Abstract
Mål /Hypotese
Diabetes behandlinger var relatert med enten økt eller redusert risiko for kreft . Det er pågående debatt om en potensiell beskyttende virkning av metformin. For å oppsummere bevis på sammenhengen mellom metformin og risiko for kreft og kreftdødelighet hos pasienter med diabetes
Metoder
Datakilde:. MEDLINE og EMBASE (januar 1966 til april 2012). Vi valgte randomiserte studier som sammenligner metformin og andre antidiabetika og observasjonsstudier utforske sammenhengen mellom eksponering for metformin og kreft. Utfall var kreftdødelighet, alle maligniteter og stedsspesifikke kreftformer.
Resultater
Av 25307 sitater identifisert, 12 randomiserte kontrollerte studier (21,595 pasienter) og 41 observasjonsstudier (1,029,389 pasienter) møtte inkludering kriterier. I observasjonsstudier var det en signifikant sammenheng med eksponering for metformin med risiko for kreft død [6 studier, 24,410 pasienter, OR: 0,65, 95% CI: 0.53-0.80], alle kreftformer [18 studier, 561,836 pasienter, OR: 0,73 , 95% KI: 0,61 til 0,88], lever [8 studier, 312,742 pasienter, OR: 0,34; 95% KI: 0,19 til 0,60] tykktarms [12 studier, 871,365 pasienter, OR: 0,83, 95% CI: 0.74-0.92], bukspyttkjertel [9 studier, 847,248 pasienter, OR: 0,56, 95% CI: 0.36-0.86], magen [2 studier, 100701 pasienter, OR: 0,83, 95% CI: 0.76-0.91], og spiserøret kreft [2 studier, 100694 pasienter, OR: 0,90, 95% CI: 0.83-0.98]. ble ikke observert noen signifikant forskjell i risiko i randomiserte studier. Metformin var ikke forbundet med risiko for. Brystkreft, lungekreft, kreft i eggstokkene, livmor kreft, prostatakreft, blærekreft, nyrekreft, og føflekkreft
Konklusjon /Tolkning
Resultatene tyder Metformin som kan være assosiert med en signifikant reduksjon i risikoen for kreft og kreftrelatert dødelighet. Randomiserte studier spesielt designet for å evaluere effekten av metformin som et anticancermiddel er garantert
Citation. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GFM, Pellegrini F, Nicolucci A (2013) metforminbehandling og risiko for kreft hos pasienter med type 2 diabetes: Systematisk gjennomgang. PLoS ONE åtte (8): e71583. doi: 10,1371 /journal.pone.0071583
Redaktør: Massimo Federici, Universitetet i Tor Vergata, Italia
mottatt: 8. mai 2013, Godkjent: 01.07.2013; Publisert: 02.08.2013
Copyright: © 2013 Franciosi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
type 2 diabetes mellitus (DM2) og kreft aksje mange risikofaktorer og det er dokumentert at type 2 diabetes påvirker risikoen for å utvikle en rekke kreftformer [1-5]. Flere kohortstudier viser økt kreftforekomst og dødelighet hos mennesker diabetes. Spesielt har en tilknytning mellom DM2 og risikoen for kolorektal, bukspyttkjertelen, og brystkreft konsistent beskrevet. En økt risiko for lever, mage, og livmorkreftformer har også blitt foreslått [1].
Den økte kreftrisikoen er sannsynlig å være relatert til samspillet mellom fedme, diabetes og kreft, med hyperinsulinemi spiller en avgjørende rolle [6]. Insulin kan påvirke tumorgenese direkte, som virker på insulin /insulinlignende vekstfaktorer reseptorer [7], eller indirekte å påvirke andre modulatorer slik som kjønnshormoner, insulin-lignende vekstfaktorer og adipokines [8,9].
