Innledning
Kronisk myelogen leukemi er en sykdom i blodet som et resultat av en genetisk mutasjon. Tyrosin er en av tyve aminosyrer som brukes i konstruksjonen av cellulære proteiner. Disse proteinene er involvert i signaloverføringsveier som kontrolleres av fosforylering av tyrosin ved cytoplasmatisk tyrosinkinase. Tyrosin kinase i kjernen er knyttet til cellesyklus og apoptose i løpet av den første åpning fasen av cellesyklusen når unormalt oppstår. Under normale forhold er tyrosin kinase kodet av Abl gen på kromosom 9.
Kronisk myelogen /myelogen leukemi
Kronisk myelogen leukemi er en trifasisk forstyrrelse i blodet, der unormale celler formere og økning i antall. Andelen av unormale celler er en avgjørende egenskap for hver fase av sykdommen, som angitt nedenfor
Kronisk fase -. Denne fasen er karakterisert ved høyere nivåer av hvite blodceller enn normale i både blod og benmarg, men mindre enn ti prosent av disse cellene er unormale. På dette stadiet, selv om halvparten av alle pasienter rapporterer ingen symptomer, noen rapporterte symptomer er tretthet, smerte eller mett
Akselerert fase -. Hvite blodlegemer nivåer er ytterligere økt i denne fasen, og unormale celler utgjør nå mellom ti og nitten prosent av disse hvite celler. Symptomer kan bli mer merkbar nå, og er tretthet, blåmerker, feber, nattesvette, skjelettsmerter og magesmerter
Blast krise fase -. På dette stadiet, tjue prosent eller mer av de hvite blodlegemer i blodet og marg er unormale, og symptomene er betydelig verre, blant annet tretthet, blødninger, betydelig vekttap og komplikasjoner fra infeksjoner
i flertallet av tilfellene av kronisk myelogen leukemi, er årsaken skyldes en mutasjon i abl-genet som koder for tyrosinkinase. Mutasjonen ansvarlig er en resiprok translokasjon av genetisk materiale mellom kromosomene 9 og 22, noe som resulterer i abl-genet er plassert i knekkpunktet Cluster-regionen (BCR) på kromosom 22. Kromosom 22 er vesentlig kortere som følge av translokasjon, og er referert til som Philadelphia kromosom. Den resulterende Bcr-Abl genet produserer en cytoplasma tyrosin kinase som er i stand til å fosforylere tyrosin i signalveier, men kan ikke være begrenset i sin handling; koder det også en nukleinsyre tyrosinkinase som ikke er i stand til å utløse apoptose i feil celler, noe som betyr at disse cellene kan fortsette å spre seg ukontrollert.
Hvis venstre ubehandlet, utvikler denne tilstanden fra den kroniske fasen til blastkrise fase innen tre fem år, og behandling med medikamenter som mål å holde pasienten i den kroniske fasen av sykdommen til benmargstransplantasjon blir et levedyktig alternativ.
Historisk behandling
det er tre viktige behandlinger som ble anvendt forut for innføring av Glivec. Disse var:.
Busulfan – Introdusert i 1953, er dette en muntlig alkyleringsmiddel
Hydroxyurea – Dette er en muntlig hemmer av ribonukleotidreduktase, så kunne påvirke DNA replikasjon. Det har vist seg å være bra for hvite blodcellekontroll; men det sjelden induserer en cytogenetisk respons
Interferon-_ -. Dette ble innført som en behandling i 1980, og var den mest effektive. Det er en naturlig forekommende glykoprotein, hvis virkningsmekanismen er ukjent, men det er kjent for å hemme celleproliferasjon.
Glivec
Molekylet inneholder flere nitrogenatomer og et oksygenatom som muliggjør binding med flere proteinrester i det aktive setet, som vist nedenfor. Under normale omstendigheter, binder tyrosin-kinase med adenosin trifosfat (ATP) molekyler for å frigjøre en terminal fosfat-gruppe og binde det til en tyrosin-rest. Fosforylering av tyrosinrester disse tillater overføring av intracellulære meldinger. Ved kronisk myelogen leukemi, binder Imatinib med ATP segment av tyrosin-kinase-bindingsseter, kompetitivt blokkerer dens aktivitet. Dette hindrer meldingene som reiser gjennom cellen for å muliggjøre replikasjon og spredning, stanse forkant av kreft.
Glivec molekyl
Effektivitet i kliniske studier
Imatinib ble testet i en rekke kliniske studier, både individuelt som en behandling og sammenlignet med interferon, tidligere behandling av valget for kronisk myelogen leukemi. Målinger ble tatt for å etablere hematologisk og cytogenetisk respons når behandlingen ble gitt
Hematologisk respons.. Når antall blodceller (hvite, røde og blodplater) har begynt å vende tilbake til det normale området
cytogenetisk respons: Indikerer en reduksjon i antall celler med Philadelphia kromosom i benmarg eller blod
Druker et al publisert forskning i 2001 inn i effekt og sikkerhet av imatinib. . Pasientene fikk varierende daglige doser av Imatinib fra 25mg til 1000mg. Alle pasienter som får doser av 140 mg eller mer viste en hematologisk respons. De cytogenetiske responser variere, men disse fortsatt øke med høyere doser.
