Abstract
Genomisk ustabilitet og kopiere antall endringer i kreft er vanligvis forbundet med dårlig prognose; Imidlertid har nyere studier antydet at ekstreme nivåer av genomiske avvik kan være gunstig for overlevelse utfallet for pasienter med spesifikke krefttyper. Vi undersøkte omfanget av genomisk ustabilitet i overveiende høyverdig serøs eggstokkreft (SOC) ved hjelp av to uavhengige datasett generert i Norge (n = 74) og Australia (n = 70), henholdsvis. Genomisk ustabilitet ble kvantifisert ved den totale aberrasjon Index (TAI), et mål på overflod og genomiske størrelse på kopitall forandringer i en tumor. I norsk kohort, pasienter med TAI over median viste signifikant lengre total overlevelse (p 0,001) og progresjonsfri overlevelse (p 0,05). I den australske årsklasse, pasienter med over median TAI viste forlenget total overlevelse (p 0,05) og moderat, men ikke signifikant, forlenget progresjonsfri overlevelse. Resultatene ble bekreftet ved univariate og multivariate Cox regresjonsanalyser med TAI som en kontinuerlig variabel. Våre resultater gir ytterligere bevis som støtter en sammenheng mellom høyt nivå av genomisk ustabilitet og forlenget overlevelse av SOC pasienter høyverdig, muligens som forstyrret genom integritet føre til økt følsomhet for cytostatika
Citation. Baumbusch LO, Helland Å, Wang Y, Liestøl K, Schaner ME, Holm R, et al. (2013) Høye nivåer av genomisk Avvik i Serous eggstokkreft er forbundet med bedre overlevelse. PLoS ONE 8 (1): e54356. doi: 10,1371 /journal.pone.0054356
Redaktør: Alexander James Roy Bishop, University of Texas Health Science Center i San Antonio, USA
mottatt: 9 juli 2012; Akseptert: 11. desember 2012; Publisert: 23 januar 2013
Copyright: © 2013 Baumbusch et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette prosjektet ble støttet med tilskudd fra Norsk forskningsråd, National Cancer Institute Norge og Howard Hughes Medical Institute. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Videre forfatterne ønsker å takke SMD og Stanford Funksjonell genom Facility for datalagring støtte. Den australske Ovarian Cancer Study ble støttet av US Army Medical Research og forsyningskommando i henhold DAMD17-01-1-0729, The Cancer Council Victoria, Queensland Cancer Fund, The Cancer Council of New South Wales, The Cancer Council South Australia, The Cancer Foundation of Western Australia, The Cancer Council Tasmania og National Health and Medical Research Council of Australia (NHMRC; ID400413, ID40028). Den AOCS BRCA genotyping studien ble støttet av Ovarian Cancer Research Program fra US Department of Defense (W81XWH-08-1-0684 og W81XWH-08-1-0685), Kreft Australia og National Breast Cancer Foundation (509 303) og Peter MacCallum Cancer Centre Foundation. Den Gynekologisk onkologi Biobank ved Westmead er medlem bredden av Australasian Biospecimens Network-onkologi, som er finansiert av NHMRC (ID310670, ID628903). YW var en stipendiat av Norsk Forskningsråd. MES ble støttet delvis av en Scholar Award fra Marsha Rivkin Senter for Ovarian Cancer Research
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Serous eggstokk-kreft (SOC) er spesielt aggressive men ofte kjemosensitiv tumorer, karakterisert ved at vesentlig morfologisk heterogenitet, hyppige genomiske avvik, og genomiske ustabilitet (se vurderinger av [1] – [3]). De fleste pasienter er diagnostisert på et avansert stadium av sykdommen [4], og nesten halvparten av alle kvinner (46%) diagnostisert med SOC dø innen fem år (https://seer.cancer.gov). Kliniske og patologisk klassifisering metoder, inkludert svulst klasse og omfanget av kirurgisk debulking, fortsatt ikke fullt ut forutsi sykdomsutvikling og pasient utfall.
Microarray-baserte gen-uttrykk profilering av svulster har blitt brukt til å skille mellom pasienter med gode eller ugunstig prognose og å kategorisere trasé for nye behandlingsstrategier i ovarialcancer [5] – [12]. Tidligere studier har identifisert genomiske regioner av hyppig kopi nummer endring og kartlagt potensielle driver gener i høy klasse serøs, klare celle, og mucinkjertler ovarietumorer [13] – [16]. Videre forsterket gener, inkludert
RAB25 Hotell og
CCNE1
, har vært assosiert med kliniske parametere inkludert histologi, stadium av sykdommen, utfall, eller terapi respons [17] – [22]. Selv om det har vært noen fremgang, prediksjon av klinisk resultat for pasienter med SOC fortsatt upresis og utfordrende.
