Abstract
kreft stamcelle hypotese antyder at svulster inneholde en liten bestand av kreft celler som har evnen til å gjennomgå symmetrisk selvfornyende celle inndeling. I svulster som følger denne modellen, kreft stamceller produserer ulike typer spesifisert forløpere som deler et begrenset antall ganger før terminalt differensiere eller gjennomgår apoptose. Som celler i tumoren modne, blir de progressivt mer begrenset i celletyper som de kan gi opphav. Men i enkelte krefttyper, kan tilstedeværelsen av visse ekstra eller intracellulære signaler indusere engasjerte kreftstamfedre å gå tilbake til en multipotential kreftstamcelle tilstand. I denne artikkelen, vi designe en ny matematisk modell for å undersøke dynamikken i tumorprogresjon i slike situasjoner, og studere konsekvensene av en reversibel kreft stamcelle fenotype for terapeutiske intervensjoner. Vi finner at høyere nivåer av dedifferentiation vesentlig redusere effekten av behandlingen rettet mot kreftstamceller ved å lede til høyere forekomst av resistens. Vi konkluderer med at plastisitet av kreft stamcelle-fenotypen er en viktig determinant for prognose av svulster. Denne modellen representerer den første matematiske etterforskningen av denne svulsten egenskap og bidrar til en kvantitativ forståelse av kreft
Citation. Leder K, Holland EC, Michor F (2010) Den terapeutiske Konsekvenser av plastisitet av Cancer Stem Cell Phenotype . PLoS ONE 5 (12): e14366. doi: 10,1371 /journal.pone.0014366
Redaktør: Sui Huang, University of Calgary, Canada
mottatt: 23 august 2010; Godkjent: 24 november 2010; Publisert: 17.12.2010
Copyright: © 2010 Leder et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Award Antall U54CA143798 fra National Cancer Institute. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tradisjonelt mange forskjellige celletyper innenfor en svulst har vært ansett for å ha karsinogent potensial og har evnen til å forårsake kreft i sekundær mottakere. I motsetning til dette foreslår kreft stamcelle hypotese om at bare en liten subpopulasjon av tumorceller har det potensiale [1]. Denne hypotese har vist seg i samsvar med data fra så forskjellige krefttyper som kroniske og akutte myeloide leukemier [2], [3], brystkreft [4], kolorektal kreft [5], mesenchymale neoplasmer [6], hode og hals squamous cell karsinom [7], og kreft i bukspyttkjertelen [8]. Etterforskningen av kreft stamceller i melanom, har imidlertid ført til kontroversielle funn. Noen studier antydet at melanomceller som er i stand til å trans sykdommen er svært sjelden [9], mens andre, som bruker mer alvorlig immunkompromitterte mus, funnet at celler som har disse egenskapene er meget vanlig innen tumoren [10]. På tilsvarende måte, varierer frekvensen av tumorcellene positive for stamcellelignende markører i brystkreft i henhold til scenen og undertype av tumoren [11].
Disse oppdagelsene har ført til diskusjoner om anvendelsen av kreft stammen celle hypotese til alle tumortyper, og også muligheten for xenotransplantasjon analyser for pålitelig å identifisere kreftstamceller [12], [13]. Differensial evne til musemodeller for å påvise kreft stamceller kan forklares ved en kontekstavhengig fenotypen til disse cellene, som støttes av bevis fra ko-injeksjon eksperimenter av stromale celler og kreftceller [10]. I disse studiene, effektiviteten av transplantasjon av antatte kreft stamceller var høyere når stromale celler ble ko-injisert i forhold til injeksjon av kreft stamceller alene. Disse dataene tyder på at evnen til cellene til å sette i gang neoplastisk vekst kan ikke bare være avhengig av hvor alvorlig immunsvikt av analysen blir mus, men også på den microenvironmental forbindelse med disse celler [14].
fenotypisk plastisitet av stamceller har vært et tema stor interesse. Studier av celler i sentralnervesystemet, for eksempel, har vist at visse ekstracellulære signaler kan indusere oligodendrocytt forløperceller til dedifferentiate inn i multipotential neuralstamceller [15]. Disse ekstracellulære signaler går gjennom eksponering for føtalt kalveserum og visse cytokiner, inkludert noen benmorfogene proteiner, så vel som basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF), og forårsake mange renset oligodendrocytt forløpere for å gå tilbake til en tilstand som ligner den for multipotential nevrale stammen celler [15]. På samme måte ble en studie hvor modne astrocytter utsettes for transformerende vekstfaktor α (TGFa) viste at et enkelt ekstracellulært faktor er tilstrekkelig til å indusere differensierte celler i det sentrale nervesystemet å regress inn i en stilk-liknende cellestadiet [16]. Dette observerte plastisitet av normale vev stamceller har implikasjoner for vev organisasjonen generelt, og visningen av stive differensiering hierarkier av celler må revideres i lys av disse funnene.
