Abstract
Sammenhengen mellom angiotensin reseptorblokkere (ARB) og kreft er kontroversielt med meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier og observasjonsstudier rapportering motstridende resultater. Således er målet med denne studien var å bestemme om ARB er forbundet med en samlet øket risiko for de fire mest vanlige kreftformer, nemlig, lunge, kolorektal, bryst og prostata cancer, og for å utforske disse effektene separat for hver krefttype. Vi gjennomførte en retrospektiv kohortstudie ved hjelp av en nestet case-control-analyse i Storbritannia (UK) Allmennmedisinsk forskningsdatabase. Vi satt sammen en kohort av pasienter foreskrevet antihypertensiva mellom 1995, det året den første ARB (losartan) trådte det britiske markedet, og 2008, med oppfølging frem til 31. desember 2010. Tilfeller var pasienter nylig diagnostisert med lungekreft, tykktarms, bryst og prostatakreft under oppfølging. Vi brukte betinget logistisk regresjon for å beregne justert renteforhold (RR) og 95% konfidensintervall (CIS) av kreftforekomst, sammenligne noen gang bruke av ARB med stadig bruk av diuretika og /eller betablokkere. Kohorten inkluderte 1,165,781 pasienter, hvor 41,059 pasienter ble diagnostisert med en av de kreft under studie (rate 554 /100.000 årsverk). Sammenlignet med diuretika og /eller betablokkere, aldri bruke av ARB var ikke assosiert med økt forekomst av kreft samlet (RR: 1,00; 95% KI: 0,96 til 1,03) eller med hvert kreft stedet separat. Bruk av ACE-hemmere og kalsiumantagonister var forbundet med en økt forekomst av lungekreft (RR: 1,13; 95% CI: 01.06 til 01.20 og RR: 1,19; 95% KI: 1,12-1,27, henholdsvis). Denne undersøkelsen gir ytterligere bevis for at anvendelsen av ARB ikke øker risikoen for kreft samlede eller en hvilken som helst av de fire hovedkreftformer. Ytterligere forskning er nødvendig for å undersøke ytterligere en potensielt økt risiko for lungekreft med ACE-hemmere og kalsiumantagonister
Citation. Azoulay L, Assimes TL, Yin H, Bartels DB, Schiffrin EL, Suissa S (2012) Langvarig bruk av angiotensin-reseptorblokkere og risikoen for kreft. PLoS ONE 7 (12): e50893. doi: 10,1371 /journal.pone.0050893
Redaktør: Kin Mang Lau, det kinesiske universitetet i Hong Kong, Hong Kong
mottatt: 20 september 2012; Godkjent: 26 oktober 2012; Publisert: 12.12.2012
Copyright: © 2012 Azoulay et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert med tilskudd fra den kanadiske Institutes of Health Research (CIHR), Boehringer-Ingelheim, og den kanadiske Foundation for innovasjon (CFI). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. Vi har følgende interesser. Denne studien ble delvis finansiert av Boehringer-Ingelheim. Dorothee Bartels er ansatt i Boehringer-Ingelheim. Ernesto Schiffrin fungert som konsulent for Takeda og Daiichi-Sankyo, og serveres på rådgivende styrer for Takeda. Samy Suissa talte på symposier organisert av Boehringer-Ingelheim (innen KOLS, ikke hypertensjon). Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Sammenhengen mellom angiotensin reseptorblokkere (ARB) og kreft er kontroversielt. En meta-analyse av åtte randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) publisert i 2010 fant ARB å være forbundet med en liten økning i risiko for nye kreftdiagnoser (relativ risiko 1,08; 95% konfidensintervall (KI): 01.01 til 01.15) [ ,,,0],1]. I motsetning til en større meta-analyse av 70 randomiserte kontrollerte studier publisert senere samme år fant ikke at ARB eller andre blodtrykkssenkende midler, når det brukes i monoterapi, var forbundet med en økt risiko for kreft [2]. Imidlertid ble en økt risiko for kreft observert i undergruppen av pasienter som fikk en kombinasjon av ARB og angiotensin-converting-hemmere (ACE-hemmere) (odds ratio (OR): 1,14; 95% CI: 01.04 til 01.24), selv om dette effekten ble drevet hovedsakelig av ONTARGET prøving og var ikke lenger signifikant når analysert med en tilfeldig effekt-modell [2]. Det amerikanske Food and Drug Administration også gjennomførte sin egen meta-analyse av 31 randomiserte kontrollerte studier og fant ingen forskjeller i frekvensen av kreft i ARB brukere i forhold til brukere av andre antihypertensiva (relativ risiko: 0,99; 95% KI: 0,92 til 1,06) [ ,,,0],3].
