Abstract
Bakgrunn og mål
Tissue hemmer av metalloproteinase-2 (TIMP-2) er en liten sekretorisk glykoprotein med anti-matriksmetalloproteinase aktivitet. Data om verdien av TIMP-2 som en prognostisk faktor i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er uharmoniske og forblir kontroversiell. En systematisk oversikt og meta-analyse ble utført for å utforske dette problemet.
Metoder
Vi identifiserte relevant litteratur ved å søke i PubMed, EMBASE, Web of Science, China National Knowledge Infrastruktur, SinoMed, og Wanfang data databaser (søkeord: «ikke-småcellet lungekreft» eller «NSCLC» eller «lungekarsinom, ikke-småcellet», «Tissue hemmer av Metalloproteinase-2» eller «TIMP-2», og «prognose «eller» prognostisk «eller» overleve «) for oppdateringer før 1. mars 2014. den sammenslåtte hazard ratio (HR) for total overlevelse med 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom positive TIMP-2 uttrykk og overlevelse hos pasienter med NSCLC
Resultater
Vi inkluderte 12 studier i vår systematisk.; fem studier med 399 pasienter med NSCLC var meta-analyse. Den sammenslåtte HR av alle inkluderte pasienter var 0,57 (95% KI: 0,43 til 0,77), og HRS av subgruppeanalyse i henhold til trinn (I-IV), testmetode (immunhistokjemi) og høy TIMP-2 uttrykk prosent ( 50 %) var 0,63 (95% KI: 0,43 til 0,92), 0,55 (95% KI: 0,41 til 0,74) og 0,50 (95% KI: 0,28 til 0,88), henholdsvis. Disse data antydet at høy TIMP-2 uttrykk er assosiert med gunstig prognose i NSCLC. Den meta-analyse viste ikke heterogenitet eller publikasjonsskjevhet
Konklusjoner
TIMP-2 uttrykk indikerer gunstig prognose hos pasienter med NSCLC.; som en beskyttende faktor, kan det bidra til å forutsi utfallet og kan veilede klinisk behandling i fremtiden
Citation. Zhu L, Yu H, Liu S-Y, Xiao X-S, Dong W-H, Chen Y-N, et al. (2015) prognostisk verdi av Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Expression hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 10 (4): e0124230. doi: 10,1371 /journal.pone.0124230
Academic Redaktør: Rafael Rosell, katalanske Institute of Oncology, SPANIA
mottatt: 15 september 2014; Godkjent: 27 februar 2015; Publisert: 23 april 2015
Copyright: © 2015 Zhu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation of China (kode: 81071155 og 81271572) National og Shanghai Municipal Health Bureau Foundation (kode: 2012020 ). Dette funders hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Medforfatter Tong Zhu er ansatt i Shanghai forente Imaging Healthcare Co., Ltd Shanghai forente Imaging Healthcare Co., Ltd gitt støtte i form av lønn for forfatter TZ, men ikke har noen ekstra rolle i studiedesign, data innsamling og analyse, til avgjørelse publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Den spesifikke rolle denne forfatteren er formulert i § «forfatter bidrag «
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har følgende interesser: medforfatter Tong Zhu er ansatt i Shanghai forente Imaging Healthcare Co., Ltd Det er ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Dødeligheten av lungekreft (LC) er en av de høyeste i verden. Basert på GLOBOCAN 2008 estimater, var det anslagsvis 12,7 millioner krefttilfeller og 7,6 millioner kreftdødsfall i 2008. Av disse LC var den ledende kreft hos menn, som består 17% av totalt antall nye krefttilfeller og 23% av totalt antall kreftdødsfall [1 ]. Lozano et al. [2] rapporterte også at 8 millioner mennesker døde av kreft i 2010, årsaken til dødsfallet til 1,5 millioner av disse var tracheal, bronkial, og lungekreft. For behandlingsformål, er LC alltid delt inn i to hoved histologiske subtyper: småcellet lungekreft (SCLC) og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [3]. NSCLC står for ca 85% av LCS, men 5-års overlevelse er bare 15%, selv om behandlinger som kirurgisk ledelse har utviklet seg raskt de siste årene [4]. Derfor er diagnose og behandling ved et tidlig stadium viktig for pasienter med NSCLC. Forstå mekanismen for invasjon og metastasering og utforske middel til å hindre NSCLC invasjon og metastasering på molekylært nivå er nøkkelen til fremtidig behandling.
