Abstract
exonuclease1 (
Exo1
) genet er en viktig del av mismatch reparasjon (MMR) av resecting den skadede strand, som er den eneste eksonuklease involvert i menneske MMR-systemet. Genet Produktet er medlem av RAD2 nuklease familie og funksjoner i DNA replikasjon, reparasjon og rekombinasjon. Men om
Exo1
er nødvendig for å aktivere MMR-avhengig DNA skade respons (DDR) er fortsatt ukjent, konklusjonene fra
Exo1
polymorfismer om kreft mottakelighet studiene var ikke konsekvent. Vi gjennomførte en meta-analyse av 7 case-control studier for å avklare sammenhengen mellom
Exo1
K589E polymorfisme og kreftrisiko. Totalt sett en signifikant sammenheng av
Exo1
K589E polymorfisme med kreftrisiko i alle genetiske modeller (Lys vs Glu: OR = 1,51, 95% KI: 1,39 til 1,99,
P
0,01 ; Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,43, 95% KI: 1,28 til 1,60,
P
0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,45, 95% KI: 1.90- 3.17,
P
0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,53, 95% KI: 1,38 til 1,71,
P
0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,27, 95% KI: 1,79 til 2,89,
P
0,01). I stratifisert analyse av etnisitet, var signifikant økt risiko observert i asiatiske befolkningen (Lys vs Glu: OR = 1,53, 95% KI: 1,39 til 1,69,
P
0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu : OR = 1,50, 95% KI: 1,34 til 1,69,
P
0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,48, 95% KI: 1,84 til 3,34,
P
0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,58, 95% KI: 1,41 til 1,78,
P
0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,18, 95% KI: 1,62 til 2,93,
P
0,01). Subgruppe analyse basert på røyking foreslo
Exo1
K589E polymorfisme tillagt betydelig risiko blant røykere (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,16, 95% KI: 1,77 til 2,63,
P
0,01), men ikke hos ikke-røykere (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 0,89, 95% KI: 0,64 til 1,24,
P
= 0,50). I konklusjonen,
Exo1
K589E Lys allel kan brukes som en roman biomarkør for kreft mottakelighet, særlig hos røykere
Citation. Duan F, Song C, Dai L, Cui S, Zhang X Zhao X (2014) Betydningen av
Exo1
K589E Polymorphism kreft Følsomhet: Evidence Basert på en meta-analyse. PLoS ONE 9 (5): e96764. doi: 10,1371 /journal.pone.0096764
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 10 mars 2014; Godkjent: 07.04.2014; Publisert: 8. mai 2014
Copyright: © 2014 Duan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle data er inkludert i manuskriptet
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av Folkerepublikken Natural Science Foundation China National of China (nr 81202278) og Program for Science and Technology Innovation Talenter i universitetene i Henan-provinsen (No. 2010HASTIT027), og utmerket Youth Foundation of He’nan Scientific Committee (nr 124 100 510 007). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er den ledende dødsårsaken i økonomisk utviklede land og andre ledende dødsårsaken i utviklingsland [1]. I USA, en fjerde dødsfall skyldes kreft [2]. Byrden av kreft øker i økonomisk utviklingsland som følge av aldringen av befolkningen og vekst samt økende grad en adopsjon av kreftrelatert livsstilsvalg inkludert røyking. Primære forebyggende strategier tar sikte på å redusere forekomsten, tidlig oppdagelse som subkliniske krefttilfeller blir oppdaget, noe som øker sjansen for en kur i tidlig stadium pasienter eller forlenger deres overlevelse. Men de fleste kreftformer er vanskelige å oppdage på sin tidlig stadium, er nye markører for å identifisere høyrisikogrupper, samt nye strategier for tidlig deteksjon presserende behov. Nå er mekanismen for karsinogenese dårlig forstått. Det har vært antydet at resistensgener kombinere med miljøfaktorer kan være viktig i utviklingen av kreft [3], [4].
Individuell variasjon i genetiske bakgrunn kan igjen føre til ulike konsekvenser som følge av miljøeksponering og kan til slutt bestemme kreftrisiko. DNA-reparasjonsgener danne et kompleks nettverk som beskytter genomet integritet fra endogen og eksogen skade [5]. Når DNA-skade ikke er reparert og induserer ikke apoptose eliminering av cellen, DNA-defekter akkumuleres og forplanter seg gjennom cellen avkom, og til slutt kreft kan forekomme [6], [7]. Individuelle variasjoner i DNA-reparasjon kapasitet på grunn av tilstedeværelsen av polymorfismer i DNA reparasjonsrelaterte gener kan forklare noen kreft mottakelighet i den generelle befolkningen [8], [9]. Genetisk polymorfisme av DNA-reparasjonsgener har blitt rapportert å bestemme mottakelighet for flere kreftformer [10] -. [15]
exonuclease1 (
Exo1
) genet, som ligger på kromosom 1q42-43, inneholder en ikke-translatert exon etterfulgt av 13 kodende eksoner og koder for et 846 aminosyreprotein [16], [17]. Genproduktet er et medlem av familien RAD2 nuklease og virker i DNA-replikasjon, reparasjon og rekombinasjon [18].