Genomisk ustabilitet er et kjennetegn på ondartede svulster, forårsaker forstyrret integritet av genomet, numeriske endringer, og strukturelle endringer. Av forskjellige krefttyper større genomiske ustabilitet har blitt assosiert med dårlig prognose, noe som tyder på at genomiske ustabilitet kan gi vekst fordel av kreftceller [23] – [25]. Imidlertid kan effekten av uordnede genomisk organisering, herunder feil i reguleringen av mitoser, kromosomsegregering og spindelenheten, også ha en ugunstig effekt på den totale levedyktighet og egnethet av kreftceller [26], [27]. Følgelig kan det være et kritisk nivå ved hvilket de ufordelaktige virkninger av genomiske ustabilitet på pasientens overlevelse oppveies av skadelige effekter på kreftcellelevedyktighet. Denne hypotese støttes av nylige studier på overlevelse i bryst, eggstokk, og andre kreftformer, noe som indikerer en fordelaktig effekt av ekstrem genomiske ustabilitet [28], [29]. Men i de fleste av disse studiene genomiske ustabilitet har bare blitt estimert indirekte på grunnlag av genekspresjon basert signaturer.
evne til å reparere skaden genomisk er avgjørende for celler til å reagere med DNA-ødeleggende midler. Allelic ubalanse eller mutasjoner i viktige sjekkpunktet proteiner føre til svekket DNA-reparasjon og dermed antyder økt følsomhet for DNA-skade cellegifter [30]. Således kan omfanget av kopiantallet variant være en indikator på malignitet på den ene siden og følsomhet for terapi på den andre. Men for å måle direkte DNA-reparasjon kapasitet av cellelinjer eller kliniske prøver er vanskelig å utføre, siden de nåværende genetiske analyser mangler fortsatt høy spesifisitet [31].
I denne studien, søkte vi en numerisk mål på genomisk ustabilitet, som vi kalt Total aberrasjon Index (TAI), for å vurdere nivået på genomiske avvik i SOC. Basert på high-throughput DNA-kopi talldata, undersøkte vi sammenhengen mellom overlevelse og graden av genomisk ustabilitet i løpet av to uavhengige datasett av overveiende høyverdig SOC pasienter.
Materialer og metoder
Etikk uttalelse
studiet inkludert pasienter i norske kohorten ble godkjent av Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REC) brett (referansenummer: S-01127). Unntak fra skriftlig informert samtykke ble gitt fra REC myndigheter basert på pasienter som døde og alle materialer som ble brukt var gjenværende materialet etter diagnose. Studien inkludert pasienter av den australske kohorten ble godkjent av menneskeforskningsetiske komiteer på Peter MacCallum Cancer Centre, Queensland Institute of Medical Research, University of Melbourne og alle deltakende sykehus. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne i denne studien.
befolkning og Pasient clinicopathological data
Den norske kohorten, diagnostisert og behandlet ved Institutt for gynekologi Oncology ved Oslo universitetssykehus Den norske Radiumhospitalet i perioden mai 1992 til februar 2003, besto av 74 pasienter med diagnosen SOC på rutinemessige patologi rapporter. Alle pasientene gjennomgikk primær kirurgi etterfulgt av adjuvant platina-basert kjemoterapi. En oppsummering av de clinicopathological egenskapene er vist i tabell 1 og detaljert informasjon er gitt i tabell S1 (se også [32]). Progresjonsfri overlevelse (PFS) ble definert som tidsintervallet som har gått mellom diagnose og progresjon, basert på den første bekreftede tegn på sykdom tilbakefall etter gynekologisk kreft Intergroup (GCIG) definisjoner. Total overlevelse ble definert som tidsintervallet som er gått mellom diagnose og død av enhver årsak [32]. Følsomhet til platina-basert kjemoterapi ble definert som ingen tilbakefall innen seks måneder etter avsluttet behandling.