Tidlige studier av NSCLC fokusert på å identifisere somatiske mutasjoner i gener som er involvert i LC utvikling og ledet til oppdagelsen av avgjørende aktiverte onkogener og unormale signalveier [5]. Utviklingen av NSCLC er også ansett som en flertrinnsprosess [6]. I de senere årene har forskere innså at NSCLC er ikke bare forårsaket av genfeil, men også biologiske faktorer i mikromiljøet. For tiden er mye forskning fokusert på denne hotspot, og det er blitt bekreftet at mange biologiske faktorer som er assosiert med NSCLC utvikling og prognose, slik som matriks-metalloproteinase (MMP) -2 [7], MMP-9 [8], transformerende vekstfaktor (TGF) [9], og cyklofilin A (CypA) [10].
MMP er enzymer som bryter ned nesten alt av proteinet kollagen, og i den ekstracellulære matriks (ECM), ødelegge den histologiske barriere mot tumorer og spiller en sentral rolle i tumorinvasjon og metastase [11]. Tissue hemmer av metalloproteinase (TIMP), en MMP inhibitor, er en lovende biomarkør for å redusere kreftforekomst og bedre prognose. Det er et glykoprotein med en tilsynelatende molekylstørrelse på 28,5 kDa som danner et kompleks av 1: 1 støkiometri med aktivert interstitiell kollagenase [12]. TIMP-2 er et TIMP familiemedlem, og er et multifunksjonelt protein som utskilles i ECM. Økte TIMP-2-nivåer er betraktet som en gunstig prognostisk indikator i NSCLC, fordi de er korrelert med inhibering av endotelial celleproliferasjon og lungekreft celle angiogenese in vivo [13]. Derfor, TIMP-2 kan ha betydelig prognostisk verdi for pasienter med NSCLC. På samme tid, Zhu et al [14]. og Michael et al [15]. rapportert at det har ingen verdi som en markør, og resultatene har vært motstridende. Forskjellen i resultatene kan skyldes individuelle studier begrensninger, slik som liten prøvestørrelse og lav statistisk styrke. Derfor ønsket vi å utføre en mer presis vurdering av forholdet mellom TIMP-2 uttrykk og overlevelse hos pasienter med NSCLC gjennom meta-analyse.
Materialer og metoder
Søkestrategi og studievalg
Vi søkte etter relevante studier på TIMP-2 uttrykk og overlevelse hos NSCLC pasienter i PubMed, EMBASE, Web of Science, Kina Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI), SinoMed, og Wanfang data databaser opp før de ble oppdatert på 1. mars 2014. Vi har også anmeldt referanselistene til relevante artikler. Søkeordene var ( «ikke-småcellet lungekreft» eller «NSCLC» eller «lungekarsinom, Ikke-småcellet») ( «Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2» eller «TIMP-2″), og ( » prognose «eller» prognostisk «eller» overleve «). Vi gjorde ikke pålegge språkgrenser på litteratursøk. For å sikre en høy kvalitet systematisk oversikt og meta-analyse, brukte vi følgende kriterier: (1) pasienter med cytologisk eller histologisk bekreftet NSCLC, (2) målt TIMP-2 protein uttrykk, (3) vurderte sammenhengen mellom TIMP-2 og overlevelse i NSCLC, (4) en kontrollgruppe å sammenligne overlevelses ganger mellom høy og lav TIMP-2 uttrykk, (5) oppfølging var 3 år, (6) for fulle papirer, hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (95% CI) kan fås fra artikkelen eller beregnet ut fra opplysninger i journalen, (7) i dupliserte artikler publisert av samme forfatter, valgte vi den mest komplette og nyeste artikkelen. Fig 1 viser papirutvelgelsesprosessen.