Exo1
er en viktig del av mismatch reparasjon (MMR) av resecting den skadede tråd, men om Exo1 er nødvendig for å MMR-avhengig DNA skade respons (DDR) er fortsatt ukjent [19]. Konklusjonene fra
Exo1
polymorfismer om kreft mottakelighet studier forbli inkonsekvent, som er delvis knyttet til heterogenitet av kreft subtype, liten utvalgsstørrelse, og etnisitet av pasientene.
En guanin ( G) /adenin (A) som er felles enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) ved første posisjon av kodon 589 i exon 13 av
Ekso
1 (dbSNP ID: rs 1047840), noe som resulterer i substitusjon av en glutaminsyre (Glu , E) rest (GAG) med lysin (Lys, K) rest (AAG) (også betegnet
Exo1
K589E) i exonic spleise forsterker (ESE), er blitt foreslått å påvirke produktene av
Exo1
mRNA. For ytterligere å avgjøre om det er en sammenslutning av
Exo1
K589E med risiko for å utvikle kreft, en omfattende gjennomgang og analyse av publiserte data fra ulike studier er nødvendig.
I denne studien, vi har omfattende anmeldt litteratur og utført en meta-analyse basert på alle kvalifisert case-control publiserte data for å vurdere sammenhengen mellom
Exo1
K589E polymorfismer og kreft mottakelighet.
Materialer og Metoder
Identifikasjon av utvalgte studier
En omfattende litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed, Springer, Elsevier, CNKI (kinesisk), og Wanfang (kinesisk) Digital Doktoravhandlinger databaser etter relevante artikler som er publisert på engelsk og kinesisk opp til desember 2013 med stikkord «K589E /rs1047840», «
Exo1
polymorphism «, og» kreft «. Den fullstendige søker artikler ble undersøkt nøye for å finne ut om de tilstås med inklusjonskriteriene for meta-analyse. Inklusjonskriteriene var som følger: 1) om
Exo1
K589E polymorfisme og kreftrisiko, 2) fra en case-control designet studie, 3) tilstrekkelige publiserte data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (CI), og 4) genotypefrekvensene tilgjengelig.
studier, der genotypen av kontroller for en viss polymorfisme ikke var forenlig med Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble ekskludert fra analysen av dette polymorfisme.
data~~POS=TRUNC utvinning
data ble hentet uavhengig av to etterforskere. For motstridende vurderinger, ble det inngått en avtale følgende diskusjon. Hvis de ikke kunne komme til en enighet, ble den tredje etterforsker konsultert for å løse tvisten, og en endelig beslutning ble gjort av stemme
Følgende variabler ble hentet fra hver undersøkelse hvis tilgjengelig. Første forfatterens navn, årstall , krefttype, landbakgrunn, etnisitet, studiedesign, genotype distribusjoner, og HWE av kontroller, henholdsvis. Annen etnisitet utforkjøringer ble kategorisert som asiatisk eller kaukasisk. Studiedesign ble stratifisert i sykehus-baserte studier og populasjonsbasert studie. Hvis original genotypen frekvensdata var tilgjengelig i relevante artikler ble en anmodning om ytterligere data sendes til tilsvarende forfatteren.
Statistisk analyse
Analysene ble utført i Review manager 5.0. Risikoen (ORS) av kreft forbundet med
Exo1
K589E polymorfisme ble beregnet direkte fra data gitt i utvalgte studier. ELLER tilsvarende 95% KI ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
Exo1
K589E polymorfisme og kreft. De sammenslåtte Ors ble utført for allel sammenligning (Lys vs Glu), heterozygot sammenligning (Glu /Lys vs Glu /Glu) og homozygot sammenligning (Lys /Lys vs Glu /Glu), dominerende modellen (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu), recessive modell (Glu /Glu vs Glu /Lys Lys + /Lys), respektivt. Videre studier ble stratifisert etter etnisitet (Asiatisk,) og røykestatus.