De nevnte metaanalyser har flere metodiske begrensninger. Først, de var basert på randomiserte kontrollerte studier hvor kreften ikke var den primære utfallet av interesse. For det andre, hadde de ikke anser ventetid. Til slutt, de hadde ikke klart å identifisere hvorvidt det overskytende risikoen var lik i alle kreft eller avledet fra en undergruppe av nettsteder. Den første meta-analyse gjorde rapportdata separat for lunge, prostata og brystkreft, finne en betydelig forhøyet risiko bare for lungekreft (relativ risiko 1,25; 95% KI: 1,05 til 1,49), men risikoen med andre kreftformer var alle numerisk forhøyet [1]. . Således, mens lungekreft kan synes å skille seg ut, størrelsene av risiko ikke utelukke en mulig sammenheng med kreft generelt og andre kreftformer spesielt
Fire observasjonsstudier [4] – [7] har vært gjennomført siden utgivelsen av de første meta-analyser [1], [2]. Disse studiene motstridende resultater, alt fra en redusert risiko i en studie [5], ingen sammenheng i to andre [4], [7], og en økt risiko i fjerde studien [6].
Dermed , det primære målet for denne store befolkningsbaserte studien var å vurdere om bruk av ARB er assosiert med en økt samlede risikoen for lunge, kolorektal, bryst og prostata kreft kombinert. Et sekundært mål var å vurdere om en økt risiko er tydelig i noen av disse fire vanligste kreft individuelt.
Metoder
Data Source
Denne undersøkelsen ble utført ved bruk av general praksis forskningsinformasjon (GPRD), en primær omsorg database fra Storbritannia (UK) [8]. Den GPRD inneholder hele primærhelsetjenesten medisinsk rekord for et representativt utvalg av britiske borgere registrert i mer enn 650 allmennpraksis og nummerering over 12 millioner [9]. Den Les grupperingen brukes for å angi medisinske diagnoser og prosedyrer, og et kodet narkotika ordbok basert på den britiske Resept Pricing Authority ordbok brukes til innspilling av resepter. Flere studier har bekreftet gyldigheten av legemiddeleksponering og diagnoser i GPRD [10] – [13]
Etikk uttalelse
The Independent Scientific Advisory Committee av GPRD og forskningsetiske komité for. den jødiske General Hospital, Montreal, Canada, godkjent studieprotokollen.
Study befolkningen
Vi har utført en populasjonsbasert kohort studie ved hjelp av en nestet case-control-analyse. Kohorten besto av alle pasienter som er foreskrevet en antihypertensiva mellom 1 januar 1995, det året den første ARB (losartan) trådte det britiske markedet, og 31. desember 2008, med oppfølging frem til 31. desember ble 2010 Cohort oppføring definert som dato for en første resept for en blodtrykkssenkende middel. Pasientene var nødvendig å ha minst to års up-to-standard medisinsk historie i GPRD før den første resept for et antihypertensivt middel. Pasienter med mindre enn to år med medisinsk historie i GPRD hadde sin årsklasse oppføring flyttet frem i tid til den første antihypertensive oppstår på eller etter sitt andre årsdagen for registrering i GPRD. Til slutt ble pasienter med en historie med kreft som studeres (lunge, kolorektal, bryst og prostata) til enhver tid før kohort oppføring ekskludert. Dermed ble alle pasientene i kohorten fulgt inntil en første diagnose av en av de fire kreft av interesse (lunge, kolorektal, bryst og prostata), død uansett årsak, slutten av registrering med allmennpraksis, eller slutten av studieperioden (31 desember 2010), avhengig av hva som kom først.
