Abstract
Mål
For å undersøke sammenhengen mellom total serum kolesterol (TSC) og kreftforekomst i Metabolsk syndrom og kreft prosjekt (Me-Can).
metoder
Me-Can består av syv kohorter fra Norge, Østerrike og Sverige inkludert 289 273 mannlige og 288,057 kvinnelige deltakere prospektivt fulgt opp i kreftforekomst (n = 38 978) med en gjennomsnittlig oppfølging av 11,7 år. Cox regresjonsmodeller med alder som underliggende tid metriske ble brukt til å estimere hazard ratio (HR) og deres 95% konfidensintervall (KI) for kvintilene av kolesterolnivået og per 1 mmol /l, justert for alder ved første måling, body mass index (BMI), og røykestatus. Estimater ble korrigert for regresjon fortynning bias. Videre har vi utført lag tid analyser, unntatt ulike tider av oppfølging, for å sjekke for omvendt kausalitet.
Resultater
I menn, sammenlignet med den første kvintilen, TSC konsentrasjoner i femte kvintil ble border signifikant assosiert med synkende risiko for total kreft (HR = 0,94, 95% KI: 0,88, 1,00). Betydelige inverse foreninger ble observert for kreft i lever /intrahepatisk gallegang (HR = 0,14, 95% KI: 0,07, 0,29), bukspyttkjertel kreft (HR = 0,52, 95% KI: 0,33, 0,81), non-melanom hud ( HR = 0,67, 95% KI: 0,46, 0,95), og kreft i lymph- /blodkreft vev (HR = 0,68, 95% KI: 0,54, 0,87). Hos kvinner var hazard ratio for femte kvintil forbundet med avtagende risiko for total kreft (HR = 0,86, 95% KI: 0,79, 0,93) og for kreft i galleblæren (HR = 0,23, 95% KI: 0,08, 0,62), bryst (HR = 0,70, 95% KI: 0,61, 0,81), melanom hud (HR = 0,61, 95% KI: 0,42, 0,88), og kreft i lymph- /blodkreft vev (HR = 0,61, 95% KI: 0,44, 0,83).
Konklusjon
TSC var negativt assosiert med risiko for kreft samlet hos kvinner og risiko for kreft på flere steder i både menn og kvinner. I lag tid analyser noen foreninger vedvart, noe som tyder på at for disse kreftformer omvendt årsakssammenheng ikke gjelder
Citation. Strohmaier S, Edlinger M, Manjer J, Stocks T, Bjørge T, Borena W, et al. (2013) Totalt serumkolesterol og kreftforekomst i metabolsk syndrom og kreft Project (Me-Can). PLoS ONE 8 (1): e54242. doi: 10,1371 /journal.pone.0054242
Redaktør: Jung Eun Lee, Sookmyung Kvinneuniversitetet, Republic of Korea
mottatt: 03.08.2012; Godkjent: 10 desember 2012; Publisert: 23 januar 2013
Copyright: © 2013 Strohmaier et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av World Cancer Research Fond International (2007/09 og 2010/247 til PS); og Medical University of Innsbruck (MUI START). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Siden 1980-tallet flere epidemiologiske studier har rapportert en sammenheng mellom høyere total serum kolesterol (TSC) nivåer og lavere total eller stedsspesifikke kreftforekomst og dødelighet [1] – [9], mens andre fant høyere kreftrisiko hos personer med høye TSC nivåer [10] – [13], ingen signifikant forbindelse [14] – [18], eller et U-formet krets, er at både lave og høye TSC nivåer blir signifikant assosiert med øket risiko for kreft [19] .