Vi har vurdert avgang fra HWE for kontrollgruppen i hver studie ved hjelp av Pearsons godhet-of-fit
χ
2
test med en grad av frihet.
heterogenitet i meta-analysen viser til variasjonen i studien resultater mellom ulike studier. Mellom-studie heterogenitet ble evaluert med en
χ
2
basert Q-test blant studier [20]. Heterogenitet ble betraktet som signifikant når
P 0,05
. Ved manglende signifikant heterogenitet, punktestimater og 95% ble CI estimert ved hjelp av fast effekt modellen (Mantel-Haenszel), ellers ble tilfeldig effekt-modell (DerSimonian Laird) benyttet [21], [22]. Betydningen av generell odds-ratio (OR) ble bestemt ved den Z-testen. Hvis det var betydelig heterogenitet blant inkluderte studiene, vil kildene til heterogenitet utforskes ved hjelp av meta regresjon i Stata versjon 12.0 (https://www.stata.com).
For å vurdere stabiliteten av resultatene, en veis følsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, der en enkelt undersøkelse i meta-analyse ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til den samlede OR. Den publikasjonsskjevhet ble diagnostisert ved hjelp invertert trakt tomter, Begg test og Egger test av Stata 12.0.
Statistiske tester utført i denne analysen ble betraktet som signifikant når den tilsvarende null-hypotesen sannsynlighet var
P
. 0,05
Resultater
Studie egenskaper
det er totalt 8 publikasjoner oppfylte inklusjonskriteriene [23] – [30], som oppsummert i tabell 1 ( studien utvelgelsesprosessen ble vist i figur 1). I en artikkel [24], genotype av kontroller for en viss polymorfisme var ikke i overensstemmelse med HWE, derfor ble det ekskludert fra analysen. Derfor ble totalt 7 studier inkludert 2,951 saker og 3,101 kontroller som brukes i meta-analysen. Alle studiene var case-control studier, inkludert 7 studier på 7 krefttyper. Det var 5 studier av asiatisk kommer og to av kaukasisk kommer. En klassisk PCR-RFLP-analyse ble anvendt i 6 av 7 studier. En studie ble tilfeldig gjentatt en del av prøvene som kvalitetskontroll mens genotyping.
Kvantitativ syntese
De viktigste resultatene av denne meta-analyse og heterogenitet testen ble vist i tabell 2 (figur 2). Vi først analysert sammenhengen i den generelle befolkningen. Så for å få nøyaktig konsekvens av forholdet mellom
Exo1
K589E polymorfisme og kreft mottakelighet, lagdelte analyser av etnisitet og røykestatus ble utført. Når Q-test av heterogenitet var ikke signifikant, har vi gjennomført analyser ved hjelp av fast effekt modeller. De tilfeldige effektmodeller ble utført da vi oppdaget betydelig mellom-studie heterogenitet.
De torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen spesifikk vekt. Diamanten representerer samlet OR og 95% CI.
I den samlede analysen, fant vi en signifikant sammenheng mellom
Exo1
K589E polymorfisme og kreftrisiko i alle genetiske modeller (Lys vs Glu: OR = 1,51, 95% KI: 1,39 til 1,99,
P
0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,43, 95% KI: 1,28 til 1,60,
P
0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,45, 95% KI: 1,90 til 3,17,
P
0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,53, 95% KI: 1,38 til 1,71,
P
0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,27, 95% KI: 1,79 til 2,89,
P
. 0,01)
Ytterligere fordeling analyse av etnisitet, viste resultatene at
Exo1
K589E polymorfisme ble vesentlig knyttet til kreftrisiko (tabell 3, figur 3). Overall, enkeltpersoner bærer Lys allel hadde et subtilt økt kreftrisiko blant asiatiske befolkningen (Lys vs Glu: OR = 1,53, 95% KI: 1,39 til 1,69,
P
0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu : OR = 1,50, 95% KI: 1,34 til 1,69,
P
0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,48, 95% KI: 1,84 til 3,34,
P
0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,58, 95% KI: 1,41 til 1,78,
P
0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,18, 95% KI: 1,62 til 2,93,
P
0,01). I kaukasiske befolkningen,
Exo1
K589E polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko i alleliske kontrast homozygot sammenligning og recessive modell (Lys vs Glu: OR = 1,43, 95% KI: 1,14 til 1,79,
P
0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,37, 95% KI: 1,44 til 3,97,
P
0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys : OR = 2,48, 95% KI: 1,64 til 3,75,
P
0,01)
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI.. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen spesifikk vekt. Diamanten representerer samlet OR og 95% CI.
Subgruppeanalyser ble også stratifisert etter røykestatus.