Flytskjema av artikkelen utvalg for systematisk oversikt og meta-analyse. . HR: hasardratio
Data utvinning
To forfattere vurdert og valgt potensielle artikler selvstendig, Uenighet ble løst ved debatt og diskusjoner med en annen ekspert. Dataene hentet inkludert navnet på den første forfatter, årstall, antall pasienter, median eller mener pasientens alder, sykdom scenen, TIMP-2 testmetode, prosentandel av positive TIMP-2 uttrykk, og estimert HR. Elementer som ikke inngår direkte i en artikkel ble beregnet ved hjelp av relevant informasjon som gis der. Hvis artikkelen inneholdt utilstrekkelige data, kontaktet vi forfatterne via e-post for å få så mye nyttig informasjon som mulig. Elementer som fortsatt ikke kan oppnås ble beskrevet som «ikke rapportert (NR)»
Statistisk analyse
Vi brukte HR for total overlevelse og 95% KI å kombinere data.; hvis den opprinnelige artikkelen inneholdt HR og 95% CI, så vi brukte dem direkte. Hvis ikke, vi beregnet HR og 95% CI bruke tilgjengelig informasjon i avisene eller innhentet informasjon ved å kontakte forfatterne; Kaplan-Meier-overlevelseskurver kan også bli brukt til å estimere en forholdsvis nøyaktig HR [16, 17]. Hvis en gjenstand er beskrevet både univariat og multivariat analyse, slik som rapporten fra Lv et al. [18], vi valgte sistnevnte fordi overlevelse i NSCLC er påvirket av en kombinasjon av faktorer. Deretter beregnet vi logHR og standard feil av logHR (SElogHR) av hver artikkel og kombinert dem å få HR og 95% CI av alt inkludert papirer. Heterogenitet ble vurdert ved hjelp av I² statistikk og chi-kvadrat test. Hvis studien heterogenitet ble ansett fraværende, vi brukte en fast effekt modell. Ved konvensjonen, hvis I² ≥ 50%, ble heterogenitet ansett stede, og vi brukte tilfeldige effekter modellen stedet [19]. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av trakt tomter; bevis på pålitelighet ble utledet ved hjelp av sensitivitetsanalyse
Alle p-verdier var to-sidig.; p 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Statistiske beregninger ble utført ved hjelp omtale Manager versjon 5.2 levert av Cochrane Collaboration.
Resultater
Studie egenskaper
Vi identifiserte 302 potensielle artikler fra det første søket. Vi ekskluderte 290 artikler som ikke oppfyller våre inklusjonskriteriene. Sammendraget av en papir, der forfatterne oppga at de hadde brukt vev microarray og immunhistokjemi (IHC) for å påvise ekspresjon av 31 molekylære markører hos pasienter med NSCLC og hadde brukt Kaplan-Meier metoden for å estimere overlevelseskurver, gjengitt det kvalifisert for inkludering. Men det var en avhandling, og vi kunne ikke finne den fullstendige teksten i alle de søkte databaser for ytterligere bekreftelse, derfor har vi ikke visste om alle detaljene i artikkelen oppfylte inklusjonskriteriene; derfor vi utelatt det [20]. Vi valgte 12 artikler for systematisk gjennomgang, som de var fulle artikler og vurdert sammenhengen mellom TIMP-2 og overlevelse både hos pasienter med NSCLC og i kontrollgruppene ved hjelp av ulike metoder. Samtidig, de fulgte alle inkluderte fagene i minst tre år. Så, ekskluderte vi sju av de 12 kvalifiserte studier fra meta-analyse på grunn av mangelfull informasjon for beregning av HR. Informasjonen som er gitt av to av de ekskluderte artikler kan bare brukes til å beregne relativ risiko (RR) [21, 22]: fant man ingen sammenheng mellom TIMP-2 uttrykk og utfallet [21]; den andre konkluderte med at TIMP-2 var en skadelig faktor i NSCLC [22]. Fire papirer rapporterte ingen signifikant sammenheng mellom prognose av NSCLC og TIMP-2 uttrykk [15, 23-25]. I motsetning til Yang et al. [26] utførte en flowcytometri studier og konkluderte med at høy TIMP-2 uttrykk var en signifikant indikator på lang overlevelse hos pasienter med NSCLC. Derfor de resterende fem studier med tilstrekkelig informasjon for å få HR og som involverte 399 pasienter med NSCLC [14, 18, 27-29] var meta-analyse. De ble alle utgitt fulle papirer, utvalgsstørrelsen av disse studiene varierte 42-148 pasienter, og rapporterte median alder var 55-62 år. Prosentandelen av positive TIMP-2 ekspresjon varierte fra 31% til 67,3%. Men de fem inkluderte artiklene alle tilfeldigvis fra asiatiske land. Tabell 1 viser de viktigste egenskapene til de utvalgte studier. Vi har også brukt GRADE profiler for å vurdere kvaliteten på de inkluderte studiene, som alle ble vurdert som moderat; Tabell 2 viser resultatene i detalj.