case-kontroll utvalg
nøstet pasient-kontroll-analyser ble utført for å undersøke sammenhengen mellom bruk av ARB og risikoen for fire mest vanlige kreftformer (lunge, kolorektal, bryst, prostata og), identifiseres på grunnlag av Les koder. Datoen for hvert tilfelle er kreftdiagnose ble definert som deres indeks dato. Opp til 10 kontroller ble tilfeldig valgt og tilpasset hvert enkelt tilfelle av alder (fødselsår), kjønn (når gjeldende), kalenderåret kohorten oppføring, utbredt brukerstatus (definert av noen resept for en blodtrykkssenkende midler i løpet av toårsperioden før Cohort oppføring), og varigheten av oppfølgingen. Kreftdiagnoser, inkludert lunge, kolorektal, bryst og prostata kreft, har vist høy gyldighet i GPRD, med sensitivitet og positiv prediktiv verdi som overstiger 90% [14] – [17] og med tilfelle konstatering rentene sammenliknbare til Storbritannia kreftregistre [18 ].
Eksponeringsvurdering vurdering~~POS=HEADCOMP
For saker og kontroller, fikk vi all informasjon på blodtrykkssenkende resepter mellom kohort oppføring og indeksen dato. Disse besto av diuretika, betablokkere, ACE-hemmere, ARB, kalsiumblokkere (CCB) og andre antihypertensiva (alfa-blokkere, vasodilatorer, sentralt virkende antihypertensive, ganglion-blokkerende legemidler, renin-hemmere).
pasientene ble gruppert i en av de følgende fem gjensidig utelukkende eksponerings grupper definert ved hierarkisk
stadig
bruk av 1) ARB, 2) ACE-hemmere, 3) CCB, 4) andre antihypertensive midler (så som alfa-blokkere), og 5) diuretika og /eller betablokkere. Den sistnevnte gruppen fungerte som referansekategori for alle analyser, siden de ikke tidligere har blitt assosiert med økt risiko for kreft, i motsetning til CCB og ACE-hemmere [14], [19]. For alle de ovennevnte, eksponeringer initiert i året umiddelbart før indeksen dato ble ekskludert for å stå for en biologisk meningsfull ventetid tidsvindu, som det er lite sannsynlig at et stoff vil indusere en kreft etter kort eksponeringstid.
Potensielle confoundere
modellene ble justert for komorbide kliniske tilstander og eksponering (målt som helst fra minst 2 år før Cohort oppføring opptil ett år før indeksen dato) er kjent for å være assosiert med kreft som studeres som kanskje også påvirke valg av antihypertensiv behandling: overdreven alkoholbruk, røyking status, kroppsmasseindeks, hypertensjon, hjertesvikt, koronar hjertesykdom, diabetes, tidligere kreft (annet enn ikke-melanom hudkreft og de under studien), og den stadig bruk av acetylsalisylsyre, andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), og statiner. For kreft stedsspesifikke analyser, ble modellene ytterligere justert for kolecystektomi, inflammatorisk tarmsykdom (bestående av Crohns sykdom og ulcerøs kolitt), og en historie med polypper for tykktarmskreft; ooforektomi, bruk av hormonbehandling, og tidligere bruk av p-piller for brystkreft; og benign prostatahyperplasi, prostatitt, og bruk av 5-alfa reduktase hemmere (Finasteride eller dutasterid) for prostatakreft.
Statistisk analyse
For all kreft kombinert og for hver kreft, brukte vi multivariate betinget logistisk regresjon justert for confounders nevnt ovenfor til å beregne RR av kreftforekomst i forbindelse med ARB bruk, samt 95% CIS. Vår primære analysene besto av estimering RR for alle fire kreft kombinert og for hver kreft stedet separat forbundet med
noensinne
bruk av ARB mellom kohort oppføring og året før indeksen dato i forhold til bruk under denne samme tidsperiode på diuretika og /eller betablokkere.
