Abstract
Bakgrunn
Familiær komponent anslås å utgjøre om lag 10% av eggstokkreft. Men fortsatt arve av eggstokkreft dårlig forstått. Målet med denne studien var å undersøke arve modellen som best passer den observerte overføring mønster av eggstokkreft blant 7669 medlemmer i 1919 stamtavler konstatert gjennom probands fra Gilda Radner Familiær Ovarian Kreftregisteret ved Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York.
metodikk /hovedfunnene
ved hjelp av den statistiske analysen for genetisk epidemiologi program, gjennomførte vi kompleks segregering analyser av eggstokkreft hengivenhet status ved å montere ulike genetiske hypotesebasert regressive multivariate logistiske modeller. Vi evaluerte sannsynligheten for sporadisk, store genet, miljø, general, og seks typer mendelsk modeller. Under hver hypotese modell, vi også beregnet mottakelighet allelet frekvens, overføringssannsynligheter for mottakelighet allelet, baseline mottakelighet og estimater av familiær tilknytning. Sammenligninger mellom modellene ble utført ved anvendelse av enten maksimum sannsynlighetsforhold test i tilfelle av hierarkiske modeller, eller Akaike informasjon kriterium for ikke-nestet modeller. Når vurderes opp mot sporadisk modell uten familiær tilknytning, kan modellen med både foreldre og avkom og sib-sib rest foreningen ikke bli avvist. Likeledes mendelsk dominerende modellen som inkluderte familiære rest foreningen gitt best sittende for arv av eggstokkreft. Den estimerte sykdom allelfrekvenser i den dominerende modellen var 0,21.
Konklusjon /Betydning
Denne rapporten gir støtte for en genetisk rolle i mottakelighet for eggstokkreft med en stor autosomal dominant komponent. Denne modellen utelukker ikke muligheten for polygenic arv av kombinerte effekten av flere lav peneresistens alleler segregerende dominant
Citation. Tayo BO, DiCioccio RA, Liang Y, Trevisan M, Cooper RS, Lele S, et al . (2009) Kompleks Segregering Analyse av Stamtavler fra Gilda Radner Familiær Ovarian Kreftregisteret avslører Bevis for mendelsk Dominant arv. PLoS ONE 4 (6): e5939. doi: 10,1371 /journal.pone.0005939
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 9 mars 2009; Godkjent: 19 mai 2009; Publisert: 17 juni 2009
Copyright: © 2009 Tayo et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet delvis av NCI Cancer Center Support Grant til Roswell Park Cancer Institute (CA016156); Kreftforskningsinstituttet Eggstokkreft Working Group Grant (KO); og Hilton-Ludwig kreft metastase Initiative av Ludwig Institute for Cancer Research (KO). Noen av resultatene av denne utredningen ble oppnådd ved hjelp av programvarepakken S.A.G.E., som er støttet av et amerikansk Public Health Service Resource Grant (RR03655) fra National Center for Forskning Resources. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
Etablerte genetiske risikofaktorer for ovarialcancer (EOC) omfatter tilstedeværelse av en arvet mutasjon i en av de fire ovarian cancer susceptibility gener, BRCA1, BRCA2, MSH2 eller MLH1 [1] – [6]. Men ikke alle familier med en historie med eggstokkreft vil være bærere av noen av disse genene, og i disse mutasjon-positive familier, i gjennomsnitt, vil bare halvparten av utsatte kvinner være bærere. I et forsøk på å forstå rollen av genetiske faktorer i etiologien av eggstokkreft, har flere studier blitt utført i ulike befolkningsgrupper [1], [5], [7] – [18]. Disse studiene varierte fra genetiske epidemiologiske og segregering analyser [8], [14] som undersøker mutasjoner i spesifikke gener ved molekylær genetikk [10], [11], [13], [17], å risikere og overlevelse analyse [5], [12], [18] blant familier og stamtavler med berørte slektninger. Til tross for disse studiene er arve av følsomhet for eggstokkreft ikke helt forstått. I en fersk undersøkelse, ble medlemmer av 283 ovarialcancer familier fra Storbritannia (UK) og USA (US) screenet for koding sekvensendringer og store genomiske forandringer (rearrangements og slettinger) i BRCA1 og BRCA2 gener [19] . Av de skadelige mutasjoner identifisert i familiene, ble 37% og 9% funnet i BRCA1 og BRCA2 genene hhv. Videre screening for MSH2 og MLH1 mutasjoner i 77 tilfeller av familiær eggstokkreft, som tidligere testet negativt for BRCA1 og BRCA2-mutasjoner, avslørte 2 tilfeller med MSH2 mutasjoner og ingen med en MLH1 mutasjon [20]. Selv om disse resultatene tyder på at BRCA1, BRCA2 og MSH2 er viktige mottakelighet gener for eggstokkreft, er det også klart at andre mottakelighet genet (e) kan eksistere.