Observasjoner parallelt med de observerer en dedifferentiation potensialet i normal cellene har også blitt gjort med hensyn til kreftceller. En fersk studie identifiserte signaliserer i perivaskulær nisje som en pådriver for kreftceller til å erverve stamcelleegenskaper. I denne studien ble nitrogenoksid vist å aktivere Notch signalering via cGMP og PKG i en undergruppe av glioma celler resulterer i oppkjøpet av side befolkningen fenotype og økt neurosfære og tumordannelse [17]. Disse endringene skjedde i løpet av så lite som to timer med behandling og hadde langsiktige effekter på fenotype vanligvis forbindes med stamcelle karakter. Dette plastisitet av tumor stamceller kan også gjelde for flytende svulster, som det ble nylig vist at leukemi-initiere celler i AML pasienter mutasjoner i nucleophosmin (NPM) kan ligge i CD34 + samt CD34- fraksjons [18].
evnen engasjerte kreftstamfedre til dedifferentiate til en stilk lignende tilstand har viktige implikasjoner for dynamikken i tumorprogresjon og respons på behandlingen. I denne artikkelen, vi designe en ny matematisk modell for å kvantifisere effekten av dedifferentiation rente på sykdom utfall. Som alle matematiske modellering tilnærminger, er vårt rammeverk en abstraksjon av det biologiske system og som sådan bør betraktes som et leketøy-modell for å undersøke flere egenskaper ved systemet. Dette arbeidet er en del av en voksende litteratur som beskriver matematiske undersøkelser av kreft stamceller [19], [20], [21], [22], [23], [24].
Methods
vWe utformet en enkel matematisk modell for å undersøke dynamikken i forskjellige cellepopulasjoner i løpet av tumorprogresjon og behandling. Modellen vurderer tre differensieringstrinn for både sunn og kreftcelle differensiering hierarkier. Stamceller ligge på toppen av hierarkiet og gi opphav til stamceller, som i sin tur gir opphav til differensierte celler (Fig. 1). Betegne Forekomsten av sunn stammen, stamfar, og differensierte celler ved
x
0,
x
1 og
x
2, henholdsvis, og de Forekomsten av de tilsvarende kreftcelletyper av
y
0,
y
1 og
y
2. Sunn stamceller sprer på rate
r
x Hotell og dø på rate
d
0, og gi opphav til friske stamceller til kurs
a
x
per dag; frekvensen
a
x
inkluderer også muligheten for begrenset utvidelse i stamfar rommet via symmetriske selvfornyende stamcelle divisjoner. Stamfedre dø på rate
d
1 og gi opphav til friske differensierte celler på rate
b
x
per dag; sistnevnte cellene dør på rate
d
2
. Tilsvarende kreftstamceller sprer på rate
r
y Hotell og gi opphav til kreftstamfedre til kurs
a
y
, som i sin tur gir opphav til differensierte kreftceller med hastighet
b
y
per dag. Igjen, frekvensen
b
y
inkluderer muligheten for differensiert celle replikering. Dødstallene per dag av kreft celletyper er merket med
c
0,
c
1 og
c
2. I den enkleste formen for vår modell, anser vi disse parametrene å være konstant med mindre eksterne faktorer – for eksempel administrasjon av behandlingen – brukes til systemet. Imidlertid kan modellen lett utvides til å omfatte mer komplekse scenarier som variasjon i mikromiljøet, involvering av immunsystemet, og interaksjoner mellom kreft og stromale celler. Slike situasjoner kan beskrives ved å betrakte en fordeling av parametere fra hvilke verdiene som er valgt. I mangel av estimater for parametrene og deres distribusjoner, men vi valgte å analysere modellen i sin enklere form for konstant parameterverdier
Den matematiske modellen anser tre nivåer av differensiering hierarki av celler. Stamceller , stamfedre og differensierte celler. Disse celletyper er til stede i systemet som friske celler (til venstre), narkotika-sensitive kreftceller (i midten) og resistente kreftceller (til høyre). Stamceller gi opphav til stamceller som i sin tur gir opphav til differensierte celler. I tillegg kan kreft progenitorceller ha evnen til å dedifferentiate til stamceller. Satsen for dedifferentiation er merket med
γ
. Narkotika sensitive kreftstamceller produsere resistente kreftstamceller med hastighet
u
per celledeling.