Vi har også gjennomført ytterligere fire sekundære analyser blant pasienter anses som noen gang brukere av ARB i den primære analysen. I den første analysen vurderte vi om risikoen for kreft samlede variert i henhold til
gang siden oppstart
av en ARB. Denne variabelen ble beregnet som tidsrommet mellom en første ARB resept og indeksere dato. I den andre analysen,
kumulativ varighet av bruk
ble beregnet ved å summere varigheten av alle ARB resepter til indeksen dato. I den tredje analysen vurderte vi om risikoen variert som en funksjon av
kumulativ dose
av ARB mottatt i løpet av tiden mellom kohort oppføring og indeksen dato.
Akkumulert dose
ble definerte døgndoser (DDD) for å standardisere varierende doser og potenser av de ulike ARB foreskrevet. Alle tre av de nevnte doseresponsvariabler ble angitt som tertiles i modellene basert på fordelingen av bruk i kontrollene. Til slutt, i den fjerde analyse, vurdert vi enten samtidig bruk av ARB med ACE-hemmere (definert som den resept dekning av disse stoffene som overlapper hverandre i minst en dag) var forbundet med en økt risiko for kreft samlet, og for hver kreft separat.
Vi har utført fem sensitivitetsanalyser for å vurdere robust av funnene. Først må vi gjentok den primære analysen ved å variere lengden av den ventetid tidsvinduet til to år. For det andre, kohorten omfattet både nye og utbredte brukere av blodtrykkssenkende medisiner, og dermed har vi stratifisert tilfeller og matchet kontroller på deres utbredt brukerstatus (som var en samsvarende faktor) for å bestemme risikoen for kreft samlede variert mellom disse to gruppene. Tredje, vurderte vi potensiell feilklassifisering av eksponering ved å omdefinere noen gang bruke av de ulike eksponeringsgrupper som mottar minst fire resepter innenfor en 12-måneders periode, og dermed minimere inklusjon av pasienter med uregelmessig eller sporadisk bruk av disse stoffene. Fjerde, for å vurdere virkningen av å inkludere pasienter med andre kreftformer, vi gjentok analysene ved å utelukke tilfeller og matchede kontroller som tidligere ble diagnostisert med andre enn de som studeres kreft.
Til slutt, som et alternativ til den hierarkiske eksponering definisjonen beskrevet ovenfor, vi gjentok den primære analysen ved å angi eksponeringsgrupper som ikke-gjensidig utelukkende variabler i modellen, og dermed beregne deres uavhengige effekter. Alle analyser ble utført med SAS versjon 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultater
Totalt 1,165,781 pasienter oppfylte inklusjonskriteriene (figur 1). Den gjennomsnittlige (standardavvik [SD]) alder kohort posten var 63,4 (14,6) år, 525,195 (45,0%) var menn, og gjennomsnittlig (SD) varighet av oppfølging var 6,4 (3,9) år. På kohort oppføring, 48830 (4,2%) ble foreskrevet en ARB, 573 171 (49,2%) diuretika og /eller betablokkere, 299 901 (25,7%) ACE-hemmere, 213 124 (18,3%) CCB, mens 30 755 (2,6%) ble foreskrevet andre antihypertensiva
i løpet av 7,417,010 årsverk oppfølging, ble 41,059 pasienter diagnostisert med en av de kreftformer som studeres (generelle hyppigheten av 554/100 000 (95% KI:. 548-559) personer per år). Tabell 1 viser egenskapene til de saker og de 410,167 matchet kontroller. At indeksen dato, sammenlignet med kontroller, tilfellene var mer sannsynlig å ha brukt alkohol overdrevet, for å ha røkt, og å ha en historie med kreft (annet enn ikke-melanom hudkreft). Overall, brukere av ARB og ACE-hemmere var mer sannsynlig å ha vært overvektig, å noen gang har røykt og har diabetes, men som samtidig er mer sannsynlig å ha brukt acetylsalisylsyre, statiner, og NSAIDs enn brukere av andre antihypertensiva (se tabell S1, S2, S3 og S4).