Segregering analyse er ofte et utgangspunkt for familiebasert genetisk studier av komplekse menneskelige sykdommer [21]. Det hjelper å vurdere mulige genetiske modusen for segregering av sykdom ved vurderingen av relevante hypotesebasert matematiske modeller. En fordel med segregering analyse er at den ikke strengt krever tilgjengelighet av genetiske markører på deltagerne. Funn fra segregering analyser er ofte brukt til å formulere skreddersydde forsknings hypoteser om sykdommen under etterforskning, og /eller å bestemme seg for hvilken type undersøkende innsats på sykdommen. Denne studien ble derfor gjennomført for å vurdere typer av familiær avhengighet i eggstokk-kreft, for å undersøke mulige bevis for overføring av store gen (er) for ovarian cancer; og for å finne den beste modusen for overføring for slike store gen (er) i våre data på 1919 stamtavler fra Gilda Radner Familiær Ovarian Kreftregisteret (GRFOCR). Denne studien var ment å gi opplysninger om innholdet av den genetiske rolle i den tilsynelatende familiær mønster av eggstokkreft mottakelighet i denne studiepopulasjonen.
Resultater
Kjennetegn på GRFOCR medlemmer
Tabell 1 viser fordelingen av relasjonstyper og totalt antall forsøkspersonene som inngår i denne studien. Av de 7669 totalt antall individer i dataene, 6213 var kvinner og 1456 menn. Av de 6213 kvinner, 3802 ble berørt og 2253 upåvirket mens hengivenhet status for 158 kvinner var ukjent. Personer med ukjent affeksjon status ble beholdt i de data til å fastslå forholdet innenfor stamtavler, men ble ikke brukt i analysen, fordi deres fenotype verdier ble satt til manglende. Totalt sett er data består av 15336 foreldre-avkom parene, 4825 forskjellige sib-parene brutt ned til søster-søster (n = 2900), søster-bror n = 1543), bror-bror (n = 382), og halvparten SiB (n = 8) parene (tabell 1). I andre og tredje grad relative kategorier, var det 9742 grandparental, 2709 avuncular og 4 fetter par. Antall generasjoner per stamtavle varierer fra 2 til 5 generasjoner (figur 1) som synes å ta hensyn til det store utvalget av antall kjernefamilier per stamtavle og fordeling av arv vektor bits sett i data (figur 2). Blant de forhold parene var det 1062 foreldre /avkom, 935 søster /søster, to halvsøsken, 161 grandparental og 272 avuncular konkordant for eggstokkreft (tabell 2).
BRCA1, BRCA2, MSH2, og MLH1 mutasjonsstatus av en undergruppe av GRFOCR medlemmer ble nylig rapportert [19], [22]. I 137 GRFOCR familier, hyppigheten av BRCA1 og BRCA2-mutasjoner var 39%. I 77 av disse familiene negative for en BRCA1 eller BRCA2 mutasjon, hyppigheten av MSH2 eller MLH1 mutasjon var 2,6% og 0%, henholdsvis. Disse resultatene bekrefter at BRCA1, BRCA2, MSH2 og MLH1 mutasjoner ikke fullt rede for familiær predisposisjon for kreft i eggstokkene.