Det har vært antydet at de observerte inverse assosiasjoner må tilskrives en effekt av preklinisk kreft eller sykdommer på kolesterolnivåer (dvs. metabolsk depresjon eller økt utnyttelse av kolesterol i løpet av carcinogenese [20]), i stedet for å reflektere en sann årsakssammenheng. Hypotesen av omvendt kausalitet er sterkt støttet av en fersk mendelsk randomisering studie [21] og ved observasjon at de inverse sammenhengen mellom høyt kolesterolnivå og kreftrisiko og dødelighet svekkes eller forsvant da de første årene av studiet oppfølging ble ekskludert [1], [9], [22]. Men noen studier funnet inverse assosiasjoner med tidsforsinkelser på 4 eller enda flere år mellom grunnlinjen kolesterolnivå og kreftdiagnose [7], [20], [23], slik at muligheten for at det kan være en direkte effekt av lav kolesterol på cancer kan likevel ikke utelukkes helt.
Flere nyere studier [24], [25] på kolesterol og kreftforekomst, inkludert delvis data også brukt i denne studien [25], lagt ytterligere bevis for det motsatte årsaks hypotesen en gang til. Likevel kan relativt beskjedne utvalgsstørrelser og forskjeller i studiepopulasjoner, lengde på oppfølging, studie endepunkter og statistiske prosedyrer alle har bidratt til mangel på konsistens i resultatene fra tidligere studier.
Vurdering av kolesterolnivået på en enkelt tilfelle resulterer i en vesentlig tilfeldige feil på grunn av variasjoner i måleprosessen, eller reelle, men kortvarig biologisk variabilitet. Slike unøyaktigheter i eksponering måling kan føre til en undervurdering [26] av risikofaktor utfallet foreningen gjennom den såkalte regresjon fortynning bias. Prospektive studier på metabolske faktorer og risiko for kardiovaskulær sykdom, som utnyttet gjentatt eksponering måling for å anvende metoder for å korrigere for regresjon fortynning bias, present sterkere assosiasjoner enn de som er basert på enkle baseline målt eksponeringer [27] -. [29]
Motivert av inkonsekvens i litteraturen, og unnlatelse av å ta hensyn til regresjon fortynning, er målet med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom TSC og den generelle og spesifikke kreftforekomst i en stor studie befolkning som inneholder syv europeiske kohorter.
Materialer og Metoder
Studiepopulasjon
Metabolsk syndrom og kreft prosjekt (Me-Can) omfatter data fra populasjonsbaserte kohorter fra Norge, Østerrike og Sverige, og tar sikte på å undersøke assosiasjoner mellom metabolske faktorer og kreftrisiko.
En detaljert beskrivelse av prosjektet har vært publisert tidligere [30]. I 2006 data fra sju eksisterende kohorter fra Norge (Oslo studien, norske fylker studie Cohort of Norge, alder 40 program), Østerrike (Vorarlberg Helse Monitoring and Prevention Programme), og Sverige (Västerbotten Intervention Project, Malmö Forebyggende Project) var sammenslått. Deltakere i kohortene hadde gjennomgått en eller flere helseundersøkelser mellom 1972 og 2005, og informasjon om livsstil og sosiodemografiske faktorer hadde blitt registrert og tilgjengelige data har blitt fastsatt tilsvarende. For denne studien informasjon om alder, vekt, høyde, TSC nivå, og røykestatus fra 289,273 menn og 288,057 kvinner ble brukt.
Målinger
Antropometriske målinger ble utført på en lignende måte i det hele tatt Me-Can kohorter, med deltakere iført lys innendørs klær og ingen sko. Når det gjelder røykevaner ble deltakerne bedt om å fylle ut et spørreskjema unntatt i VHM PP hvor respektive spørsmål ble spurt av undersøkende lege og informasjonen ble ført direkte inn i en database. Deltakerne ble klassifisert som aldri, tidligere og nåværende røykere.