Tabell 2 og Figur 2 viser resultatene av våre primære analysene. Sammenlignet med diuretika og /eller betablokkere, aldri bruke av ARB ikke forbundet med en økt risiko for kreft samlet (justert RR: 1,00; 95% KI: 0,96 til 1,03). Når bruk av ARB ble videre kategorisert i henhold til
gang siden oppstart
,
kumulativ varighet Hotell og
kumulativ dose
, ble det ikke observert noen dose-respons, med alle punktestimater rundt nullverdi.
Tabell 3 viser resultatene av den sekundære målet. Ever bruke av ARB ble ikke forbundet med risiko for lungekreft, prostatakreft og brystkreft, med RR spenner 1,00 til 1,02. I motsetning til dette, ble bruken av ARB forbundet med en moderat redusert risiko for kolorektal kreft (justert RR: 0,88; 95% CI: 0,81 til 0,96). Dette reduserte risikoen i tykktarmskreft var ikke spesielt for ARB, som det ble også observert blant brukere av andre antihypertensiva med justert RR spenner 0,87 til 0,90. Vi gjennomførte en post-hoc analyse der alle eksponeringsgruppene ble sammenlignet med betablokkere brukere bare som tidligere studier har antydet en økt risiko for tykktarmskreft blant brukere av diuretika [20]. Denne analysen viste at sammenlignet med betablokkere, ingen av antihypertensiva var assosiert med en redusert risiko for tykktarmskreft (ARB: justert RR: 0,94; 95% KI: 0,83 til 1,06, ACE-hemmere: justert RR: 0,93; 95% CI : 0,83 til 1,03; CCB: justert RR: 0,96; 95% KI: 0,86 til 1,07, diuretika: justert RR: 1,08, 0,97 til 1,21, andre antihypertensiva: justert RR: 0,87; 95% KI: 0,64 til 1,18)
Når det gjelder lungekreft, ble bruk av ACE-hemmere og CCB forbundet med beskjedne økt risiko (13% og 19%, henholdsvis). Disse økte risikoen ble ikke observert for andre kreftformer. Til slutt, samtidig bruk av ARB med ACE-hemmere ble ikke assosiert med økt risiko for kreft samlet (tabell 2 og figur 2) eller med noen av de fire spesifikke kreftformer (Tabell 3 og figur 3).
sensitivitets~~POS=TRUNC analyser~~POS=HEADCOMP
i den første sensitivitetsanalyse, vi varierte ventetid tidsvinduet fra ett år til to år. Denne analysen ga resultater tilsvarende det av den primære analysen (se tabell S5). I den andre analysen, ble tilsvarende resultater observert etter stratifisering saker og matchede kontroller på utbredt brukerstatus (se tabell S6). I den tredje analysen, redefinerte eksponering som mottar minst fire resepter innenfor en 12-måneders periode førte til nesten identiske resultater som det av den primære analysen, noe som indikerer at eksponering feilklassifisering var trolig minimal (ARB: justert RR: 1,00, 95% KI: 0,96 til 1,04, ACE-hemmere: justert RR: 1,00; 95% KI: 0,96 til 1,04; CCB: justert RR: 1,03; 95% KI: 1,00 til 1,07, andre antihypertensiva: justert RR: 1,00; 95% KI: 0,96 til 1,04) . I den fjerde, med unntak av pasienter med noen kreft før kohorten innreise førte til nesten identiske resultater av det av den primære analysen (se tabell S7). Til slutt, inn eksponeringsgrupper som ikke-gjensidig utelukkende grupper i modellene ikke vesentlig endre resultatene (ARB: justert RR: 0,99; 95% KI: 0,96 til 1,02, ACE-hemmere: justert RR: 0,99; 95% CI: 0.97- 1,01; CCB: justert RR: 1,04; 95% CI: 01.01 til 01.06, andre antihypertensiva: justert RR: 0,98; 95% CI: 0.93-1.03, diuretika og /eller betablokkere: justert RR: 1,00, 95% KI: 0,97 til 1,03) (se tabell S8).