Segregering analyser tyder bevis for den familiære overføring av en stor genet i EOC
parameterestimater og test statistikk fra de komplekse segregering analysene er presentert i tabell 3. Alle analyser ble begrenset til kvinner ved å sette pene (sannsynligheten for at en person vil bli berørt) for menn lik null. Å ta hensyn til tilstedeværelsen av andre krefttyper av interesse, vi innarbeidet i våre modeller ekstra kovarianteffekter, men fordi det var bare noen få personer med slike andre typer kreft, inkludering eller ekskludering av kovariat hadde ingen effekt på modellene (data ikke vist). Dette kovariat ble senere droppet fra alle analyser rapportert i denne studien
For å finne støtte for familiær eller rest forening i dataene, det første vi sammenliknet tre sporadiske modeller, hver med forskjellig type familiær tilknytning -. Foreldre -offspring, søsken eller begge foreldre-avkom og søsken. Modellen med både foreldre og avkom og søsken rest foreningen montert dataene bedre enn noen av de andre to (resultater ikke vist). Dernest, vi deretter sammenlignet en sporadisk modell uten rester av foreningen parameter (modell 1) med sporadisk modellen som inkluderte både avkom og søsken rest forening (modell 2). Modellen med familiær tilknytning montert betydelig dataene bedre enn en uten (modell 2 mot 1,), og gir dermed støtte til eksistensen av familiær tilknytning i data og begrunnelse for estimering av familiære forening parametre i de påfølgende modellene.
Deretter testet vi hypotesen om ingen store gen ved å sammenligne den sporadiske modell 2 (sporadisk med FA) med den generelle eller full modell (modell 12). Den sporadiske modellen ble sterkt avvist (), og dermed gi støtte til eksistensen av en større gen. Hypotesen om en større gen bare ble testet ved å sammenligne modell 3 og modell 12. Igjen, hypotesen om en større gen bare ble avvist (). For å undersøke mulige overføring av de store genet, ble hypotesen om «no typespesifikk overføring» bedømmes ved å sammenligne de miljømessige modell (modell 10) i hvilken overføringsparametere er begrenset lik allel frekvens, med den generelle modell (modell 12) i som overføring og allelfrekvenser parametere ble estimert. Denne hypotesen om ingen overføring typespesifikk ble også avvist (Model 10 vs. 12:). Avvisningen av miljø modellen er en indikasjon på overføring av store gen typespesifikk.
For å etablere bevis for segregering av større genet (e), må hypotesen om mendelsk overføring mislykkes i å bli avvist i tillegg til avvisning av begge hypoteser av «no stor effekt» og «ingen overføring av større effekt» [23], [24]. Siden de to siste kriteriene er oppfylt, ble hypotesen om «mendelsk overføring» derfor testet ved å sammenligne alle de forskjellige typer mendelsk modeller (modeller 4-9) med den generelle modellen. Den dominerende mendelsk modell (modell 5) kunne ikke bli avvist (), og gir dermed støtte bevis for overføring av store gen med en følsomhet allel frekvens på 0,21.
EOC segregerer i en mendelsk dominerende mote
for å kunne fastslå om overførings sannsynlighetene for de store genet i dataene i samsvar med mendelsk-modus, vi sammenlignet modellen hvor bare den ble bedømt (modell 11) med den mendelsk dominerende modellen. De Akaike Information Criterion (AIC) verdier indikerer at den dominerende modellen er en bedre sittende modell (modell 5 (AIC = 5627,23) vs. Modell 11 (AIC = 5760,38)). Fordi BRCA1, BRCA2, MSH2, og MLH1 mutasjoner er kjent for å være assosiert med økt risiko for eggstokkreft og sendes i en autosomal dominant måte, vi undersøkt om den observerte bevis for dominant arv ble drevet av en enkelt eller flere loci. Bruke den dominerende mendelsk modell, vi montert flere polygene blandede modeller med en parameter for varierende antall loci. Den AIC verdi for den dominerende mendelsk modellen forutsatt tre polygenic loci var den minste (6413,02) sammenlignet med de andre modellene forutsatt to (AIC = 6441,18) eller fire (AIC = 6424,61) polygenic loci. Det er derfor ikke usannsynlig at den observerte modusen består av polygenic arv av kombinerte effekten av flere lav peneresistens alleler segregerende dominant. Resultatene av denne studien gir dermed bevis for genetisk rolle i etiologien av eggstokkreft ved å vise støtte til Mendelsk dominerende modusen for segregering av mottakelighet for ovarialcancer.