Kantarjian et al (2002) publiserte resultatene av en studie de gjennomført over flere behandlingssentre i USA med 454 pasienter, med kronisk fase kronisk myelogen leukemi. Tallene nedenfor viser tallene med en hematologisk respons (95%) og en major cytogenetisk respons (60%). Dette er en betydelig effekt vist ved dette stoffet.
Talpaz et al (2002) undersøkte anvendelse av imatinib i akselerert fase, og selv om det ikke er like effektivt som når de brukes i den kroniske fasen, viser det fortsatt et hematologisk respons for 82% av pasientene, men det cytogenetisk respons er begrenset til 48% (halvparten av disse som har en hoved respons).
Bruk av Imatinib i blastkrise fasen er også undersøkt av Sawyers et al (2002), hvor effekten er ytterligere redusert; den hematologisk respons er 52% og cytogenetisk respons er 31%.
Hughes et al (2003) og O’Brien et al (2003) begge så på de molekylære responser av kronisk myelogen leukemi både interferon med cytarabin og Imatinib i sammenligning. Begge studiene konsentrert om den kroniske fasen. O’Brien et al (2003) viste at Imatinib viste større hematologisk og cytogenetisk respons enn interferon. Resultatene fra Hughes et al-tallet (2003) studie viste også en større respons på imatinib enn til interferon.
Referanser
Druker, BJ, TALPAZ, M., RESTA, DJ, Peng, B., BUCHDUNGER, E., FORD, JM, Lydon, NB, KANTARJIAN, H., CAPDEVILLE, R., Ohno-JONES, S., Sawyers, CL (2001) «effekt og sikkerhet av en spesifikk hemmer av BCR-ABL tyrosinkinase i kronisk myelogen leukemi»
The New England Journal of Medicine
344. Pp1031-1037
HUGHES, TP , KAEDA, J., Branford, S., RUDZKI, Z., Hochhaus, A., HESLEY, ML, GATHMANN, I., BOLTON, AE, VAN HOOMISSEN, IC, Goldman, JM, Radich, JP (2003)
The New England Journal of Medicine
349: pp1423-1432.
KANTARJIAN, HM, Sawyers, CL, Hochhaus, A., GUILHOT, F., Schiffer, CA, Gambacorti-Passerini, C., NIEDERWIESER, D., RESTA, D., CAPDEVILLE, R., Zoellner, U., TALPAZ, M., Druker, BJ (2002) «hematologisk og cytogenetisk respons til imatinibmesilat i kronisk myelogen leukemi»
The New England Journal of Medicine
346. pp645-652
O’Brien, SG, GUILHOT, F., Larson, RA, GATHMANN, I., Baccarani, M., Cervantes, F., CORNELISSON, JJ, FISCHER, T., Hochhaus, A., HUGHES, T ., LECHNER, K., NIELSON, JL, ROUSSELOT, P., REIFFERS, J., SAGLIO, G., SHEPHERD, J., SIMONSSON, B., GRATWOHL, A., Goldman, JM, KANTARJIAN, HM, TAYLOR , K., Verhoef, G., BOLTON, AE, CAPDEVILLE, R., Druker, BJ (2003) «Imatinib sammenlignet med interferon og lavdose cytarabin for nylig diagnostisert kronisk fase av kronisk myelogen leukemi»
The New England Journal of Medicine
348. pp 994-1004
Sawyers, CL, Hochhaus, A., Feldman, E., Goldman, JM, MILLER, CB, Ottmann, OG, Schiffer, CA, TALPAZ , M., GUILHOT, F., Deininger, MWN, FISCHER, T., O’Brien, SG, STONE, R., Gambacorti-Passerini, C., RUSSELL, NH, REIFFERS, JJ, Shea, TC, CHAPUIS, B. COUTRE, S., TURA, S., MORRA, E., Larson, RA, Savén, A., PESCHEL, C., GRATWOHL, A., Mandelli, F., BEN-AM, M., GATHMANN, I., CAPDEVILLE, R., Paquette, RL, Druker, BJ (2002) «Imatinib induserer hematologisk og cytogenetisk respons hos pasienter med kronisk myelogen leukemi i myelogen blastkrise: resultater fra en fase II studie»
Blood
99:. pp3530-3539
TALPAZ, M., SILVER, RT, Druker, BJ, Goldman, JM, Gambacorti-Passerini, C., GUILHOT, F., Schiffer, CA, FISCHER, T., Deininger, MWN, Lennard, AL, Hochhaus, A., Ottmann, OG, GRATWOHL, A., Baccarini, M., STONE, R., TURA, S., Mahon, FX, FERNANDES-Reece, S., GATHMANN, I., CAPDEVILLE, R., KANTARJIAN, HM, Sawyers, CL (2002) «Imatinib induserer holdbar hematologisk og cytogenetisk respons hos pasienter med akselerert fase kronisk myelogen leukemi: resultater fra en fase 2-studie»
Blood
99 : pp1928-1936
.