Glukose senkende midler kan også variabelt påvirke sirkulerende insulin nivåer. Spesielt metformin, stoffet av valget for forvaltningen av DM2 [10], reduserer nivået av både sirkulerende glukose og insulin hos pasienter med insulinresistens og hyperinsulinemi. Den primære virkningsmåte er gjennom redusert glukose utgang [11] via en LKB1 /AMP-aktivert protein kinase-mediert mekanisme. Metformin-indusert igangsetting av en LKB1-mediert AMP-aktivert protein kinase-avhengige energi stressrespons har vist seg å påvirke overlevelsen av kreftcellelinjer [12,13]. Metformin forbedrer også insulinfølsomhet i perifert vev [14,15] redusere hyperinsulinemi
anticarcinogenic effekten av metformin har blitt tilskrevet flere mekanismer. Aktivering av LKB1 /AMPK vei, induksjon av cellesyklus arrest og /eller apoptose inhibering av proteinsyntese, hemming av den ufoldede protein respons (UPR), aktivering av immunsystemet, og en mulig utrydding av kreft stamceller [16] aktiveringen av LKB1 /AMPK sti hemmer pattedyr-target av rapamycin (mTOR). Denne hemmingen negativt påvirker proteinsyntesen i kreftceller [16]
Bevis fra både in vitro og in vivo studier indikerer at metformin kan hemme kreftcellevekst og kreft redusere risikoen for enkelte faste tumorer. Resultater fra epidemiologiske studier peker på at metformin kan redusere risikoen for brystkreft, tykktarm, bukspyttkjertel og lever kreft, og kan forbedre kreft prognose, selv om disse dataene har aldri blitt formelt oppsummert [17].
Vi vurderer systematisk tilgjengelig dokumentasjon om sammenhengen mellom eksponering for metformin og risiko for ulike former for kreft og kreftdødelighet hos personer med DM2.
Metoder
Vi har utført en systematisk gjennomgang i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyse (PRISMA) Redegjørelse og Cochrane Collaboration retningslinjer [18] (tabell S1).
data~~POS=TRUNC og søk
Vi søkte Medline og Embase (januar 1966 til april 2012) for randomiserte og observasjonsstudier av sammenhengen mellom metformin og kreft hos pasienter med diabetes mellitus.
Vi begrenset søkene til studier på mennesker som er publisert i engelskspråklige tidsskrifter. Den komplette søkestrategi rapporteres som vedlegg S1.
Referanselister i identifiserte studier, anmeldelser, meta-analyser og andre relevante publikasjoner ble gransket for å finne flere relevante studier.
Study Utvalg
Vi har valgt følgende studiedesign: a) prospektive, randomiserte, kontrollerte, åpne eller blindet studier (RCT) melde pasienter med diabetes mellitus allokert til metformin behandling eller en kontrollgruppe (aktiv kontroll eller placebo); b) kohortstudier, case-kontroll eller nestet case control studier av pasienter med diabetes mellitus som rapporterte data for eksponering av metformin terapi og kreftforekomst /prevalens eller kreftdødelighet; c) studier der eksponering for metformin ble vurdert fra reseptbelagte databaser, og forekomst av kreft ble avledet fra kreftregistre.
Dersom mer enn en offentliggjøring av en studie eksisterte, brukte vi den mest komplette datasettet /fersk publikasjon.
Vi ekskluderte studier med en behandling /eksponering av kortere varighet enn 24 uker, eller studier hvor pasienter ble behandlet med metformin for andre forhold, som for eksempel polycystisk ovariesyndrom eller metabolsk syndrom.
data~~POS=TRUNC utvinning og kvalitetsvurdering
To forfattere (MF, EL) uavhengig anmeldt resultatet av søket strategi og identifiserte kvalifiserte studier; studier som ikke ble publisert som fulle rapporter, for eksempel brev til redaktøren, ble konferanser og kommentarer ekskludert.
For alle kvalifiserte studier to forfattere (MF, EL) uavhengig hentet data ved hjelp av forhåndsdefinerte data utvinning former. Informasjon ble samlet inn på studiedesign, gjennomsnittsalder av studiepopulasjonen og andelen menn, intervensjon /eksponering, metodiske kvaliteten på studiene, antall hendelser og totalt antall deltakere i hver gruppe.