Fasting tid før blodet ble trukket varierte på tvers av de ulike kohortene [30]. I de norske kohorten ble fasting ikke nødvendig før eksamen, og faste tid ble registrert som mindre enn 1, 1-2, 2-4, 4-8, eller mer enn 8 timer. Fasting gang i Västerbotten Intervention Prosjekt ble registrert som mindre enn 4, 4-8, eller mer enn 8 timer, og fra 1992 og utover, ble deltakerne bedt om å faste i minst 8 timer før eksamen. I Malmö Forebyggende prosjektet, og etter de første 3 år, i den østerrikske programmet, minimum 8 timer med fasting ble brukt som standard prosedyre. For analysene, ble informasjon på fastende status oppsummert inn i kategorier av mindre enn 4, 4-8, og mer enn 8 timer.
I Oslo og fylkene studie serumnivåer av totalkolesterol ble målt søknad en ikke-enzymatisk metode, mens i alle andre cohorts en enzymatisk metode ble anvendt. Målinger oppnådd ved en ikke-enzymatisk metode har blitt forvandlet etter 0,92 × (kolesterolnivå) – 0,03 og er presentert i mmol /l [30]
Identifikasjon av Cases og Cohort Oppfølging
Incident krefttilfeller ble identifisert gjennom sammenhengene med nasjonale kreftregistre i de respektive land og kategorisert i henhold til International Classification of Diseases, sjuende revisjon. Oppfølging endte på datoen for den første primære kreftdiagnose, utvandring, død eller 31 desember 2003 (i Østerrike), 2005 (i Norge), eller 2006 (i Sverige), avhengig av hva som skjedde først.
statistisk analyse
Cox proporsjonal fare regresjonsanalyser ble benyttet for menn og kvinner separat for å undersøke sammenhengen mellom TSC nivåer og stedsspesifikke kreftforekomst. Forsøkspersonene ble fulgt frem til dato for første kreftdiagnose eller ble sensurert som beskrevet ovenfor. Når du analyserer en bestemt kreft området, ble dette området ansett som en hendelse mens alle andre steder ble sensurert. Hazard ratio (HR) og respektive 95% konfidensintervall (KI) ble estimert for TSC nivåer i kvintilene (med cut-off nivå bestemmes separat for hvert kjønn, årsklasse, og faste tidskategori) og som en kontinuerlig variabel (HRS per 1 mmol /l økning).
Alder ble benyttet som underliggende tid metriske og alle anslag ble fordelt etter kohort, faste tid, og kategorier av fødselsåret (før 1929, 1930-1939, 1940-1949, 1950-1959 , 1960-1969, 1970 og senere). I tillegg alle analyser inkludert justering for alder ved baseline (kontinuerlig), body mass index (BMI kategorier 22,5, 22.5- 25,0, 25.0- 27,5, 27.5- 30,0, 30.0- 32,5, ≥32.5 – kg /m2), og røykestatus (kategorier aldri, tidligere, nåværende røyker). Lineære tester for trend ble utført blant TSC kvintilene som et ordens variabel.
proporsjonalitet antakelsen ble kontrollert påføring av en test basert på Schoenfeld rester. For noen kreftformer var det en indikasjon på brudd i forholdsmessighets forutsetning for BMI eller røykestatus. Andre modeller stratifisert for de respektive variable ble montert, men anslår of hazard ratio for TSC ikke endret seg markert. For å se etter omvendt årsakssammenheng, ble ulike lag-time analyser utført, la ut det første året, de første 5 årene, og de første 10 årene av oppfølgingen.
I hovedanalysene hazard ratio ble korrigert for tilfeldige feil i TSC målinger ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter beregning av regresjon fortynningsforhold (RDR), tilsvarende den som er beskrevet av Wood et al. [31]. I tillegg ble korrigert hazard ratio beregnes og presenteres i supplement tabeller. Beregning av RDRS var basert på data fra fag for hvem to eller flere observasjoner med samme faste tid før målingen var tilgjengelig; totalt, data fra 133,820 fag og 406,364 helseundersøkelser var tilgjengelig. Til sammen mellomtiden mellom grunnlinjen og gjentatte målinger var 6,9 år (standardavvik [SD] = 3,9). Lineære blandet effektmodeller, behandle gjentatte målinger som avhengig variabel og basismålinger som uavhengig variabel og videre inkludert alder ved baseline, faste tid, røykestatus, kjønn, fødselsår, BMI, og tid siden dato for baseline undersøkelse som fast effekter og kohort som en tilfeldig effekt, ble montert. RDRS ble estimert som den forutsagte regresjon koeffisient på tidspunktet seks år etter referansemåling, dvs. ved halvparten av oppfølgings tid. De oppnådde RDRS for TSC var 0,644 i menn og 0,660 kvinner. Korreksjon av hazard ratio ble oppnådd ved å beregne exp (ln (HR) /RDR).