Det andre kullet, opprinnelig analysert i Australia [33], besto av 70 pasienter med diagnosen SOC fra 1988-2005, inkludert 56 tilfeller fra Australia (fra den australske Ovarian Cancer Study (AOCS) og Gynekologisk onkologi Biobank på Westmead) og 14 saker fra Japan. Alle pasientene fikk førstelinje platinumbasert kjemoterapi. En oppsummering av clinicopathological egenskaper er vist i tabell 1 og ytterligere informasjon er gitt i tabell S2 (ytterligere genetisk informasjon kan gis fra AOCS Group på forespørsel). For denne gruppen, ble PFS definert som tidsintervallet mellom datoen for diagnose og den første bekreftede tegn på sykdomsprogresjon basert på GCIG definisjoner. Total overlevelse ble definert som tidsintervallet mellom datoen for histologisk diagnose og dato for død av enhver årsak [34]. Kjemoterapi respons ble stratifisert basert på progresjonsfri intervall; mindre enn seks måneder til sykdomsprogresjon ble valgt som et sluttpunkt for å definere resistente tilfeller på grunn av sin kliniske relevansen i å identifisere platinamotstands [33].
DNA utvinning og kopi nummer profilering
haematoxylin og eosin beiset seksjoner fra frosset vev ble anvendt for å evaluere prosentandelen av tumorceller i vevsprøver. Prosentandelen av tumorceller i prøvene i norsk kohort varierte fra 20% til 90% med en median på 70%. I norsk kohort, ble genomisk DNA ekstrahert fra 10-15 serie frosne vevssnitt (hver på 50 um tykt) ved hjelp av proteinase K-fordøyelse og fenol /kloroform i en ABI DNA-ekstraktor (Nucleic Acid Extractor 340A, Applied Biosystems, Carlsbad, CA, USA ) etter standard protokoller. Kopi antall profiler av alle prøver ble oppnådd med Stanford 42k cDNA aCGH plattform (www.microarray.org/sfgf/jsp/home.jsp, for detaljer, se Materialer og Metoder S1). Data blir lagret i databasen GEO med aksesjonsnummer GSE35783.
hematoksylin og eosin-fargede seksjoner fra frosset vev ble også brukt til å evaluere prosentandelen av tumorceller i vevsprøver fra den australske kohort. Genomisk DNA fra prøvene ble ekstrahert fra hele tumorvev for prøver med minst 80% neoplastiske celler. For prøver med mindre enn 80% totale tumorceller nål disseksjon av serietumorsnitt ble gjort for å anrike for epitel-fraksjoner forut for DNA-ekstraksjon. I den australske årsklasse, ble DNA ekstrahert ved bruk DNeasy kit (Qiagen, Hilden, Tyskland) i henhold til produsentens protokoll. Affymetrix 50 k
XbaI
enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) ble kartlegging arrays brukt for å få kopi nummer profiler (for mer informasjon se Materialer og metoder S1 og [33]). Dataene er lagret i GEO database med tiltredelse antall GSE13813
Segmentering og estimering av kopitalldata
For å segmentere kopi talldataene Stykkevis Constant Montasje (PCF) algoritme [35]. – [37] ble påført på log2-transformkopitallverdier for hver prøve. For et gitt antall stoppunkter, identifiserer PCF den minste kvadraters optimal segmentering av dataene. Antallet brytningspunkt, og dermed forspenn-variansen avveining, blir styrt av en straff parameter (i denne studien). Minst antall prober i et segment ble satt til 3. For hvert segment en tilsvarende (log2-transformert) segmentet gjennomsnittet ble innhentet som mener de log2-transformert kopitallverdier for probene i segmentet.
Vurdering av genomiske ustabilitet
graden av genomiske ustabilitet i en svulst ble kvantifisert ved det totale avvik nivå, ved anvendelse av en lignende metode som tidligere beskrevet [38]. La betegne segmentering oppnådd med PCF for en bestemt prøve, der er indeksene av sondene som tilhører i’th segmentet. La angir segmentlengden (i nukleotider) og de tilsvarende segment gjennomsnitt. Den totale Aberrasjon Index (TAI) blir så definert som
Således er TAI utgangspunktet en vektet sum av de segment gjennomsnitt, og representerer den absolutte avvik fra det normale antall kopier tilstand, i gjennomsnitt over alle genomiske steder (for illustrasjon se Figur S1 og for eksempler se figur 1).
(a.) eksempler fra norsk og (b.) fra den australske kohort. De log2-transformkopiantall av kromosomene 1 til 23 er illustrert. Median var 0,135 for norske og 0,242 for den australske kohorten.