I tillegg til deres evne til å produsere differensierte kreftceller, kreft stamceller kan regress til en stilk lignende tilstand via genetisk, epigenetisk, eller andre mekanismer [17]. Hastigheten som kreftstamfedre dedifferentiate per dag er merket med
γ
. Denne hastigheten kan være en funksjon av de microenvironmental betingelsene i disse cellene, og kan også variere over tid som tumorer blir mer aggressiv. Det kan også være en tilsvarende tilbøyelighet til friske progenitorceller å regress til en stamcellelignende tilstand [15], [16]; en hastighet på dedifferentiation av friske stamceller kan inkluderes i modellen, men er neglisjert for klarhets skyld. Vi anser produksjon av stamceller å være begrenset av tettheten av både friske og kreft stamceller; denne modelleringen antagelsen er gjort fordi stamcelle tall er begrenset av tilgjengeligheten av ekstracellulære ressurser samt romlige begrensninger i vevet, og således produksjonen av stamceller er begrenset av disse ressursene og romlige betraktninger uavhengig av om de er produsert ved symmetrisk fordeling eller dedifferentiation. Tettheten avhengighet oppnås ved funksjonene og for disse to celletyper. Vilkårene
k
x Hotell og
k
y
representerer bæreevne at de sunne og kreftstamceller kan utvide til, og begrepet
ω
representerer den økte samles at kreftceller kan tåle. Det er av denne Miljømotstand effekt som vi inkludere sunn differensiering hierarkiet i vårt system. Merk at parametrene
k
x Hotell og
k
y
kan skaleres til å beskrive situasjoner med omfattende konkurranse mellom celler (stor grad av tetthet avhengighet) samt situasjoner med liten konkurranse.
Så den grunnleggende matematiske modellen er gitt ved (1)
for stenografi vi vil skrive, og i stedet for ligning (1). For å studere dynamikken i disse cellene i respons på behandling, vi betegner satsene for produksjon av kreftceller under behandlingen av, og. Vi kan også undersøke en ekstra eller alternativ effekt av behandling på dødelighet av kreft celler, som fører til økt priser under behandling:, og. Vær oppmerksom på at vi ikke tillater de terminalt differensierte celler til dedifferentiate å gi opphav til forfedre; denne modelleringen forutsettes da det i de fleste tumortyper, terminalt differensierte kreftceller er post-mitotiske og derfor ute av stand til dedifferentiating.
Modellen som er beskrevet ovenfor tar hensyn til dynamikken i behandlingsrespons uten mulighet for ervervet resistens. Selv legemidler som lokke fram en dramatisk første reaksjon ofte mislykkes senere på grunn av fremveksten av resistente mutasjoner som gjør stoffet ineffektive. To fremtredende eksempler er punktmutasjoner i BCR-ABL og EGFR som gir resistens mot lite molekyl hemmere imatinib /dasatinib og erlotinib /gefitinib [25], [26]. I sammenheng med vår modell, kan den første celle som bærer en motstand mutasjon bare initiere en langlivet klon hvis det er en stamcelle, eller alternativt en progenitor som dedifferentiates til en stammelignende tilstand. Betegne den hastigheten som motstand mutasjon oppstår per celledeling av
u
. Sannsynligheten for motstand avhenger av det totale antallet av stamcelledelinger og en brøkdel av stamcelle divisjoner, gitt ved
Merk at en resistent celle kan oppstå i løpet av en avdeling av en sensitiv kreft stamcelle eller i løpet av en dedifferentiation arrangement av en følsom kreft stamceller. Da sannsynligheten for at minst en resistent celle som vil vedvare i befolkningen har oppstått etter tid
t
er gitt ved.