Hoved meta-analyse resultater
Etter screening, fem studier ble inkludert i den endelige meta-analyse. De hadde blitt publisert mellom 2001 og 2010. Minimum utvalgsstørrelsen var 42 og den maksimale var 148. Median alder for de inkluderte pasientene varierte 55-62 år, og alle inkluderte pasienter gjennomgikk kirurgisk reseksjon. De fleste av de inkluderte studiene rapporterte på scenen I-IV sykdom, men Zhu et al. [14] bare inkluderte pasienter med stadium IB sykdom, og Li et al. [28] rapporterte ikke denne informasjonen. Spesifikke antall inkluderte pasienter med ulike kreft stadier i hver artikkel ble oppsummert og oppført i tabell 1. Fire av de fem studiene var fra Kina, og de resterende studien var fra Japan. Histologiske typer av de fleste inkluderte pasienter bestå av plateepitelkarsinom og adenokarsinom og histologi pasienter inkludert i artikkelen fra Zhu et al. Det ble ikke rapportert. Detaljert informasjon ble oppsummert i tabell 1. Median oppfølging av disse studiene varierte 25-35.5 år, og rapporterte andelen positive TIMP-2 uttrykk var 31 til 67,3%. Suemitsu et al. [29] samplet blod for å utføre enzymbundet immunosorbent assay (ELISA) analyse, og de gjenværende fire studier analysert tumor og normalt vev ved hjelp av IHC. HR rapportert av Lv et al. [18] referert til multivariat analyse, og at de andre fire studier referert til univariat analyse. Tabell 3 oppsummerer de viktigste meta-analyse resultater; Figurene 2-5 viser de skog tomter. Den samlede kombin HR av de inkluderte studiene var 0,57 (95% KI: 0,43 til 0,77); vi brukte fast effekt modellen fordi heterogenitet ble ansett fraværende (p = 0,64, I² = 0%). Dette tyder på at positive TIMP-2 uttrykk kan være en signifikant prediktor for god prognose i NSCLC.
Positive TIMP-2 uttrykk betydelig spådd god prognose i NSCLC (HR = 0,57, P = 0,0002).
TIMP-2 uttrykk var en statistisk signifikant positiv faktor hos pasienter med stadium i-IV NSCLC (HR = 0,63, P = 0,02).
Høy TIMP-2 uttrykk forblir spådd bra prognose hos pasienter med NSCLC når bare IHC ble brukt for å vurdere TIMP-2 uttrykk nivåer (HR = 0,55, P 0,0001).