For observasjonsstudier, vi valgt resultatene fra ujusterte og fullt justert modell (justert for det største antall potensielle confounders), og registrert antall saker og totalt antall i fare (for kohortstudier) eller kontroller (for case-kontrollstudier).
data~~POS=TRUNC på følgende dikotome endepunkter ble hentet: noen kreftdød, risikoen for alle kreftformer og stedsspesifikke kreftformer, inkludert bryst, lever, tykktarm, bukspyttkjertel, mage, spiserør, eggstokk, prostata, lunge, nyre, melanom, livmor, og blære.
Avvik i data utvinning mellom de to lesere ble løst ved diskusjon og konsensus med en voldgifts (AN).
Metodisk kvalitet RCT ble vurdert med risiko for skjevhet verktøy, utforske følgende domener: tilfeldig rekkefølge generasjon, skjuling av allokering; blinding av etterforskere, deltakere, og utfallet sakkyndige; bruk av intention to treat analyse; fullstendigheten av oppfølging [18]. For observasjonsstudier, utforsket vi utvalg av deltagerne, prognostisk faktor og utfallet måling, justering for confounding, og kvaliteten på analysen [19].
Data Syntese og analyse
Risks med 95% konfidensintervall ble definert i henhold til et hierarki basert på de tilgjengelige risikomål (nemlig Odds Ratio, fare Ratio, relativ risiko, insidensfrekvens Ratio). Ifølge studien design, ble justert risiko brukes til observasjonsstudier, mens råolje risiko ble brukt for RCT.
Vi samlet risikoestimater fra enkeltstudier ved hjelp av tilfeldige effekter modeller [20]. Vi brukte heterogenitet χ
2 (Cochran Q) statistikk og jeg
2 test for å formelt analysere heterogenitet over inkluderte studier [21]. Tilstedeværelse av publikasjonsskjevhet for observasjonsstudier ble vurdert av Begg metode (Kendall Tau) [22]. Alle analyser ble rapportert separat i henhold studiedesign (RCT vs. observasjonsstudier).
Subgruppeanalyser og tilfeldige effekter univariate meta-regresjon ble utført der det er mulig å undersøke hvilken rolle de følgende mulige kilder til behandlingseffekt heterogenitet, som ble definert a priori: alder, kjønn, type sammenligning og oppfølging [ 1 år vs. ≥ 1 år]. Som for den type sammenligning basert på opplysninger rapportert i enkelte studier ble metformin sammenlignet med ingen metformin (metformin på toppen av andre behandlinger kontra samme behandlingene uten metformin eller metformin vs. ingen behandling), med andre spesifikke klasser av legemidler ( dvs. metformin vs. sulpholnylureas /tiazolidinediones /insulin) eller metformin kontra andre uspesifiserte legemidler.
Antall hendelser og totalt antall pasienter per arm hvor rapportert når det er tilgjengelig fra de opprinnelige artiklene.
Poolede risiko ble rapportert som odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall. Alle analyser ble utført ved hjelp av en makro rutine skrevet i SAS språk (SAS versjonen 9.2, Cary, NC, USA. 2002-2008).
Dette prosjektet fikk ingen spesifikk ekstern finansiering. Forfatterne hadde fullt ansvar for datainnsamling, tolkning og rapportering.
Resultater
Vi identifiserte totalt 25,307 sitater, hvorav 22 289 ble ekskludert ved første tittel og abstrakt screening og 116 etter detaljert gjennomgang av hele papiret (figur 1).
Vi inngår i meta-analyse resultatene av 51 kvalifiserte artikler [23-73] rapporterer resultatene av 53 studier (1,029,389 pasienter). Vi inkluderte 12 randomiserte kontrollerte studier (10 RCT pluss observasjons forlengelse av 2RCT), 12 kasus-kontrollstudier, 8 nestet case-kontrollstudier, 21 longitudinelle studier (11 retrospektiv og 10 prospektive) (tabell S2).
Fare for skjevhet
i observasjonsstudier, i henhold til moderne standarder, studiedeltakelse (32 studier), prognostisk faktor (21 studier), utfallet måling (32 studier), og metoder for analyse (34 studier) var lav risiko for skjevhet, mens justering for konfunderende var ufullstendig eller uklar i 33 studier (Figur S1).