Videre er det grunnleggende matematiske modellen som gitt ved ligning (1) kan bli brukt til å inkludere en differensiering hierarki av resistente kreftceller. Betegne overflod av resistent stamme, stamfar og differensierte kreftceller ved henholdsvis
z
0,
z
1 og
z
2, . Deretter dynamikken i systemet, inkludert resistente celler er gitt ved (2)
Her vekst, død og differensierings forekomst av resistente kreftceller er betegnet med parametrene
r
y
,
a
z, b
z, etter og
c
0, c
1, etter og
c
2
, henholdsvis.
Resultater
La oss først diskutere virkningene av dedifferentiation parameter på dynamikken i behandlingsrespons. Figur 2a viser antall differensierte kreftceller som en funksjon av tid etter initiering av behandling. Merk at dedifferentiation parameter
y
har en sterk innvirkning på svulsten respons på behandlingen; i særdeleshet, en større verdi av
γ
svarer til en dårligere respons på behandling. I figur 2b, undersøker vi effekten av dedifferentiation rente,
γ
, på sannsynligheten for motstand,
R product: (
t
), finne at større verdier av
γ
føre til en betydelig høyere risiko for å utvikle resistens.
i panelet en, viser vi overflod av differensierte kreftceller over tid siden behandlingsstart. I panel b, plotter vi sannsynligheten for motstand som funksjon av tiden. Vekstrater under behandling er og, og dødsfall er for
i
= 0,1,2. Andre parametere er
r
x
= 0,005,
r
y
= 0,008,
d
0
= 0,004,
d
1
= 0,008,
d
2
= 0,05,
a
x
= 100
d
1
, b
x
= 100
d
2
,
a
y
= 2
a
x
,
b
y
= 2
b
x
,
k
x
= 1,2 × 10
6,
k
y
= 6 × 10
7
u
= 5 × 10
-9, og ω = 0,1. Den første betingelsen for panelene er funnet ved å simulere systemet (1) ved hjelp av forbehandling parameterverdier og den opprinnelige tilstanden
x
0 (0) = 10
6,
x
1 (0) = 10
8
x
2 (0) = 10
10
y
0 (0) = 1, og
y
1 (0) =
y
2 (0) = 0. Vi simulerer systemet før deteksjon tid
T
, dvs. når
y
2 (
T
) ≥10
12, og deretter simulere behandlingsfasen ved å kjøre systemet (1) med startbetingelsene
x
0 (
T
),
x
1 (
T
), …,
y
2 (
T
) og behandlingsparameterverdier.
dynamikken i behandlingsrespons uten resistensmutasjonene
La oss nå vurdere konkrete eksempler for behandlingsrespons av en tumor for et fast nivå av dedifferentiation parameter,
γ
. I det følgende vil vi undersøke virkningene av en rekke hypotetiske legemidler som er rettet mot forskjellige celler i differensiering hierarkiet. Merk at disse scenariene beskriver idealiserte behandlinger som utøver de angitte effekter ut mot kreftceller; disse scenariene tjene som eksempler på dynamikken i systemet under behandling. Tabell 1 gir en oppsummering av de fire behandlingsstrategier vurderes.
Først, la oss undersøke en hypotetisk stoff som reduserer produksjonsrate på både stamfar og differensierte celler.
Behandling 1
i figur 3 gir et talleksempel for en slik situasjon. Panelene i figuren viser overflod av differensierte kreftceller over tid som svar på behandlingen (fig. 3a), samt sannsynligheten for motstand fremstår under behandlingen (fig. 3b). Legg merke til at denne type behandling fører til en reduksjon i antall kreft progenitorceller og differensierte celler, men er ute av stand til å tappe kreft stamceller. Slike tiltak kan redusere symptomer for en begrenset tid ved debulking svulsten. Men utholdenhet av kreft stamceller i dette scenariet hindrer svulst utrydding og tillater utviklingen av ervervet resistens, noe som gjør den responsen på behandlingen kortvarig.
Figuren viser overflod av differensierte kreftceller,
y
2
over tid siden behandlingsstart i panelet en og sannsynligheten for motstand,
P product: (
t
), som en funksjon av tid i panelet b . Vi viser fire forskjellige behandlingstyper som påvirker kreftcellepopulasjoner forskjellig.