TIMP-2 uttrykk i NSCLC var fortsatt en signifikant prediktor for god overlevelse (HR = 0,50, P = 0,02).
i subgruppeanalyse, vi analyserte studier etter sykdom scenen (i-IV), testmetode for TIMP-2 uttrykk (IHC ), og prosentandel av høy TIMP-2 ekspresjon ( 50%). Når vi begrenset de to første subgruppeanalyse faktorer, både meta-analyser viste at høy TIMP-2 uttrykk bedret overlevelse i NSCLC. De kombinerte HRS var 0,63 (95% KI: 0,43 til 0,92) og 0,55 (95% KI: 0,41 til 0,74), henholdsvis. Når vi analyserte de to studier hvor prosentandelen av positive TIMP-2-ekspresjon var mindre enn 50% separat, har vi funnet at TIMP-2 fortsatt har positiv prognostisk verdi i NSCLC; HR var 0,50 (95% KI: 0,28 til 0,88). Den heterogenitet av hver undergruppe meta-analysen var ikke-signifikant, og vi brukte fast effekt modell for alle.
publiseringsskjevheter
trakt tomter ble konstruert for å undersøke publikasjonsskjevhet. Den oppnådde trakt Tomten ga ikke noe bevis for åpenpublikasjonsskjevhet for de inkluderte studiene (fig 6).
trakt tomter ble konstruert for å undersøke publikasjonsskjevhet av alt inkludert forskere.
Følsomhetsanalyse
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført for å undersøke påliteligheten av vår konklusjon. Vi fjernet en studie på en gang, og resultatene ble ikke vesentlig endret (tabell 4). Dette tyder på at konklusjonen av vår meta-analyse er pålitelig
Diskusjoner
LC, spesielt NSCLC, er den vanligste kreftformen.; dødeligheten er høy. De siste årene har forekomsten av LC økt kraftig i både menn og kvinner [30]. Derfor identifisere en effektiv tidlig diagnostikk biologisk markør er viktig for pasienter med NSCLC. I dag, de rapporterte biologiske markører for NSCLC omfatte carcinoembryonic antigen (CEA) [31] og CD133 [32]. Et nytt forskningsprosjekt hotspot, MMP ødelegge ECM barriere for å fremme LC angiogenese og metastasering, og har en ugunstig effekt på prognosen [33]. TIMPs er MMP-inhibitorer som kan redusere MMP ødeleggelse av cellemassen, og deretter opprettholde en fullstendig forbindelse mellom celler for å redusere kreft metastase og bedre prognose. Noen forskere rapportert at TIMPs indusere apoptose og hemmer invasjon ved å hemme signal transduser og aktivator av transkripsjon-3 (STAT3) ved aktivering av mitogen-aktivert protein (MAP) kinaser så som c-Jun N-terminal kinase (JNK), p38, og ekstracellulære signalregulerte kinase (ERK) i humane lungekreft A549-celler [34]. På samme tid, Wu et al. [35] rapporterte at når et anti-tumor legemiddel ble brukt på A549-celler, ble MMP uttrykk redusert mens TIMP-1 og TIMP-2-ekspresjon ble øket, og den medikament undertrykte celle invasjon og migrering ved å nedregulere MMP-2 og p38 MAPK signalering. Andre studier har bekreftet at andre TIMP familiemedlemmer er assosiert med kreft prognose, f.eks TIMP-1 [36, 37] og TIMP-3 [38]. TIMP-2 har fått mye oppmerksomhet de siste årene; mange forskere har rapportert sin prognostisk verdi i NSCLC. Men konklusjonene fra individuelle studier om sammenhengen mellom TIMP-2 og NSCLC er inkonsekvent. Noen forskere foreslår at det er en beskyttende faktor uttrykt ved lave nivåer i pasienter med NSCLC, mens andre har funnet at ekspresjonen forblir den samme eller økes i NSCLC. Derfor gjennomførte vi denne meta-analyse for å avklare nøyaktig forholdet mellom TIMP-2 og prognose i NSCLC.