Trials var generelt av høy kvalitet (figur S2) med metoden for sekvens generasjon, detaljer om skjuling av allokering og blinding lav risiko av forspenningen (8, 10, henholdsvis 12 studier,) (fig S2). Det var lav risiko for systematiske feil som følge av utfallet rapportering og selektiv utfallet rapportering i alle 12 forsøk.
Utfall
Kjennetegn ved populasjoner og inngrep i undersøkelser som inngår i meta-analysen rapporteres i tabell S2.
kreft dødelighet
sammenheng mellom bruk av metformin og kreftrelatert dødelighet ble rapportert i 11 studier rekruttere 28,671 pasienter, 5 RCT (4,261 pasienter) [23,54,66 , 68,69] og 6 observasjonsstudier (24,410 pasienter) [30,36,41,45,47,58] (Figur 2A). Observasjonsstudier fant en signifikant reduksjon i risiko for død på grunn av kreft hos pasienter eksponert for metformin sammenlignet med pasienter som ikke er utsatt for metformin (OR 0,65, 95% KI 0,53 til 0,80, p 0,0001). Det var moderat heterogenitet i denne analysen (heterogenitet χ
2 = 6,35, p = 0,27, jeg
2 = 21%). Heterogeniteten kan forklares hovedsakelig med alder (100% av forklart heterogenitet, p = 0,035). Analyser stratifisert ved sammenligninger viste at reduksjonen i risiko for kreft-relaterte dødelighet var tilstede da metformin ble sammenlignet med ingen metformin [OR 0,59, CI 0,35 til 1,0, p = 0,05, heterogenitet χ
2 = 4,52, p = 0,10 jeg
2 = 56%], og når metformin ble sammenlignet med ingen bruk av glukosesenkende midler [OR 0,59, CI 0,39 til 0,90, p = 0,02, heterogenitet χ
2 = 0,31, p = 0,56, jeg
2 = 0%].
det var ingen signifikant forskjell i risiko for død på grunn av kreft med metformin sammenlignet med ingen metformin i RCT.
Begg metode antyder fraværet av publikasjonsskjevhet (p = 0,13).
Any malignitet
sammenheng mellom bruk av metformin og risiko for noen kreft ble beskrevet i 25 studier rekruttere 579,621 pasienter, 7 RCT (17785 pasienter) [24,44,64,65,67,69] og 18 observasjonsstudier (561,836 pasienter) [25-27,30,33,36,37,46,47,50,51,53,55,57 , 62,70,71,73] (figur 2B).
Eksisterende observasjonsstudier fant en signifikant reduksjon i risiko for noen kreftformen hos pasienter eksponert for metformin sammenlignet med pasienter som ikke utsettes for metformin [OR 0,73, CI 0,61 til 0,88, p = 0,001]. Men det var en høy grad av heterogenitet mellom studiene (heterogenitet χ
2 = 755,7, p 0,0001, jeg
2 = 97%)
Det var ingen signifikant forskjell i risiko. i alle malignitet med metformin sammenlignet med ingen metformin i randomiserte kontrollerte studier (0,98; 0,81 til 1,19, p = 0,83) forklarte
Bare en liten mengde av variansen ble forklart ved de trekk som ble testet i meta-regresjon (alder. 1,9% av variansen, p = 0,0005). Lignende risikoreduksjoner ble oppdaget da metforminbehandling ble sammenlignet med ingen metformin (OR 0,82, CI 0,72 til 0,94; heterogenitet χ
2 = 129,59, p 0,0001, jeg
2 = 92) eller med sulfonylurea (OR 0,77, CI 0,65 til 0,92; heterogenitet χ
2 = 41,4, p 0,0001, jeg
2 = 95). Risikoreduksjonen knyttet til metforminbehandling var også tydelig i forhold til andre hypoglykemiske midler, selv om statistisk signifikans ikke ble nådd [OR 0,41; KI 0,12 til 1,39, p = 0,15, heterogenitet χ
2 = 57,7 p. 0,0001, jeg
2 = 97%]
Begg metode antyder fravær av publikasjonsskjevhet (p = 0,65) .