For å vurdere om statin resept hatt en effekt på sammenhengen mellom TSC og kreftforekomst, ytterligere analyser ble utført med bare basismålinger som hadde blitt oppnådd før 1994. Denne endepunktet ble valgt som Scandinavian Simvastatin studie publisert i 1994 [32] ble ansett som utgangspunkt for etterpå stadig økende statin resept.
Statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 10 , StataCorp LP, College Station, Texas) og R (versjon 2.7.2, som brukes for RDR beregning). Tosidig P-verdier lavere enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Etikk
Studiet ble godkjent av Forsknings Review Board of Umeå, Sverige, Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk, sørøst-Norge og Ethikommission av Land Vorarlberg, Østerrike. Deltakere fra Sverige og Østerrike gitt skriftlig informert samtykke til å delta i denne studien. I Norge ble deltakerne invitert til å komme til helseundersøkelsen og et spørreskjema ble sendt sammen med invitasjonen. Omsorgs til helseundersøkelse der deltakerne leverte sin utfylt spørreskjema, har blitt akseptert av Datatilsynet som et informert samtykke, men ikke et skriftlig samtykke. Skriftlig samtykke ble innhentet fra 1994.
Resultater
baseline
I tabell 1 baseline karakteristikker av studiepopulasjonen blir presentert av kohort. Gjennomsnittlig alder ved baseline varierte mellom 40,3 (SD = 7,0) år i NCS-kullet og 47,5 (15,0) år i CONOR. BMI var høyest i Oslo kohorten 26,6 (2,9) og lavest i NCS og MPP. ble observert i Oslo kohorten med 50,2%, den laveste i 40-y kohort med 23,4%, den høyeste frekvensen av mennesker som lider av hyperkolesterolemi (6,2 mmol /l TSC galleblæren HR = 0,25, 95% KI: 0,09, 0,71; bryst HR = 0,72, 95% KI: 0,62, 0,83; melanom hud HR = 0,60, 95% KI: 0,41 , 0.89, kreft i lymfe /blodkreft vev HR = 0,65, 95% KI: 0,47, 0,90). Når de første 5 årene ble utelatt, signifikant sammenheng med brystkreft (HR = 0,71, 95% KI: 0,60, 0,85) og føflekkreft i hud (HR = 0,54, 95% KI: 0,33, 0,87) ble likevel observert, noe som også vedvarte da de første ti årene av oppfølgingen ble ekskludert. (brystkreft HR = 0,62, 95% KI: 0,49, 0,80; melanom hud HR = 0,46, 95% KI: 0,21, 0,96)
Sub -analyses før 1994, utbruddet av statin medisiner
Resultatene av sub-analyser inkludert kolesterol data før 1994 er presentert i tabell S3 og S4. Resultatene viste ingen vesentlige forskjeller i forhold til hoved analyser med noen unntak, f.eks den inverse sammenslutning av TSC med kreft ble ubetydelig for bukspyttkjertelen kreft og kreft av lymph- /blodkreft vev.