Vi har fått artikler av en omfattende søkestrategi og også definert strenge inklusjonskriterier. HR ble brukt som indikator for tid-til-arrangement utfall for å kombinere individuelle studier. Sammenlignet med RR eller odds ratio, HR tiltakene ikke bare antall hendelser, men også tar hensyn til når de inntraff, og er mer egnet for å analysere tid-til-event utfall [16]. Metodene for å ekstrapolere HR er som følger: Når den opprinnelige artikkelen ikke inneholdt HR og 95% CI, beregnet vi dem fra tilgjengelige data deri, eller i kontakt forfatterne for å få tak i dem. Hvis dataene fortsatt var utilstrekkelig, men den opprinnelige artikkelen gitt overlevelseskurver, var vi i stand til å ekstrapolere HR ved hjelp av metodene som er rapportert av Tierney et al. og Williamson et al. [16, 17]. Selv om denne tilnærmingen kan være mindre nøyaktig enn de metodene som er beskrevet tidligere, hadde vi to forfattere lese kurven uavhengig å minimere unøyaktighet; Vi fant ingen åpenbar selvmotsigelse når vi sammenlignet de estimerte HRS med de publiserte resultatene i de opprinnelige artiklene.
Subgruppeanalyser er en metode for å utforske kildene til heterogenitet og for å øke påliteligheten av en artikkel. Tumor scenen er en viktig faktor som påvirker prognose av NSCLC [39]. Mens pasientene i de inkluderte studiene var av forskjellige sykdomsstadier, Zhu et al. studerte bare iscenesette IB NSCLC pasienter [14], og Li et al. ikke rapportere sykdom stadium av pasientene de har registrert seg [28]. Derfor, utførte vi undergruppeanalyse i henhold til scenen, og fant at TIMP-2-ekspresjon var en statistisk signifikant gunstig faktor i pasienter med stadium I-IV NSCLC. Fra dette kan vi anta at høy TIMP-2 uttrykk er ikke bare knyttet til utfallet i tidlig stadium NSCLC, men også de sene stadier. Metodene som brukes for å måle TIMP-2 uttrykk varierte mellom studiene, som kan ha redusert påliteligheten av våre resultat. Vi har valgt den mest vanlig anvendt metode, dvs. IHC, for undergruppen analyse og funnet at den konklusjonen at høy TIMP-2 ekspresjon er assosiert med god prognose i NSCLC forble det samme, hvis bare IHC ble brukt for å vurdere TIMP-2 ekspresjonsnivåer. Prosentandelen av høy TIMP-2 ekspresjon av pasientene i de inkluderte studiene var 31 til 67,3%. Årsakene til dette kan være de ulike sykdomstilstander, definisjoner av positive uttrykk, og rase eller kjønn sammensetningen av samplede befolkningene i de inkluderte studiene. Derfor har vi valgt studier hvor prosenten av høy TIMP-2-ekspresjon var mindre enn 50% for undergruppeanalyse for å bestemme styrken av den foregående konklusjon. Dette subgruppeanalyse også foreslått at høy TIMP-2 uttrykk i NSCLC var en signifikant prediktor for god overlevelse. Derfor tror vi at TIMP-2 kan være en relativt stabil indikator på gunstig prognose i NSCLC.
Selv om vi oppdaget ingen signifikant heterogenitet i de inkluderte studiene, potensiell heterogenitet vi oppdager ikke kan fortsatt påvirke kvaliteten på dette meta-analyse, og bør tas i betraktning. De mulige bidragsytere til heterogenitet er som følger: Selv om en inklusjonskriterium var at tidspunktet for oppfølging må være 3 år, detaljene i oppfølgings ganger i studiene varierte; metodene som brukes for å vurdere TIMP-2 uttrykk variert, og selv om ulike studier brukt samme metode, vil antistoffet type og produsent forskjellig; pasienter som er valgt for hver studie skilte seg i form av sykdom, vekt, kjønn ratio, rase /etnisk sammensetning; hver studie hadde sin egen definisjon av positiv TIMP-2-ekspresjon, og det var ingen felles standarder for å definere grensene for positivt uttrykk. Når vi kombinerte studier i henhold til den prosentandel av høy TIMP-2 ekspresjon er 50%, var det forholdsvis stor heterogenitet (I² = 48%). Dette kan ha resultert fra de ulike metodene som brukes for å vurdere TIMP-2 uttrykk og de ulike pasientkarakteristika.