Leverkreft kreft~~POS=HEADCOMP
Ni studier, en RCT (2,227 pasienter) [44], og åtte observasjons (312,742 pasienter) [32,34,42,43,53,56,61, 62] undersøkte sammenhengen mellom metformin og leverkreft (figur 3A). Observasjonsstudier funnet en signifikant reduksjon i risikoen for leverkreft i forbindelse med bruk av metformin [OR 0,34; KI 0,19 til 0,60, p = 0,0003]. Det var en høy grad av heterogenitet mellom studiene (heterogenitet χ
2 = 31,0, p = 0,0001, jeg
2 = 77%).
undergruppe meta-analyse i henhold til forskjellige sammenligninger bekreftet de samlede anslagene for metformin vs. ingen metformin [OR 0,44, KI 0,32 til 0,62, p 0,001, heterogenitet χ
2 = 5,39, p = 0,25, jeg
2 = 26], mens risikoen leverkreft ble redusert med 91% når metformin ble sammenlignet med andre stoffer [OR 0,09, KI 0,04 til 0,21, p 0,001, heterogenitet χ
2 = 1,21, p = 0,27, jeg
2 = 17%] . Sammenligningen av metformin vs. sulfonylurea viste en risikoreduksjon på 44% [OR 0,56, KI 0,34 til 0,91, p = 0,02] (heterogenitet χ
2 = 2,47, p = 0,12, jeg
2 = 59%).
Begg metoder antydet fravær av publikasjonsskjevhet (p = 0,089)
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP
Tretten studier vurdert sammenhengen mellom metformin og tykktarmskreft. 1 RCT (4,351 pasienter ) [44], og 12 observasjons: (871,365 pasienter) [28,29,32,33,36,52,53,59,62,71,73]. Observasjonsstudier viste at risikoen for tykktarmskreft ble redusert med 17% [OR 0,83, KI 0,74 til 0,92, p = 0,0009] blant pasienter behandlet med metformin, sammenlignet med de som ikke bruker metformin (figur 3B). Det var en moderat grad av heterogenitet blant de analyserte studiene (heterogenitet χ
2 = 45,3, p 0,0001, jeg
2 = 67%). Ingen sammenheng ble funnet mellom risiko for tykktarmskreft og bruk av metformin i randomiserte kontrollerte studier. [OR 1,02, CI 0,41 til 2,5, p = 0,97]
Heterogenitet ble ikke forklart av de forhåndsdefinerte egenskaper testet i univariate metaregression.
undergruppe meta-analyse bekreftet den beskyttende effekten assosiert med metformin sammenlignet med andre antidiabetika [OR 0,55, CI 0,36 til 0,83, p = 0,005, heterogenitet χ
2 = 0,82, p = 0,36, jeg
2 = 0%] eller sulfonylurea [OR 0,75, CI 0,56 -1,0, p = 0,05, heterogenitet χ
2 = 9,6, p = 0,008, jeg
2 = 79%]. Risikoreduksjoner knyttet til metforminbehandling var også tydelig når sammenlignet med ingen metformin [OR 0,90; KI 0,80 til 1,02, p = 0,09, heterogenitet χ
2 = 21,93, p = 0,003, jeg
2 = 68%], eller til insulin [OR 0,75, KI 0,43 til 1,31, p = 0.0.31, heterogenitet χ
2 = 3,1, p = 0,08, jeg
2 = 67%], selv om statistisk signifikans ikke ble nådd
Begg metode foreslått tilstedeværelse av publikasjonsskjevhet i observasjonsstudier (p = 0,089 .)
bukspyttkjertel~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP
Elleve studier vurdert sammenhengen mellom metformin og kreft i bukspyttkjertelen: 2 RCT (6,575 pasienter) [44], og 9 observasjonsstudier (847,248 pasienter) [32,33, 35,52,53,60,62,71,73]. Observasjonsstudier viste at bruk av metformin var assosiert med en 44% reduksjon i risikoen for kreft i bukspyttkjertelen [OR 0,56, KI 0,36 til 0,86, p = 0,009], med en høy grad av heterogenitet mellom studiene (heterogenitet χ
2 = 149,8, p 0,0001, jeg
2 = 93%) (figur 4A)
risiko~~POS=TRUNC forbundet med bruk av metformin var ikke signifikant i RCT (OR 0,93, CI. 0,07 til 13,14, p = 0,95).
