak askorbinsyre konsentrasjoner ble nådd så høyt som 30 mmol /L i høyeste dosegruppe. Disse konsentrasjonene er lik rapportert konsentrasjoner hos pasienter som fikk askorbinsyre intravenøst uten samtidig kjemoterapi [20]. For en referanseramme, de vanlige plasma askorbinsyre konsentrasjoner i mennesker er 0,010 til 0,080 mmol /L og er avhengige av kosttilskudd og supplement inntak. Selv med massiv oral tilskudd av mange gram daglig tatt noen få timer, har plasma askorbinsyre konsentrasjoner i mennesker ikke overstige 0,25 millimol /L [13]. Dataene fra denne studien tyder på at farmakologiske askorbinsyre konsentrasjoner var oppnåelig hos pasienter som fikk intravenøs askorbinsyre i kombinasjon med gemcitabin og erlotinib.
CT-bilder på begynnelsen og slutten av 8 ukers behandling viste at primærtumorstørrelse (lesjoner) gikk ned i 8 av 9 fag; var stabil i ett fag som ikke har en nedgang; og spesielt redusert i de tre personer som fikk den høyeste askorbinsyre dose (se tabell 3 og figur 3). Klinisk disse funnene er ikke vanlig med behandling med gemcitabin alene eller sammen med gemcitabin pluss erlotinib [26], [27], [28], [29], [30], [31].
Atferd non-mållesjoner også var konkordant. I den høyeste askorbat dosegruppen, ikke-mållesjoner var enten forbedret eller stabil, og syv av ni pasienter som hadde før og etter behandling CT scan evalueringer hatt stabile eller forbedrede non mållesjoner. Men siden 3 ekstra pasienter døde av rask progresjon av sykdommen sluttresultatet skulle tilsi at 7 av 12 pasienter hadde stabil sykdom. Dataene er konsistente med observerte synergi mellom gemcitabin og farmakologisk askorbat i celle og dyreforsøk [20].
Det bemerkes at RECIST 1.0 kriterier for stabil sykdom inkluderer en 19%
øke
i mål lesjoner [24]. Andre studier av gemcitabin effekt i kreft i bukspyttkjertelen som kategoriserer sykdom som stabil gir ikke detaljer om lesjoner øker underkant av 20%, noe som betyr at personer med target lesjon størrelse øker opp til 19% er fortsatt anses stabil sykdom. Derfor viktigheten av våre funn av target størrelse
redusere
i åtte av ni fag kan undervurderes. RECIST 1.0 kriterier for delvis respons krever at det skal være minst en 30% reduksjon i mållesjoner uten definitive økning i non-mållesjoner. I tillegg har mange effektstudier av gemcitabin basert terapi for kreft i bukspyttkjertelen pasientene omfatter både metastatisk og lokalavansert sykdom [26]. Vår studie inkluderte bare metastatiske pasienter.
Det var andre potensielle problemer med ordentlig fange effekten signal av askorbinsyre pluss gemcitabin og erlotinib i denne rettssaken design. Askorbinsyre kan handle annerledes enn klassisk cytostatika. Spesielt, i motsetning til mange kreftterapier, askorbat ser ikke ut til å ha toksisitet ved raskt dele normale celler slik som de i tarmen celler, hårsekkceller og benmarg. På grunn av fravær av åpenbar toksisitet vev, kan effekter av askorbinsyre behandling på humane tumorer forventes å være mer gradvis, og som en konsekvens å kreve lengre behandling. Denne mulighet er i overensstemmelse med observasjonene fra rapportert tilfeller av pasienter som fikk intravenøs askorbinsyre som behandling av flere typer kreft [20], [32], [33].
Gitt den mulighet at lengre askorbinsyre behandling er nødvendig å se sykdom forbedring av RECIST 1.0 kriterier, og noe oppmuntrende funn i ni fag i denne studien å studere en lengre behandlingsperiode på 100 gram dosering virker garantert. Selv om vår bestemmelse av progresjonsfri overlevelse og total overlevelse var sammenlignbare verdier tidligere rapportert for gemcitabin /erlotinib terapi alene [34], blir dataene er begrenset av den korte behandlingsvarighet med askorbat. Vårt primære mål var å evaluere sikkerheten av kombinasjonsbehandling og gi en foreløpig vurdering av behandlingseffekt. Fordi askorbinsyre ser ut til å være trygge med samtidig gemcitabin og erlotinib, ville en neste fornuftig steg være en fase II studie med pasienter randomisert til askorbinsyre pluss gemcitabin /erlotinib versus gemcitabin /erlotinib alene for en lengre behandlingsvarighet og å vurdere for progresjonsfri og total overlevelse.
Hjelpemiddel Informasjon
Protocol S1.
Trial Protocol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0029794.s001 product: (PDF)
Sjekkliste S1.
CONSORT Sjekkliste
doi:.. 10,1371 /journal.pone.0029794.s002 plakater (DOC)
Takk
Vi erkjenner Michael Mathews for å få hjelp med forskning samordning