Behandling en
representerer et stoff som påvirker bare produksjon av kreft stamceller og differensierte celler, og.
Behandling 2
er et stoff som berører alle kreftcelletyper mens ikke hemme kreftstamceller med et betydelig beløp, mens, og og.
Behandling 3
representerer et stoff som berører alle kreftcelletyper og har en betydelig effekt på stamceller, og.
Behandling 4
er et stoff som reduserer bare veksten av kreft stamceller,. Forbehandling parametre er identiske med de i figur 2, og i begge panelene vi setter for
i
= 0,1,2.
I motsetning til scenariet ovenfor, et legemiddel kan hemme produksjonen av alle kreftcelletyper, men fortsatt ikke fullstendig utrydde kreftcellepopulasjon. For å illustrere dette poenget, kan du vurdere et stoff som hemmer alle tre kreftcelletyper. Et stoff som utløser denne responsen er vist som
Behandling 2
i Figur 3. Utviklingen av et medikament med disse egenskapene er en svak forbedring over eksempel tenkt på tidligere; Men sannsynligheten for at ervervet resistens vil utvikle seg fremdeles er betydelig ettersom medikamentet ikke kan tømme kreftstamcellepopulasjonen. Denne type narkotika gir en stabil bestand av kreft stamceller til å forbli og kontinuerlig repopulate stamfar og differensierte celler.
La oss nå vurdere et stoff som reduserer veksten av alle kreftcelletyper i større grad. Et eksempel på denne type terapi er vist som
Behandling 3
på figur 3. Et stoff som fremkalte disse effektene er i stand til å utrydde sykdom. Videre vil sannsynligheten for motstanden er liten siden den kreft stilk cellepopulasjon er drevet til utryddelse og dermed færre muligheter for fremveksten av en motstand mutasjon oppstår. Når behandlingen er utryddet kreftstamceller, kreft stamceller og differensierte celler like gå utdødd siden sistnevnte celletyper ikke har (nok) selv fornye evner.
Til slutt, la oss vurdere et stoff som hemmer kreft stamceller bare. I denne innstillingen, kan frekvensen av uttømming av den totale kreftcellepopulasjon være for treg til å bli vurdert effektive; et eksempel er vist som
Behandling 4
i figur 3. Fordelen med et slikt medikament er at sjansen for å legemiddelresistente tumorer er redusert, siden det er så få stamceller. Men fortsatt er tumorbelastning på et relativt høyt nivå i en lengre periode fordi differensierte kreftceller er upåvirket av stoffet
Disse fire behandlingsstrategier representerer idealiserte terapi.; fører imidlertid sin studie til innsikt i hvordan heterogene tumorcellepopulasjoner svare på behandlinger som påvirker bestemte typer celler, og foreslår den mest attraktive undergruppe til målet.
Dynamikken i behandlingsrespons med motstand
i stedet for å vurdere hvor stor andel av pasientene som utvikler resistens, er det også nyttig å undersøke forventet antall resistente celler til stede i en pasient for en gitt mutasjonsraten,
u
. I sammenheng med vår matematisk modell, legemiddelresistente kreftstamceller initiere sitt eget cellulær differensiering hierarki (fig. 1 og ligning (2)). Med denne forlengelse av den matematiske modellen, kan vi undersøke et ytterligere aspekt av behandling: tilbøyeligheten av et medikament for å forsinke progresjon på grunn av resistens, dvs. angrep av en motstand drevet returen av kreftcellepopulasjon. Figur 4 viser hvordan legemidler som er rettet mot ulike parametere i kreftcelledifferensiering hierarkiet kan ha svært ulik effekt på varigheten av vellykket behandling før utbruddet av motstand.
Figuren viser tiden til sykdomsbyrden øker til tross for kontinuerlig behandling mot fødselsraten (panelene a og b) og dødelighet (paneler c og D) av kreft stamceller under behandling. Forbehandlingen vekstparametre er de samme som i figur 2, og også og, til slutt satt vi. I panelet en, setter vi for
i
= 0,1,2, og
u
= 5 × 10
-9. Parameteren varierer langs x-aksen, og vi vurdere tre forskjellige verdier av
γ
. I panelet b, satt vi for
i
= 0,1,2, og
γ
= 10
-4. Parameteren varierer langs x-aksen, og vi vurdere tre forskjellige verdier av
u
. I panelet c, vi satt for
i
= 1,2,
u
= 10
-7, varierer langs x-aksen og vurdere tre forskjellige verdier av
γ
. I panelet d, vi satt for
i
= 1,2,
γ
= 10
-4, varierer langs x-aksen og vurdere tre forskjellige verdier av
u
.