Heterogenitet ble ikke forklart av de forhåndsdefinerte egenskaper som ble testet i univariate metaregression.
Lagdeling i henhold til typen av sammenligninger bekreftet den beskyttende rolle av metformin sammenlignet sulfonylurea [OR 0,42, CI 0,21 til 0,84, p = 0,02, heterogenitet χ
2 = 29,5, p 0,0001, jeg
2 = 93%], eller til insulin [OR 0,24, CI 0,18 til 0,32, p 0,0001, heterogenitet χ
2 = 0,19, p = 0,67, jeg
2 = 0%]. Ingen signifikant reduksjon ble oppdaget da metformin ble sammenlignet med ingen metformin [OR 0,95; KI 0,64 til 1,40, p = 0,79, heterogenitet χ
2 = 16,29, p = 0,003, jeg
2 = 75%].
Begg metode foreslått fravær av publikasjonsskjevhet (p = 0,22 ).
mage~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP
Fire studier, 2 RCT (6,576 pasienter) [44] og 2 observasjons (100,701 pasienter) [53,62] rapporterte foreningen av metforminbehandling med magekreft ( Figur 4B). Meta-analyse av observasjonsstudier viste at bruk av metformin var assosiert med en signifikant reduksjon i risikoen for magekreft [OR 0,83, KI 0,76 til 0,91, p 0,0001], uten heterogenitet på tvers av studier (heterogenitet χ
2 = 0,73, p = 0,39, I
2 = 0%) (figur 4B). Ingen signifikant reduksjon ble oppdaget når sammenslåing resultatene av randomiserte kontrollerte studier (0,48, 0,11 til 2,02, p = 0,31).
spiserøret kreft
To observasjonsstudier rapporterte sammenhengen mellom metforminbehandling og spiserøret kreft i 100,694 pasienter. Den tilfeldige effekter meta-analyse viste at bruk av metformin var assosiert med en signifikant reduksjon i risikoen for kreft i spiserøret [OR 0,90 KI 0,83 til 0,98, p = 0,013] uten heterogenitet på tvers av studiene (heterogenitet χ
2 = 0,60, p = 0,44, jeg
2 = 0%) (figur S3).
brystkreft
Tolv studier, 3 RCT (3048 pasienter) [44,63] og 9 observasjons (347,725 pasienter) [33,36,40,49,52,62,71-73] rapporterte risikoen for brystkreft assosiert med metformin.
observasjons~~POS=TRUNC studier~~POS=HEADCOMP viste at bruk av metformin var assosiert med en ikke-signifikant reduksjon i risikoen for brystkreft [OR 0,97, CI 0,88 til 1,08, p = 0,58] (figur S4). Ingen signifikant effekt dukket opp fra RCT (1.49, 0.74-2.98, p = 0,27).
Undergruppe meta-analyser viste en signifikant reduksjon i risiko for brystkreft bare når metformin ble sammenlignet med andre stoffer [OR 0,71, KI 0,58 til 0,88, p = 0,001] uten heterogenitet på tvers av studier (heterogenitet χ
2 = 0,99, p = 0,61, jeg
2 = 0%].
Prostatakreft
ti studier evaluert foreningen av metforminbehandling på prostatakreft: 2 RCT (3,620 pasienter) [44] og 8 observasjonsstudier (521,667 pasienter) [31,33,38,39,52,62,71,73]
Både observasjonsstudier og randomiserte kontrollerte studier viste at bruk av metformin hadde ingen effekt på risikoen for prostatakreft (figur S5).