Diskusjoner
resultatet av denne store populasjonsbaserte studien som involverer nær 1,2 millioner pasienter som behandles med antihypertensiva ikke støtter hypotesen om at bruk av ARB, sammenlignet med diuretika og /eller beta-blokkere, er forbundet med en økt risiko for kreft samlet eller med en hvilken som helst av de fire mest vanlige kreftformer. Faktisk var risikoen for tykktarmskreft beskjedent redusert. På den annen side ble ACE-hemmere og CCB assosiert med en beskjeden økning i risikoen for lungekreft
Fire observasjonsstudier har vært gjennomført [4] -. [7] siden utgivelsen av den første meta-analyser av kliniske forsøk [1], [2]. I to kohortstudier ble bruken ARB ikke forbundet med økt risiko for kreft generelt, sammenlignet med ACE-hemmere (justert RR: 0,99; 95% KI: 0,95 til 1,03 og justert HR: 1,03; 95% KI: 0,99 til 1,06, henholdsvis) [4], [7]. Våre resultater er konsistente med disse studiene selv om vi brukte en annen referansegruppe bestående av pasienter eksponert for diuretika og /eller betablokkere. Våre store tall også tillatt oss å utelukke en 4% økt risiko basert på den øvre grensen av våre 95% konfidensintervall. Vi merker oss at denne øvre grense er lavere enn 8% økt risiko finnes i den første meta-analyse [1]. Men våre resultater avvike sterkt fra de andre to observasjonsstudier [5], [6]. Nærmere bestemt, i en kohort studie [5], ved bruk av ARB ble forbundet med en 34% redusert risiko for kreft sammenlignet med ikke-bruk (fareforhold: 0,66; 95% CI: 0,63 til 0,68), men denne studien sannsynlig led betydelig udødelig-tid forspenn [21]. Til slutt, i en annen case-control studie [6], alle antihypertensiva ble statistisk assosiert med økt risiko for kreft, med ORS strekker seg fra 1,12 til ARB til 1,37 for tiaziddiuretika [6] men ingen dose-respons sammenheng mellom eksponering og utfall kunne etableres. Som anerkjent av forfatterne [6], ble disse resultatene trolig påvirket av confounding av indikasjon, siden antihypertensive Brukerne ble sammenlignet med pasienter fra den generelle befolkningen, og dermed forskjeller i sykdomsstatus og kreft screening kan ha forklart funnene.
vår studie gir ytterligere bevis til støtte for hypotesen om at bruken av ARB ikke fremme noen av de fire mest vanlige kreftformer, ACE-hemmere og CCB kan være forbundet med en 13% og 19% øker risikoen for lungekreft. Selv om denne analysen var en del av vår sekundært mål, og bør vurderes utforskende, ser det ut til å bekrefte tidligere funn om at ACE-hemmere spesielt kan være forbundet med økt risiko for lungekreft [4], [7]. I en studie sammenlignet med ACE-hemmere, er bruken ARB assosiert med en 14% til 20% redusert risiko for visse lungekreft subtyper (småcellet karsinom, skvamøs, og andre /uspesifisert typer) [4]. Disse redusert risiko kan muligens være relatert til de påståtte anti-tumor effekten av visse ARB [22], eller til et kreftfremkallende effekt av ACE-hemmere. Det kan også tenkes at påvisning skjevhet kan ha ført til en overvurdering av lungekrefttilfellene hos brukere av ACE-hemmere gjennom resultatene av hyppigere brystet røntgenbilder for å undersøke en ACE-hemmer indusert hoste. Dessverre er røntgenundersøkelse ikke godt registrert i GPRD, og dermed var det ikke mulig å justere for denne variabelen i modellene. Som for den økte risikoen observert med CCB er det i dag ingen klar mekanisme som disse legemidlene kan øke risikoen for denne kreftformen, selv om en slik forening har tidligere blitt rapportert [23]. Til slutt ble en redusert risiko for tykktarmskreft observert med alle antihypertensiva (ARB, ACE-hemmere, CCB og andre antihypertensiva) sammenlignet med diuretika og /eller betablokkere. Men i en post-hoc analyse, denne foreningen var ikke lenger til stede når referansegruppen ble begrenset til betablokkere bare, med alle peker anslår nærmere nullverdi. Dermed ser det ut til at diuretika kan være forbundet med en beskjeden økt risiko for tykktarmskreftforekomst, som tidligere rapportert av andre [20].