Survival analyse
Kaplan-Meier estimatoren og log-rank test ble brukt for å få overlevelseskurver og til sammenligne overlevelse hos pasienter med TAI under og over medianen. For å undersøke sammenhengen mellom overlevelse og TAI som en kontinuerlig variabel, ble Cox proporsjonal fare modeller utstyrt med TAI som prediktor. Analyser ble utført separat på norske og australske kohort.
Alle beregningene ble utført ved hjelp av statistikksystemet R (v 2.12.2).
Mutation testing
Omfattende germ- line testing for den australske kohorten ble gjennomført i en sertifisert diagnostisk patologi laboratorium ved hjelp av sekvensering og multiplex ligation avhengig sonde forsterkning [39].
Resultater
Frekvens av avvik
analyse av kopitalldata i serøs eggstokkreft viste at avvik i de norske og australske kohorter var grovt konkordant (figur 2 og 3), med de mest hyppige gevinster oppstår på kromosomarmer 1Q, 3Q, 8Q, og 20Q, og de fleste hyppige tap som oppstår på kromosomarmer 4Q, 5q, 6 p, 8 p, 13, 16q, 18q, og hele X-kromosom (figur 2). I den australske årsklasse, ble andre kopinummergevinster observert på en p og tap på 17 p og 22q (figur 2b). De aberrasjon mønstre er også i samsvar med de med høy oppløsning matriser eller sekvense data, rapportert andre steder [7], [40].
Hyppigheten av kopitall endringer i serøs eggstokkreft av to uavhengige kohorter fra Norge og Australia er illustrert. Regioner med kopitall gevinster er merket med rødt og regioner med kopi nummer tap er merket med grønt, henholdsvis. (A) Hyppigheten av kopinummerendringer 74 serøs ovarietumorer av den norske kohorten ble bestemt med 42k cDNA arrays. Flere høyfrekvent toppene er synlige, inkludert gevinster på områder på kromosomarmer 1Q, 3Q, 8Q, og 20Q, og tap på kromosomarmer 4Q, 5q, 6 p, 8 p, 13, 16q, 18q, og hele X kromosom. (B) Hyppigheten av aberrasjoner på 70 eggstokktumorprøver i den australske kohort, målt ved 50 k SNP Affymetrix matriser. Alle høyfrekvent toppene i norsk kohort er også identifisert i den australske kohorten, selv om noen flere topper vises i den australske data, f.eks gevinster i en p og tap på kromosomarmer 17 p og 22q. De to datasettene viser høy konsistens i aberrasjon mønster, til tross for forskjeller i befolkninger og analyseplattformer (se også figur 3).
ble definert Totalt 2923 genomisk loci avstand 1Mb fra hverandre, og den gjennomsnittlige anslåtte logg kopitallet ble funnet ved hver loci, og i hver av de to studiekohorter. Den resulterende sett av 2923 par av gjennomsnitt er vist i figuren, noe som tyder på betydelig samsvar mellom de to studiekohorter.
Survival analyse
Figur 4 viser analysen av progresjonsfri overlevelse og total overlevelse hos pasienter med TAI større eller mindre enn medianen for den norske kohort (median = 0,135) og australsk kohort (median = 0,242), respektivt. I norsk kohort, hadde gruppen med TAI over median markant økt progresjonsfri overlevelse (p = 0,024) og total overlevelse (p 0,001). I den australske årsklassen var pasienter med TAI over median betydelig økt total overlevelse (p = 0,030), mens progresjonsfri overlevelse var moderat, men ikke-signifikant, forlenget. Disse resultatene ble bekreftet ved univariat Cox-analyse, ved hjelp av TAI som en kontinuerlig variabel (tabell 2). I multivariat Cox analyse, som også inkluderte variablene alder, stadium, og klasse; Men TAI var den eneste signifikante variabelen for både den norske og australske kohorter, noe som tyder på at TAI er en uavhengig prediktor for klinisk resultat (data ikke vist).