Lungekreft
Seks studier, 2 RCT (6576 pasienter) [44], og 4 observasjonsstudier (505,466 pasienter) [36,51,62,73] rapporterte foreningen av metforminbehandling og risiko for lungekreft. observasjons~~POS=TRUNC studier~~POS=HEADCOMP viser at bruk av metformin var assosiert med en marginalt ikke betydelig reduksjon i risikoen for lungekreft [OR 0,83, CI 0,64 til 1,06, p = 0,13], (heterogenitet χ
2 = 17,91, p = 0,003, i
2 = 72%) (Tabell S3). Ingen signifikant reduksjon i risikoen for lungekreft ble dokumentert i randomiserte kontrollerte studier (0,73, 0,37 til 1,45, p = 0,38).
Eggstokkreft
Tre studier, to RCT (2,956 pasienter) [44 ] og en observasjons (565 pasienter) [47], undersøkt sammenhengen mellom bruk av metformin og eggstokkreft. Ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet i både RCT og observasjonsstudier (tabell S3).
Andre former for kreft
Tre studier rekruttere 259,043 pasienter, 2RCTs [44] og en observasjons [52] rapporterte foreningen av metforminbehandling og nyre /bekken kreft, melanom, eller livmor, og tre studier med 197,799 pasienter, 2 RCT [44] og en observasjons [32] rapporterte foreningen av metforminbehandling og blærekreft. Ingen signifikant effekt av metformin på risikoen for disse kreftformene ble funnet (tabell S3).
Diskusjoner
Keys funn
Vi viser i en omfattende systematisk gjennomgang som i observasjonsstudier metformin bruk kan være assosiert med en signifikant reduksjon i risikoen for flere former for kreft, inkludert kolorektal, lever, bukspyttkjertel, mage, og spiserøret kreft. Vi fant ingen signifikant sammenheng mellom metformin bruk og risiko for andre svulster som prostata, bryst, nyre, melanom, livmor, eggstokk, lunge, og blærekreft.
I relative termer, eksponering for metformin var assosiert med en 35% reduksjon i risikoen for kreftdødelighet, og en 31% reduksjon i risikoen for eventuelle kreft.
en slik potensiell anti-tumor effekt av metformin, identifisert i observasjonsstudier, er ennå ikke bevist i de få eksisterende randomisert utprøving av metformin som en intervensjon. Disse studiene har aldri primært utviklet for å evaluere effekten av metformin på slike utfall, og derfor bekreftelse er nødvendig i «ad hoc» designet intervensjonsstudier.
Sammenligning med andre studier
Våre resultater er sammenhengende med tidligere observasjoner tyder på en beskyttende rolle metformin for kreft og utvide resultatene av tidligere meta-analyser. Det har vært 7 meta-analyser av eksisterende studier av foreningen av metformin med ulike typer kreft hos pasienter med diabetes [74-80]. Sammenligning mellom eksisterende analyser og vår er vanskelig for metodiske grunner. Vi vurderte flere utfall, identifisert et mye større antall studier og pasienter, og analyseres separat observasjonsstudier og randomiserte kontrollerte studier. Videre vedtok vi strengere kriterier for studievalg; faktisk noen av de tidligere meta-analyser også inkludert studier med personer uten diabetes som referansekategorien [75,77,79]. Videre gjorde tidligere analyser ikke gi detaljer om litteratur søkestrategier og ikke gi eksplisitt vurdering av risiko for skjevhet i de identifiserte studiene.
Styrker og svakheter
Den store styrken til vår systematisk gjennomgang er representert ved oppdatert, stort antall studier og pasienter inkludert, sammen med det fulle spektrum av kreftsykdommer vurderes. Vi separat analysere resultatene av ulike observasjonsstudiedesign og randomiserte studier, og gir separate beregninger av data og identifisere områder av udekkede behov, særlig i mangel på randomiserte studier som testet metformin som en anti-kreft agent. Vi utfører også en analyse av risiko for bias for observasjonsstudier basert på gjeldende validerte metoder. Vi dokumenterer at den beskyttende effekten av metformin er ikke ensartet på tvers av de ulike svulstene vurderes, er spesielt sterk for lever og bukspyttkjertel kreft, relevante for kolorektal og magekreft. Av notatet, synes metformin å være spesielt effektiv i å hindre noen av neoplasmer er forbundet med et spesielt dårlig prognose, og dette omsettes til en signifikant 35% reduksjon i kreftrelatert dødelighet.