Dette populasjonsbasert studie har en rekke styrker og noen begrensninger. Først samlet vi en stor populasjonsbasert kohort nær 1,2 millioner pasienter som behandles med antihypertensiva, fulgt i opptil 16 år som muliggjør identifisering av et betydelig antall krefttilfeller. For det andre eliminert vi muligheten for recall bias ved hjelp av forhåndsinnspilte eksponerings historier i GRPD. Tredje, narkotikainformasjon i GPRD representerer resepter som er skrevet av allmennleger med ingen informasjon om pasientens etterlevelse. Imidlertid vil slike ikke-differensial feilklassifisering av eksponering har forutinntatt resultatene mot null. Fjerde, en begrensning av GPRD er mangelen på informasjon om visse kreftrisikofaktorer som yrkesmessig eksponering, rase /etnisitet og familiehistorie. Vi mener det er usannsynlig at den interne gyldigheten av denne studien ble truet av en differensiell fordeling mellom eksponeringsgruppene. Femte, rest forvirrende på grunn av umålte eller ufullstendig målte kovariabler så som alvorlighetsgraden av hypertensjon er fortsatt et problem, selv om tidligere studier antyder en kompleks sammenheng mellom hypertensjon og kreft [24], [25]. Til slutt, er en styrke for GPRD database som inneholder informasjon om en rekke viktige confoundere, for eksempel BMI, overdreven alkoholbruk og røyking som vanligvis ikke er tilgjengelig i andre administrative databaser.
I sammendraget, resultatene av denne store populasjonsbaserte studie av pasienter behandlet med antihypertensive midler, og etterfulgt av et gjennomsnitt på 6,4 år, gir ytterligere bevis på at bruken av ARB ikke øker risikoen for noen av de fire mest vanlige kreftformer, nemlig lunge, bryst, prostata, og tykktarms. Imidlertid ble en økt risiko for lungekreft observert med ACE-hemmere og CCB-er, selv om dette var en sekundær analyse, og således ytterligere studier for å undersøke dette spesifikke spørsmål. Sammen med bevis fra andre store observasjonsstudier, bør denne studien berolige behandling av leger og pasienter om kreftfremkallende potensialet av ARB.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Kjennetegn på blodtrykkssenkende eksponeringsgruppene blant kontroller for lungekreft på indeksen dato.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Kjennetegn på blodtrykkssenkende eksponeringsgruppene blant kontroller for kolorektal kreft på indeksen dato.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s002 plakater (DOC)
tabell S3.
Kjennetegn på blodtrykkssenkende eksponeringsgruppene blant kontroller for prostatakreft på indeksen dato.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s003 plakater (DOC)
Tabell S4.
Kjennetegn på blodtrykkssenkende eksponeringsgruppene blant kontroller for brystkreft på indeksen dato.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s004 plakater (DOC)
Tabell S5.
Crude og justert forholdstall på kreft forbundet med antihypertensiva i forhold til vanndrivende og /eller bruk betablokker (to års ventetid tidsvindu).
doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s005 plakater (DOC)
Tabell S6.
Crude og justert forholdstall på kreft forbundet med antihypertensiva i forhold til vanndrivende eller betablokker bruk, stratifisert etter ny /utbredt brukerstatus.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s006 plakater (DOC)
Tabell S7.
Crude og justert forholdstall på kreft forbundet med antihypertensiva i forhold til vanndrivende eller betablokker bruk, unntatt noen kreft før kohort oppføring.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s007 plakater (DOC)
Tabell S8.
Crude og justert forholdstall på kreft assosiert med antihypertensiva i forhold til vanndrivende og /eller bruk av betablokkere, (ikke-gjensidig utelukkende eksponeringsgrupper).
doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s008 plakater (DOC)
Takk
Dr. Laurent Azoulay er mottaker av en Chercheur-Boursier Award fra Fonds de la recherche en Santé du Québec (FRSQ) og Dr. Samy Suissa er mottaker av James McGill Chair.