Exo1
K589E polymorfisme var signifikant assosiert med økt kreftrisiko hos røykere (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,16, 95% KI: 1,77 til 2,63,
P
0,01), men ingen sammenheng ble observert hos ikke-røykere (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 0,89, 95% KI: 0,64 til 1,24,
P
= 0,50) .
Evaluering av publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av tiden tilgjengelig litteratur. Formen på trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri i alle sammenligning modeller (figur 4). Deretter ble Egger test brukes til å gi statistisk bevis for trakt tomten symmetri (tabell 4).
Følsomhetsanalyse
En enkelt studie involvert i meta-analysen ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av den enkelte data-set til de sammenslåtte ORS, og de tilsvarende sammenslåtte ORS ble ikke vesentlig endret, noe som indikerer at resultatene var statistisk robust (data ikke vist).
Diskusjoner
Exo1
er medlem av RAD2 familien av nukleaser og besitter 5 «til 3′ dobbelttrådet DNA (dsDNA) eksonuklease og 5»-klaff endonuklease aktiviteter og funksjoner i en rekke viktige celle trasé inkludert DNA-reparasjon, replikasjon, rekombinasjon, og telomere integritet [31]. Blant DNA-reparasjonssystemet
Exo1
er den eneste eksonuklease som er involvert i humane MMR-systemet, er en av de store rollene MMR-systemet som er ansvarlig for å rette feiltilpasninger mellom baser og liten innskudd eller delesjon løkker [32] , [33]. Selv om mange SNPs i
NQO1, CYP1A1, ERCC4, EXO1, MSH2, XRCC1 Hotell og
hOGG1
har blitt identifisert, bare noen av dem har blitt grundig undersøkt i epidemiologiske studier [34], SNPs for som potensiell funksjonell bevis i utvikling, progresjon og metastasering av kreft er fortsatt ukjent, spesielt for
Exo1
genet.
i denne studien, ble vi først analysert foreningen av
Exo1
K589E av kreft fra 7 studier. De samlede resultatene viste at
Exo1
K589E Lys allel var forbundet med en økt risiko for å utvikle kreft. Blant asiatiske befolkningen,
Exo1
K589E polymorfisme var signifikant assosiert med økt kreftrisiko i alle genetiske modeller, men ikke i den kaukasiske befolkningen, dette antydet at en mulig etnisk forskjell i den genetiske bakgrunnen. Undergruppeanalyse ble stratifisert etter røykestatus,
Exo1
K589E polymorfisme var signifikant assosiert med økt kreftrisiko hos røykere, men ingen signifikant sammenheng ble observert hos ikke-røykere. Den rimelige forklaring er sigarettrøyking, en velkjent opprinnelsen til DNA-skader, slipper mange DNA skader indusere luftveiene og forårsaker DNA-skader på cellene. Derfor folk som har høy risiko genetisk variant, for eksempel Lys allelet av K589E, og også røykevaner, den kombinerte effekten av genetiske og miljømessige faktorer vil synergi øke sine kreft mottakelighet.
Selv om meta-analyse er robust, har vår studie fortsatt noen begrensninger. For det første mangler tilstrekkelig kvalifiserte studier begrenset vår videre stratifisert analyse på typer kreft. For det andre, for hver valgte case-control studie ble våre resultater basert på ujusterte estimater, mens en mer presis analyse kan utføres dersom enkelte data var tilgjengelige. For det tredje, mangel på den opprinnelige data av de gjennomgåtte studiene begrenset vår videre evaluering av mulige interaksjoner, fordi samspillet mellom genet-til-gen og gen-til-miljø kan modulere kreftrisiko. Det fjerde, selv om alle kvalifiserte studier ble oppsummert, den relativt lille størrelsen på utvalget av studier kan føre til redusert statistisk styrke når stratifisert i henhold til etnisitet og røykestatus.
I sammendraget, foreslo denne meta-analysen at
Exo1
K589E polymorfisme var signifikant assosiert med økt risiko for kreft, spesielt hos røykere. Imidlertid er videre godt designede studier i stor kohort av ulik etnisk opprinnelse og krefttyper nødvendig før påføring av
Exo1
K589E polymorfisme som kreft biomarkør i kliniske innstillinger og påvisning tidlig kreft.
Hjelpemiddel informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096764.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi takker alle de som gir hjelp til dette studere. Vi setter pris på Prof. Kaijuan Wang, Henan Key Laboratory of Tumor Epidemiology, Zhengzhou, Henan, Kina, for hennes kritisk gjennomgang og vitenskapelig redigering av manuskriptet og konstruktive kommentarer.