Diskusjoner
I denne prospektiv kohortstudie, forhøyede TSC nivåene var signifikant assosiert med redusert risiko for kreftforekomst generelt og med flere stedsspesifikke kreft hos menn og kvinner. Med unntak av hanntykktarmskreft vi bare fant ingen eller inverse forhold mellom TSC og kreft. Inverse relasjoner ble funnet for kreft i lever /intrahepatisk gallegang, bukspyttkjertel, ikke-melanom hud og lymfe /blodkreft vev blant menn og for galleblæren, bryst, melanom hud og lymfe /blodkreft vev blant kvinner. Fra disse, kun sammenslutninger av TSC med tykktarmskreft, bukspyttkjertel cancer, brystcancer, og hudkreft forble vesentlig i lag tids analyse. Begrense analyser til målinger før 1994, utbruddet av statin medisiner, viste ingen store forskjeller når det gjelder de estimerte foreninger.
I tidligere studier har «prekliniske kreft effekt» hypotesen [20] fått stor oppmerksomhet som en forklaring på noen av de observerte inverse assosiasjoner. Det vil si, det inverse forholdet mellom lav TSC nivåer og risiko for kreft kan være forårsaket av kreft i prekliniske stadier, som ondartet svulst er kjent for å ha protean fysiologisk virkning, som kan omfatte metabolsk nedtrykking av blodkolesterol [33]. Ytterligere bevis for omvendt kausalitet kommer fra Trompet et al sin mendelsk randomisering studie [21] og en gjennomgang på kliniske studier som undersøker forholdet mellom lavt kolesterol og sykdomsaktivitet [34]. Videre har det vært antydet at inverse kreft-kolesterol relasjoner kan forklares med konkurrerende risikoer, dvs. at pasienter som viser høy TSC nivåene er mer sannsynlig å bli sensurert på grunn av kardiovaskulær dødelighet før de ble diagnostisert med kreft [20].
Når det gjelder stedsspesifikke kreftformer, rapporter om assosiasjoner med tykktarmskreft er kontroversielle. Positive og negative assosiasjoner har blitt observert [35], [36]. Våre resultater tyder på bare en beskjeden positiv sammenheng blant menn og fravær av et forhold blant kvinner.
Når det gjelder leverkreft, våre resultater er i tråd med tidligere publiserte resultatene av Me-Can studere samarbeid og andre studier, hvor det meste negative assosiasjoner er rapportert som avtok med økende lag-tidsperioder [1], [3], [37], [38]. Det synes å være en generell enighet om at når lever utilstrekkelighet oppstår på grunn av leverkreft og kronisk leversykdom, form, esterification og evakuering av kolesterol er blokkert, noe som fører til endringer i kolesterolnivå [39].
For galleblæren /galleveier kreft Andreotti et al [19] rapporterte en U-formet sammenheng med lave nivåer samt høye nivåer av kolesterol å være knyttet med overflødig risiko for galleveis kreft. Dette ble ikke bekreftet i våre data; våre resultater viste ingen signifikant sammenheng hos menn og en klar omvendt sammenheng hos kvinner.
Hvor mye litteratur om kreft i bukspyttkjertelen og dens assosiasjoner med kolesterol er begrenset. To gjennomførte studier fant ingen signifikante assosiasjoner [40], [41]. Våre resultater skilte mellom menn og kvinner med inverse foreninger i hanner og ikke-signifikante assosiasjoner hos kvinner [42].
Når det gjelder kreft i lymfe /blodkreft vev, leukemisk blod og bein trange cellene har blitt rapportert til viser en forhøyet LDL-reseptor-aktivitet som er omvendt assosiert med plasmakolesterolnivåer som kan forklare hypocholesteraemia ofte sett i leukemipasienter [33]. Denne tolkningen er i tråd med våre data, hvor sammenslutninger av blodkreft med TSC forsvant i lag-time analyse.