Diskusjoner
Vi presenterer her Resultater fra komplekse segregering analyse av eggstokkreft mottakelighet. Vi analyserte 1919 stamtavler avledet fra Gilda Radner Familiær Ovarian Kreftregisteret (tidligere omtalt som Familiær Ovarian Kreftregisteret) ved Roswell Park Cancer Institute (RPCI), Buffalo, New York, USA. Hver stamtavle ble konstatert gjennom påvirket proband og på grunn av inklusjonskriteriene diskutert i detaljer under materialer og metoder ovenfor vår prøven var litt mer beriket med berørte enkeltpersoner muligens mer enn det ville ha blitt sett i uselekterte prøver. I denne studien begrenset vi analysen til kvinnelige stamtavle medlemmer siden eggstokkreft ikke forekommer hos menn. For å oppnå dette restriktiv analyse, behandlet vi alle menn som upåvirket, og deretter sette den pene for mottakelighet for eggstokkreft som null for menn. For å vurdere hypotesen om ingen familiær tilknytning, sammenlignet vi sannsynligheten for sporadisk modell uten familiære komponenter med det i hvilke parametere for både foreldre-avkom og sib-sib ble estimert. Siden analysene ble begrenset til bare kvinner, blir de foreldre-avkom og sib-Sib parametrene tolkes som mor-datter og søster-søster, henholdsvis. Modellen med familiære foreningen parametere gitt bedre passform enn det er motparten som ikke inkluderte familiære foreningen komponenter. Jo bedre tilpasning av modellen dermed gitt bevis for familiær tilknytning i mottakelighet for eggstokkreft
Vi har også undersøkt arve av eggstokkreft mottakelighet.; om det var sporadisk, miljø, eller mendelsk. Selv om den observerte aggregering av hengivenhet status i datapunktene til familiær tilknytning og er konsistent med en arv basis, måtte vi vurdere alle relevante mulige genetiske modeller for å fastslå det mest sannsynlige arve. Vi beregnet sykdommen allelfrekvens sammen mottakelighet og overføring parametere avhengig av spesifikke forutsetning for modellene. Fordi alle hypotesebasert modellene var hierarkisk i innstillingen, siden de ble nestet i den mest generelle modellen, basert vi våre statistiske slutninger om sannsynligheten ratio test. Våre data indikerer at (i) den sporadiske modell for segregering av et vesentlig gen med familiær krets må forkastes i forhold til den generelt med familiær komponent (ii) hypotesen om mendelsk overføring må aksepteres i favør av generell overføring, og (iii ) hypotesen om ingen overføring av et større gen må forkastes i forhold til den generelle overføring. Vi viste at både sporadisk og miljø (ingen overføring modell) ble forkastet med p-verdier mye mindre enn 0,001, mens den autosomal dominant mendelsk modell ikke kunne bli avvist mot den mest generelle modell (tabell 3).
i en tidligere studie, segregering analyse av 112 høyrisiko ovarialcancer familier fant at BRCA1 /2-mutasjoner utgjorde bare omtrent halvparten av familiær kreft i eggstokkene (5). Imidlertid var det lite som tyder på at andre store høy-pene ovarian cancer susceptibility gener forklare den gjenværende familiær eggstokk-kreft [5]. Selv om ikke-BRCA1 /2 risiko for ovarian og brystkreft kan overføres ved forskjellige modi, en segregering analyse av 858 familier av tidlig debut brystkreft rapporterte en rest dominant arvelig risiko for brystkreft i tillegg til den risiko som stammer fra mutasjoner i BRCA1 /2. [25]. I GRFOCR, BRCA1 /2-mutasjoner ble funnet i 39% av 137 familier testet og MSH2 mutasjoner ble funnet i 2,6% av 77 familier testet [19]. Begrenset antall familier testet utelukket etterforsker mulig påvirkning av BRCA1 /2-mutasjoner på den observerte dominerende Mendelsk modus for segregering av eggstokkreft i denne studien av 1919 GRFOCR familier. Til tross for denne begrensningen, undersøkelsene bruker GRFOCR gi bevis som støtter en dominerende modus for segregering av mottakelighet for eggstokkreft og muligheten for eggstokkreft mottakelighet gener i tillegg BRCA1, BRCA2 og MSH2.