En begrensning av våre funn er at de er først og fremst basert på resultater hentet fra observasjonsstudier, som er uforutsigbart utsatt for fordommer og confounding iboende i sin design.
særlig noen av de inkluderte studiene var retrospektiv, og intervjueren og hente skjevhet kan føre til en overvurdering av effekt [81]. I tillegg ble noen av studiene basert på medisinske data eller forsikring data som ikke var spesielt utformet for å vurdere effekten av metformin terapi på kreft. Detaljer om dose, varighet, variasjon over tid for behandlinger samt full informasjon om risikofaktorer og potensielle confounders var ufullstendig. Muligheten for udødelig skjevhet ble ikke helt utelukkes i enkelte inkluderte studiene. I tillegg kan tilstedeværelsen av indikasjonen skjevhet ikke utelukkes. Det er mulig at metformin brukerne hadde en kortere varighet av diabetes (baseline lavere risiko for kreft), selv om de fleste av disse studiene rapporterte analyse justert for disse forvirrende, minimere dette potensialet bias. Videre kan tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ikke utelukkes for kolorektal og bukspyttkjertel kreft. Vi har også utforsket omfattende tilgjengeligheten av randomiserte studier om emnet, men fant bare noen få, med upresise estimater, på grunn av det faktum at disse ikke ble primært konstruert for å utforske den foreslåtte forskning og klinisk spørsmålet.
En annen begrensning av vår analyse er heterogeniteten av de sammenlignende populasjoner. Spesielt i noen studier sammenligningsgruppen ble definert som «ingen metformin brukere», inkludert pasienter som behandles med andre blodsukkersenkende medisiner. Blant disse klasser av medikamenter, er den vanligste ble insulin og sulfonamider, begge forbundet med hyperinsulinemi og sannsynligvis med en økt risiko for kreft. Dermed kan effekten av metforminbehandling overvurderes i forhold til potensiell farlig effekt forbundet med andre agenter i referansegruppen.
Mangfoldet i studiepopulasjoner, komparatorer og studiedesign oversatt til en betydelig heterogenitet i kraft anslag over studier for mange av de utførte analyser. Ikke desto mindre, i alle tilfeller heterogenitet var kvantitativ, snarere enn kvalitativ i naturen. Faktisk nesten alle studiene viste en beskyttende effekt av metformin, men variabel i størrelse.
Fremtidig forskning
Nyere bevis fra retrospektive data antyder en mer gunstig utfall blant pasienter med diabetes mellitus type 2 og bryst eller lungekreft behandles med metformin [82,83]. Det er sannsynlig at den dominerende mekanisme av metformin handlingen vil være forskjellig på tvers av pasientkarakteristikker og typer av kreft. Således kan metformin utøve sin virkning som omfatter et bredt spekter av forskjellige terapeutisk mål og markører. En bedre forståelse av de involverte kan bidra til å identifisere pasienter som kan ha nytte av metformin mekanismer.
For tiden en rekke kliniske studier som har undersøkt bruken av metformin som en kreftbehandling er i gang, blant annet studier i prostata, bryst, colorectal, endometrial og bukspyttkjertelkreft. Disse studiene, sammen med nye patofysiologiske studier, vil bidra til å belyse rollen som metformin som en kreft agent.
Hjelpemiddel Informasjon
Vedlegg S1. . Søkestrategi
doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s001 plakater (DOC)
Figur S1. Risiko for skjevhet i randomiserte kliniske studier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s002 product: (PDF)
Figur S2. Risiko for skjevhet i observasjonsstudier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s003 product: (PDF)
Figur S3. Spiserøret kreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s004 product: (PDF)
Figur S4. . Breast Cancer
doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s005 product: (PDF)
Figur S5. . Prostate Cancer
doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s006 product: (PDF)
Tabell S1. . PRISMA sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s007 plakater (DOC)
Tabell S2. Kjennetegn på studiet inngår i meta-analyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s008 plakater (DOC)
tabell S3. Resultater av ekstra meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s009 plakater (DOC)