De fleste undersøkelser på brystkreft har ikke rapportert signifikant sammenheng med TSC [20], [43], [44]. Men våre data viste en klar negativ sammenheng (se også [45]) som vedvarte selv når de første 10 årene av oppfølgingen ble ekskludert, noe som indikerer at omvendt årsakssammenheng ikke gjelder i dette tilfellet. Videre Fagherazzi et al [46] fant en betydelig redusert risiko for brystkreft blant kvinner som bruker kolesterolsenkende medisiner. Dessverre har vi ikke noen data om statin resept i Me-Can prosjektet for å bekrefte disse funnene. Sammenslutninger av TSC med brystkreft ble imidlertid lik i pre-statin periode før 1994, og i totalobservasjonsperioden. Sammenslutninger av TSC med hudkreft der en debatt som skjer om statin bruk påvirker hudkreft utfall [47], [48], var også lik i de to periodene.
Nylig flere forfattere rapporterte positive assosiasjoner mellom TSC nivåer og aggressiv prostatakreft [11] – [13], selv når TSC ikke var assosiert med generell prostatakreft [11]. Dessverre fikk vi ikke har informasjon om prostatakreft gradering i våre data, så vi kan ikke bidra til denne diskusjonen.
Sterke av vår studie omfatter stort utvalg på over 500.000 deltakere fra sju populasjonsbaserte kohorter europeiske med nesten komplett fangst av krefttilfeller. Vi var også i stand til å korrigere risikoestimater for regresjon fortynning bias, forårsaket av tilfeldige svingninger i basismålinger felles for prospektive langtidsstudier som kan føre til undervurdering av den sanne risikoen. Videre ble alle analysene justert for potensielle confounders som BMI og røykestatus og stratifisert etter fødselsår, kohort og faste før måling.
På den annen side er vår studie begrenset av mangel på informasjon om bruk av anti-hypercholesterol medisin, for eksempel statiner, atferdsmessige aspekter som kostvaner, fysisk aktivitet og alkoholforbruk, samt genetiske variasjoner som kunne ha påvirket både kolesterolnivå og kreft. Videre vi ikke har egne data på lav og høy tetthet lipoprotein kolesterol subfractions eller detaljert informasjon om svulst staging.
I sammendraget, ble TSC nivåer negativt forbundet med risiko for kreft samlet hos kvinner og risiko for kreft på flere steder i både menn og kvinner. Også en positiv sammenheng ble funnet for tykktarmskreft hos menn. I lag-time analyse noen foreninger vedvart, tyder på at selv om konkurrerende risikoer og omvendt kausalitet kan forklare hovedsakelig inverse foreninger, noen etiologisk rolle for denne lipid brøkdel kan ikke utelukkes.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1 .
-korrigert hazard ratio av hendelsen kreft av kolesterol i kvintilene (sammenlignet med laveste kvintil) og per enhet økning i menn.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054242.s001 plakater (docx)
Tabell S2.
-korrigert hazard ratio av hendelsen kreft av kolesterol i kvintilene (sammenlignet med laveste kvintil) og per enhet økning i kvinner.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054242.s002 plakater (docx)
tabell S3.
-korrigert hazard ratio av hendelsen kreft av kolesterol i kvintilene (sammenlignet med laveste kvintil) og per enhet økning i menn, inkludert målinger før 1994.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054242.s003 product: ( DOCX)
Tabell S4.
-korrigert hazard ratio av hendelsen kreft av kolesterol i kvintilene (sammenlignet med laveste kvintil) og per enhet økning i kvinner, inkludert målinger før 1994.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054242.s004 product: ( DOCX)
takk
forfatterne takker, i Norge, screening teamet på den tidligere Statens helseundersøkelser av Norge, nå Norsk institutt for folkehelse, tjenester av CONOR, og medvirkende forskningssentre som leverer data til CONOR; i Vorarlberg Health Monitoring and Prevention Programme, Elmar Stimpfl, databasesystemet, Karin Parschalk ved Kreftregisteret til; i Västerbotten Intervention Project, Åsa Ågren, prosjektdatabasesystemet ved Det medisinske Biobank, Umeå Universitet, Sverige; og i Malmö Forebyggende Project, Anders Dahlin, databasesystemet.