Materialer og Metoder
Etikk erklæringen
Gilda Radner Familiær Ovarian Kreftregisteret: Familie og medisinsk historie og Biosample Resource (CIC 95-27) protokollen er gjennomgått og godkjent Roswell Park Cancer Institute IRB Board
Studier fag og karakteristikker av familiemedlemmer.
studie~~POS=TRUNC fag for denne studien ble hentet fra Gilda Radner Familiær Ovarian Kreftregisteret (tidligere omtalt som Familiær Ovarian Kreftregisteret). Den Gilda Radner Familiær Ovarian Kreftregisteret (GRFOCR) er en selv henvist Registeret familier med to eller flere eggstokkreft tilfeller i slektninger. Den ble etablert i 1981 ved Roswell Park Cancer Institute av Dr. M. Steven Piver å studere forekomsten av familiær eggstokkreft [26] – [29]. Den primære funksjonen til registeret er å få familien kreft informasjon frivillig bidratt hele USA ved eggstokkreft pasienter, henvise og berørte leger, bekymrede kvinner og pasienter i Roswell Park Cancer Institute (RPCI) gynekologisk onkologi avdeling. Målene for registeret omfatter (i) å skaffe detaljerte slektshistorier fra enkeltpersoner som er tilsynelatende fra familier med to eller flere tilfeller av eggstokkreft eller et syndrom mulig sammenheng med eggstokkreft; (Ii) å dokumentere gjennom medisinske poster og gjennom patolog gjennomgang av vev forekomsten av kreft; (Iii) innsamling, bearbeiding og lagring av biologiske prøver, når det er mulig, fra registret deltakere; og (iv) gjøre informasjon og biologiske prøver tilgjengelig for forskning under Institutional Review Board godkjent forskningsprotokoller.
Rekruttering av fag.
Regi deltakerne rekrutteres gjennom probands eller indeks personer som oppfyller minst ett av de følgende kriterier: (i) familiehistorie med to eller flere tilfeller av eggstokkreft; (Ii) familiehistorie med ett tilfelle av kreft i eggstokkene og to tilfeller av kreft på noen annen side; (Iii) familiehistorie med minst ett hunn med to eller flere primære tumorer med en av primær blir eggstokk-kreft; (Iv) familiehistorie med to eller flere tilfeller av kreft med minst ett tilfelle være eggstokkreft, og den andre kreft anses å være av tidlig debut (≤45 år). I tillegg til å møte i det minste ett av de foregående kriterier er hver deltaker som kreves for å signere et samtykke form. Personer som ikke kan gi samtykke som følge av psykiske, intellektuelle, eller kognitiv svikt er utelukket, men slik kan vises i registeret gjennom innsamling av slektshistoriske data, men uten innsamling av bio-prøver fra dem. Temaer for denne studien besto av 7669 voksne medlemmer fra 1919 forskjellige stamtavler fra GRFOCR. Familiene som er inkludert i denne studien består av 1412 familier konstatert å ha to eller flere tilfeller av eggstokkreft; 17 familier med ett tilfelle av kreft i eggstokkene og to tilfeller av kreft på andre områder; og 490 familier i kategorien av de som har minst en kvinne med flere enn ett primærsvulster med en av primær være eggstokkreft eller som har mer enn ett tilfelle av kreft med i det minste ett tilfelle er eggstokk-kreft og andre kreft anses å være av tidlig debut.
Datainnsamling.
data samles inn gjennom Family History Forms fullført av fag. I tillegg fagene gi tillatelse til å frigi medisinske poster og arkiv vev (der det er tilgjengelig). Både fullført slektstreet Form og hentet journaler er gjennomgått for å fastslå valgbarhet før fagene er lagt inn i registeret. samlet på personer som ikke oppfyller inklusjonskriteriene på tidspunktet for innsamling informasjon er ikke lagt inn i registeret, og er enten ødelagt, plassert i en inaktiv låst fil, eller returneres til enkeltpersoner på forespørsel. Etter formelle inntreden i registeret, er enkeltpersoner utstyrt med en epidemiologisk undersøkelse form for innsamling av detaljerte epidemiologiske data og en blodgivning skjema for biosample samling. Tillatelse til å invitere slektninger er også bedt om fra registret deltakere og introduksjonsbrev sendt til slektninger for hvem tillatelse til å invitere innvilges. Inviterte slektninger som aksepterer å delta er også bedt om å signere en samtykkeerklæring etter som de blir bedt om å fullføre frivillig alle nødvendige data og biosample innsamlingsformer.
Bygging av stamtavler.