Når man sammenligner legemidler som påvirker fødsler og dødsfall av kreft stamceller, medikamenter som er rettet mot produksjon av kreftstamceller føre til en lengre tid i løpet av hvilken behandling som er effektiv og før motstand framgår. Denne effekt kan sees ved å sammenligne panelene a og b med paneler c og d på figur 4, og resultater fra det faktum at en reduksjon i antall kreft stilk celledelinger fører til færre muligheter per tidsenhet for resistente celler til å oppstå. Figur 4 viser også at dedifferentiation kan ha en veldig sterk effekt på den tiden inntil sykdomsprogresjon. Spesielt er en endring i størrelsesorden av den dedifferentiation hastighet har omtrent dobbelt effekt i forhold til en endring i størrelsen av den mutasjonsfrekvensen. Endelig oppmerksom på at en økt netto vekst på stamceller forsinker returen av svulsten befolkningen. Dette faktum er på grunn av vedlikehold av stamcelle befolkningen nær sin bæreevne, som hindrer resistente cellepopulasjoner oppstår fordi vi anser tetthetsavhengig vekstdynamikk.
La oss nå sammenligne effekten av ulike behandlingsprotokoller mens også å ta i betraktning muligheten for resistens (fig. 5). Vi undersøker to typer behandling: et stoff som fører til en nedgang i vekstratene av alle kreftcelletyper (Fig 5 a og c.), Og et stoff som bare hemmer stamceller og differensierte celler (figur 5b og d.). Når man sammenligner effektiviteten av disse to medikamenter i løpet av korte tidsperioder (panelene a og b), finner vi at et stoff som hemmer proliferasjon av alle celletypene er å foretrekke i forhold til den andre type behandling – det vil si, er det totale celleantall i betydelig grad lavere i det første tilfellet. Men over lengre tidsspenn (paneler c og d) stoffet som bare hemmer stamceller og differensierte celler er mer effektivt for å forhindre fremveksten av motstand. Dette skyldes faktisk at tettheten avhengig vekst av kreft stamceller; Siden dette medikamentet ikke hemmer stammen cellepopulasjon, resistente stamceller aldri blir etablert på grunn av tettheten begrensningen mekanisme. Eventuelle resistente stamceller som oppstår under administrasjon av denne behandlingen vil ha undertrykt vekst siden stamcelle befolkningen har allerede nådd sin maksimale bestandsstørrelse. Legg merke til at den korte tidsrom (paneler a og b) refererer til 500 dager etter behandlingsstart, mens den lange tidsrom (paneler c og d) refererer til 5000 dager siden starten av behandlingen. Stoffet vist i panelene a og b har i betydelig grad redusere populasjonen av stamceller, og derfor kan enhver motstandsdyktig stamcelle som oppstår vil ikke bli inhibert av tettheten begrensningen mekanismen og være i stand til å etablere en resistent klon. Derav på kort sikt, er det best å hemme kreft stamceller (paneler a og b), mens i lengre perioder av gangen (paneler c og d), denne strategien kan slå tilbake fordi det gir de resistente tumor stamceller til å vokse.
paneler a og b viser tumorcellepopulasjon etter 500 dager med behandling for to forskjellige typer av behandling. I panelet en anser vi en behandling som kan målrette alle typer celler, og i panelet b vi vurdere en behandling som bare er rettet mot stamfar og differensierte celler. Paneler c og d viser tumorcellepopulasjon etter 5000 dager etter behandling for to forskjellige typer av behandling. I panelet c anser vi en behandling som kan målrette alle typer celler, og i panel d vi vurdere en behandling som bare er rettet mot stamfar og differensierte celler. De forbehandling vekstparametre er identiske med de i figur 2 og veksten av resistente celler er identisk med den i figur 4. I alle fire felt vi satt
u
= 5 × 10
– 9 og vi satt for
i
= 0,1,2. I panelene a og c setter vi og, og variere (dvs. medikament virkning på kreft stamceller) langs den horisontale aksen. I panelene b og d, setter vi og, og variere (dvs. medikament virkning på kreft progenitorceller) langs den horisontale aksen. I panelene a og b tilsvarer den vertikale akse til det antall differensierte kreftceller etter 500 dager med behandling, blant resistente og sensitive kreftceller. I paneler C og D, tilsvarer den vertikale akse til det antall differensierte kreftceller etter 5000 dager med behandling, inkludert resistente og sensitive kreftceller.