Som en viktig innflytelse faktor, har det alltid vært publikasjonsskjevhet i meta-analyser. Denne meta-analyse fant ikke påvise publikasjonsskjevhet, men vi innser at vi ikke kan unngå det helt. For eksempel ble de inkluderte studiene er publisert i ulike språk, og positive resultater er sannsynlig å bli akseptert av tidsskrifter enkelt; tvert imot, negative resultater har en tendens til å bli avvist eller ikke er til og med sendes. På samme tid, tillater en publisert artikkel med negative resultater ikke inneholder detaljerte data for de negative aspekter. Vi kan bare inneholde papirer som møtte alle inklusjonskriteriene, men hadde ikke tilstrekkelige data for systematisk gjennomgang. Alt dette kan ha bidratt til publikasjonsskjevhet i vår meta-analyse.
For å forstå våre funn bedre, bør noen begrensninger vurderes. Sykdommen fasen av de inkluderte pasientene var ikke homogen: Zhu et al. [14] studerte pasienter med tidlig stadium sykdommen, og Li et al. [28] rapporterte ikke denne informasjonen; Suemitsu et al. [29] utført ELISA analyse på blodprøver; ytterligere fire studier utført IHC analyse av tumor og normalt vev. IHC resultatene er svært vanskelig å gjengi på grunn av flere faktorer, som inkluderer mangel på standardiserte vev fiksering og flekker protokoller, problemer med å skaffe en konsensus standard for mikroskopisk vurdering, og besluttsomhet cutoff mellom ulike laboratorier. Disse faktorene kan føre til ulike eksperimentelle resultater. Videre fire av de inkluderte studiene brukte univariat analyse for å utforske forholdet mellom TIMP-2 uttrykk og NSCLC utfallet [14, 27-29], som er mindre troverdig enn multivariat analyse slik som ved Lv et al. [18]. Multivariat analyse var viktigere når definere uavhengig prognostisk rolle TIMP-2 når vurderes sammen med andre potensielle prognostiske faktorer som MMP-2 og TIMP-1, så det var trolig en viss sammenheng mellom uttrykket av disse molekylene, og univariat analyse alltid ignorerer dette. I tillegg har alle pasientene i de inkluderte studiene var asiatisk; median oppfølging varighet for hver inkluderte studie forskjellig; pasientene i de fem studiene alle gjennomgikk kirurgisk reseksjon og en studie [18] rapporterte at de inkluderte pasientene gjennomgikk kirurgisk reseksjon men uten cellegift eller strålebehandling; de resterende fire studier var det ikke denne informasjonen, som alle kan ha påvirket overlevelse. Til tross for våre ytterste anstrengelser for å kontakte forfatterne, var vi ikke i stand til å få noen data på negative resultater, noe som reduserer antall artikler som kunne vært inkludert i meta-analyser og detaljer som sykdom scenen og prosentandel av høy TIMP-2 uttrykk i de inkluderte studiene var også ukjent; Videre er kvaliteten av noen av de inkluderte studiene var ikke helt tilfredsstillende. Disse faktorene kan også ha påvirket resultatet av evalueringen av den prognostiske verdi av TIMP-2, og bør ikke bli ignorert.
Som konklusjon, til tross for begrensningene i den foreliggende undersøkelsen og heterogenitet på tvers av de inkluderte studiene, vår systematisk oversikt og meta-analyse tyder på at høy TIMP-2 uttrykk er en beskyttende faktor mot utvikling av NSCLC, og er assosiert med gunstig prognose i NSCLC. Det er en potensiell ny biologisk markør for tidlig deteksjon og diagnostisering av pasienter med NSCLC, og kan veilede klinisk behandling i fremtiden, eller fungere som en prediktor for kjemoterapi [40] eller et mål om hemmende antistoffer [41]. I tillegg ytterligere etterforskning som involverer flere studier av høy kvalitet og vedta den aktuelle multivariat analyse er nødvendig for å bekrefte og utvide vår konklusjon.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0124230.s001 plakater (DOC)