Basert på informasjon innhentet gjennom slektstreet Form, etablerte vi familie og stamtavle forholdet mellom alle fag. Stamtavler brukt i denne studien ble konstruert fra slektninger konstatert gjennom probands bruker datamaskin koder skrevet og implementert i SAS [30] som makroer og de resulterende etablerte raserelasjoner ble sjekket og korrigert for eventuelle feil ved hjelp MADELINE [31] programvarepakken. Der det er nødvendig, ble dummy individer tilsatt til familier med det formål å koble slektninger i stamtavler, og den kjærlighet status for slike blind individer ble satt til manglende, og således at de ikke ble brukt i analysene. Totalt 7669 virkelige stamtavler medlemmer og 6647 forbinder dummy personer ble inkludert i denne studien.
Statistisk analyse.
I denne studien skal underlag inkludert informasjon om (i) sex, (ii ) eggstokkreft hengivenhet status definert som berørt, upåvirket eller ukjent; (Iii) informasjon om hengivenhet status for andre kreft stedet, så som bryst, bukspyttkjertel og livmor /endometrium, også definert som berørt, upåvirket eller ukjent; og (iv) familie /stamtavle relasjoner. Estimering av fordelinger av relasjonstyper og eggstokkreft hengivenhet status blant forholdet parene ble utført ved hjelp av den statistiske analysen for genetisk epidemiologi (SAGE) program PEDINFO, versjon 5.2 [32]. Selv om analyser ble begrenset til kvinnelige stamtavle medlemmer, mannlige slektninger måtte tas med for å definere stamtavle relasjoner.
For å ta høyde for proband konstatering, konstatering korreksjon ble brukt i alle segregering analyser av TV hver stamtavle sannsynlighet på hengivenhet status for proband.
segregering analyse.
for å utforske modus for familiær overføring av mottakelighet for eggstokkreft, vi utførte komplekse segregering analyse ved hjelp av maximum likelihood metoden for å estimere parametrene i hvert av hypotesen baserte matematiske modeller undersøkt. Siden tilstedeværelsen av en BRCA1 eller BRCA2 mutasjonstatus utelukker ikke tilstedeværelsen av ytterligere følsomhet gen (er) som kan bidra til sykdom penetrans, ble mutasjonspositive pasienter som derfor ikke utelukket fra denne analysen. Den SEGREG program av SAGE, versjon 5.2 [32] under Linux operativsystem ble brukt til å passe hver modell. For hver modell, antok vi at tilstedeværelse (eller fravær) av den antatte sykdom allelet påvirker mottakelighet for kreft i eggstokkene, og deretter påføres den regressive multivariate logistisk modell for binære trekk som beskrevet av Elston Karunaratne og [33]. Denne tilnærmingen gjorde oss i stand til å inkludere tilgjengelige kovariater av interesse i de monterte modeller. De er utstyrt modellene antas at, betinget av at fenotype og store typen enhver person som tilhører to atom familier, likelihoods for de to kjernefysiske familier er uavhengige. Derfor er marginal sannsynlighets (eller følsomheten) at enhver stamtavle organet har en spesiell fenotype er den samme for alle medlemmer som har de samme verdiene av noen kovariabler i modellen. Dette mottakelighet gitt av den kumulative logis funksjon aswhere
y
i
er den hengivenhet status fenotype av
i-te
individ;
θ
(i)
er logit av mottakelighet for
i-te
individ som er definert aswhere
β
er grunnlinjen parameter;
g
er latent genetisk «type» [34] eller «ousiotype» [35]; og
X
er kovariat vektor. Under en stor locus modell med to alleler, A og B, A er mottakelighet allelet, de tre typene samsvarer med genotype g = AA, AB BB eller overføres i henhold til mendelsk-modus. De tilsvarende utgangsverdier for mottakelighet er så overføringsparametrene representert som i hver modell er den betingede sannsynligheten for at en forelder til en gitt genotype overfører mottakelighet allel A til avkommet [36], [37]. Overføringsparametrene og allelfrekvenser parameter, for mottakelighet allelet er beregnet sammen med de tre utgangsverdier for mottakelighet i hver modell, avhengig av spesifiserte antakelsen. For eksempel, under forutsetning av Mendels arvelover, er overføringsparametrene begrenset til. Følgende sporadiske, miljømessige og genetiske modeller ble vurdert i å vurdere type familiær tilknytning og mulige bevis for overføring av større effekt.