En reduksjon av dedifferentiation hastighet har en gunstig effekt uansett av celletypen som de drug targets (fig. 5). Vær imidlertid oppmerksom på figur 6d at følsomheten av systemet til dedifferentiation parameter er redusert med økende stamfar fødselsrate,
a
y
. En økning i produksjonen av stamceller fører til et større antall av disse cellene, og således en reduksjon i den dedifferentiation hastigheten må økes for å ha en betydelig effekt på stamcellepopulasjonen.
Panel en anser sannsynligheten for pre-eksisterende motstand versus dedifferentiation hastighet
γ
for flere mutasjon priser. Vi bruker de samme før behandling vekstrater som i figur 2 og de samme vekstrater for de resistente celler som i figur 4, og utvikle systemet før svulsten befolkningen treffer størrelse 10
12 og deretter vurdere sannsynligheten av resistens på den tiden. Panel b plotter respons av en tumor befolkning til et stoff, forutsatt at pre-eksisterende resistent populasjon av celler som er til stede ved begynnelsen av behandlingen. De sensitive celler har samme vekst som i figur 2, og motstandsdyktig celle har samme vekstrater som i figur 4.
Dedifferentiation øker risikoen for pre-eksisterende motstand
i mange tilfeller av behandlingssvikt på grunn av utviklingen av ervervet resistens,-resistente celler er til stede på diagnosetidspunktet. La oss derfor diskutere slike pre-eksisterende motstand og dens virkning på prognosen for kreftpasienter (Fig. 6). Først studerer vi sannsynligheten for å utvikle resistens før deteksjon. Fig. 6a viser at etter hvert som dedifferentiation renteøkninger, øker også sannsynligheten for pre-eksisterende motstand. Denne effekten oppstår fordi det finnes flere muligheter for å oppstå resistente kreftstamceller om en økende andel av stamceller dedifferentiate å bli kreftstamceller, siden vi anser bidraget fra dedifferentiating stamceller til den totale risikoen for resistens hos stamcelle bassenget. Fig. 6b viser antall tumor celler som en funksjon av tid etter start av behandling under forutsetning av at et lite antall av resistente celler som er til stede på tidspunktet for diagnose. Legg merke til at tids inntil de resistente celler kan forårsake en sykdom rebound er sterkt avhengig av den dedifferentiation rate – jo større denne frekvensen blir, returer jo raskere kreftcellepopulasjon på grunn av utvidelsen av resistente celler. Dette funnet er i samsvar med resultatene vist i figur 4.
Suksessen med pulserende terapi avhenger av omfanget av dedifferentiation
Anti-kreft terapi er ofte administreres i behandlings pulser for å begrense toksisiteten av disse agentene. Fordelen med behandlings pulser er at høyere medikamentkonsentrasjoner kan nås ved hjelp av en slik strategi som i forhold til den kontinuerlige doseringsregime. Ulempen å pulsatile terapi, er imidlertid at under behandlings pauser, utvides kreftcellepopulasjon eksponentielt og fører til kastes tilbake, så vel som en økt risiko for ervervet resistens. Så langt har effekten av dedifferentiation av stamceller til en stamcellelignende tilstand ikke undersøkt med hensyn til pulserende behandlingsstrategier. Vår matematisk modell er nyttig for å vurdere virkningen av pulsterapi med hensyn til utvinning av kreftstamcelle befolkningen ved dedifferentiation stamceller.
Figur 7 viser at høyere nivåer av dedifferentiation, dvs. en større hastighet
γ
, fører til store returer av kreftcellepopulasjonen i løpet av behandlings pauser, så vel som lavere nivåer av kreftcelle uttømming i løpet av behandlingen. Derav muligheten for dedifferentiation kreftstamfedre gjør ellers vellykket behandling mindre effektivt, til det punktet av å være mislykket hvis kapasiteten på stamceller for dedifferentiation er tilstrekkelig stor. Fig.