Sporadisk eller ingen store genet modell. I denne modellen både familiær forening (FA) (dvs. far-mor (FM), mor-avkom (MD), far-avkom (FO) eller søsken (SS)), og overføring av større genet (MG) (ie) er ikke antatt. Det er bare en baseline parameter (dvs.) som blir tolket som den naturlige logaritmen av oddsen for mottakelighet versus ikke-mottakelighet for eggstokkreft i fravær av andre faktorer.
Sporadisk modell med familiær tilknytning. Denne modellen inkluderer estimering av parametere for familial krets (foreldre-avkom (PO) og søsken) i fravær av overføring av et større genet. Tre forskjellige modeller – først med bare foreldre-avkom parameter, andre med bare søsken parameter, og tredje med både foreldre-avkom og søsken parametere, ble montert
Major genet uten familiær tilknytning modell.. Denne modellen forutsetter overføring av en stor genet, men ingen familiær tilknytning. Her mottakelighet allel frekvensen er anslått mens overføringsparametrene er begrenset til mendelsk modus.
mendelsk codominant modell med familiær tilknytning. Dette forutsetter overføring av en større gen og familiær tilknytning. I denne og alle mendelsk modellene som ble testet i denne undersøkelsen, ble overføringsparametere begrenset til den mendelsk modus som. Allelet frekvens, familiære eller gjenværende foreninger, og baseline mottakelighet, ble estimert i denne og de andre mendelsk modeller testet.
mendelsk dominerende modellen som ligner codominant modellen ovenfor, bortsett fra at baseline følsomhet parametere for genotyper AA og AB er begrenset lik som
mendelsk recessive modell hvor utgangs følsomhet parametere for genotyper AB og BB er begrenset lik hverandre som
mendelsk additiv modell hvor referanse mottakelighet parameter for genotype AB blir tvangs å være middels for de av AA og BB som.
mendelsk redusere modellen inkluderer forutsetningen om avtagende følsomhet med maksimum og minimum følsomhet parametere begrenset til genotyper AA og BB, henholdsvis som.
mendelsk øke modell er det motsatte av den ovenfor avtagende modell med referanseparametre følsomhet begrenset som
Miljø modell der ingen overføring av følsomhet allel er antatt. Dette er en ikke-mendelsk overføringsmodell hvor alle overføringssannsynligheter er satt lik allelet frekvens som, men alle tre følsomhets parametre estimeres. Denne modellen forutsetter at den observerte familiær tilknytning og segregering er både på grunn av rent ikke-overførbar miljøeffekter og ikke noen store genet.
Tau AB gratis modell hvor overføringsparametre for genotyper AA og BB er begrenset til en og 0, henholdsvis, mens parameter for AB er anslått innen 0-1 rekkevidde som.
Generelt ikke-mendelsk modell hvor alle parametre estimeres. Som et resultat, blir alle andre modeller som er nestet i den generelle eller fullstendig modell og således den generelle modellen blir brukt som basis for å sammenligne alle de andre modellene i denne studien.
I de ovenfor angitte modeller punktene 3 til 11 hvor stor genet er antatt, har vi også lagt til grunn at genotypefrekvensene er i Hardy-Weinberg proporsjoner (dvs.). Også fordi konstatering var gjennom probands, vi korrigert for konstatering skjevhet i hver modell av condition sannsynligheten for hver stamtavle på hengivenhet status for proband.
For å teste de ulike hypotesene representert ved modellene, har vi brukt likelihood ratio test (LRT). Siden modellene er hierarkisk, testet vi hver submodel mot den generelle modellen ved hjelp av teststatistikken beregnet som minus to ganger differansen mellom den naturlige logaritmen sannsynligheten for den generelle modellen, og at av den spesifikke submodel. Denne statistikken er asymptotisk distribueres som khikvadratfordeling med frihetsgrad lik forskjellen i antall parametere beregnet i begge modeller. Ved hjelp av denne testen, indikerer en betydelig chi-square at submodel testet kan bli avvist ved den gitte alfa nivå, noe som betyr at hypotesen modellen passer ikke dataene. For sammenligning av ikke-nøstede modeller som sporadiske modeller eller mendelsk modeller, brukte vi Akaike Information Criterion (AIC) verdier [38] for å velge den mest parsimonious modell for dataene. Den AIC for enhver modell er definert som [-2ln (L) 2 (antall parametrene estimert i modellen)]. Modellen med den minste AIC er dømt den beste sittende modell for dataene.