Kaplan-Meier overlevelseskurver som illustrerer progresjonsfri overlevelse (PFS ) og total overlevelse (OS) tid (i måneder) for serøs eggstokkreft pasienter med Total aberrasjon Index (TAI) over og under medianen i norsk kohort (over) og den australske kohort (nedenfor). Testresultatene er basert på log-rank tester. Merk at høyt TAI innebærer en betydelig overlevelse fordel, både med hensyn til progresjonsfri overlevelse og total overlevelse i norsk kohort, samt for total overlevelse i den australske kohorten.
genomisk ustabilitet i forhold til clinicopathological egenskaper og mutasjonsstatus
clinicopathological egenskaper alder, stadium, klasse, kjemoterapi respons (stratifisert basert på progresjonsfri intervall), og progresjon ble analysert i forhold til forskjeller i genomisk ustabilitet (Tabell 1). Pasienter i norsk kohort med TAI over median viste en signifikant (p = 0,043) høyere følsomhet for kjemoterapi sammenlignet med pasienter med TAI under medianen. Ingen andre clinicopathological kriterier var signifikant forskjellig i de høye eller lave TAI grupper i norsk kohort. I den australske kohort, ingen av de undersøkte clinicopathological egenskaper resultert i betydelige forskjeller med hensyn til forskjeller i genomisk ustabilitet.
Gitt at en germline mutasjon i enten
BRCA1
eller
BRCA2
i SOC pasienter er forbundet med klinisk resultat gunstig [39], [41], [42], og at disse genene er involvert i genomet integritet, testet vi om TAI var en surrogatmarkør for bærerstatus. For de 35 pasientene i den australske kohort med tilgjengelig
BRCA1 Hotell og
BRCA2
mutasjon status germline bærerstatus ikke var signifikant assosiert med graden av genomisk ustabilitet (med Fishers eksakte test). Gjennomsnittlig TAI var 0,28 (SD = 0,06) for pasienter med germline mutasjon i
BRCA1 product: (n = 6), 0,27 (0,05) for pasienter med mutasjon i
BRCA2 product: (n = 2), 0,22 (0,03) for pasienter med uklassifiserte varianter av BRCA-genene (n = 3), og 0,25 (0,05) for pasienter med villtype
BRCA
gener (n = 24).
Diskusjoner
Vi har undersøkt sammenhengen mellom genomisk ustabilitet og overlevelse av overveiende høyverdig SOC i to uavhengige studiekohorter fra Norge og Australia, og fant at pasienter med høyt nivå av genomisk ustabilitet, målt ved TAI, hadde en mer gunstig utfall . Resultatene ble bekreftet ved univariat og multivariat analyse Cox, ble TAI ble inkludert som en kontinuerlig variabel. De aberrasjon mønstre i de to kohortene, bestemmes av to ulike gen-sentrert plattformer, var svært konkordant og konsistent med de som er rapportert av andre [14], [15], [20] og med data fra Kreft Genome Atlas-prosjektet [7] .
Bare få publikasjoner har undersøkt sammenhengen mellom komplekse rearrangementer og overlevelse i eggstokkreft. En tidligere studie, primært fokusert på brystkreft, men også vurderer ovarietumorer, ga noen bevis for at høye nivåer av omorganisering i svulster kan føre til bedre klinisk resultat [28]. Men i denne studien genomisk ustabilitet var basert på den gjennomsnittlige uttrykk for 70 gener som korrelerte med «total funksjons Aneuploidy».
Den presenterte studien er basert på analyse av høyoppløselige DNA kopitalldata og søknads av en robust og lett tolkbart mål på genomisk instabilitet (TAI). TAI vurderer avviket for beregnet kopitallet kurve fra null-linjen (fig S1), og således utgjør et numerisk mål på overflod og genomiske størrelse på kopitall forandringer i en tumor. Lavgradig ovarietumorer vanligvis bære noen genomiske avvik [43]; imidlertid kan et lite antall korte aberrasjoner i vitale gener være avgjørende for å initiere tumorutvikling og progresjon. Slike korte avvik ha liten innvirkning på TAI gjør indeksen mindre egnet for å studere de første trinnene i tumorutvikling, men snarere for å kvantifisere den utstrakte genomisk uorden som kan inntreffe på et senere stadium av tumorprogresjon. I dagens arbeid, er vi vurderer fremskreden kreft i eggstokkene med sikte på å undersøke viktigheten av brede avvik på overlevelse og for dette formål TAI vises som en passende måte å oppnå numeriske quantifications som skal brukes i den statistiske analysen.
genomisk ustabilitet fører forstyrret mitoser, segregering og spindelenheten (se anmeldelser av [44] – [46]). I eggstokk-kreft, som i andre krefttyper, genomiske ustabilitet og kopitall endringer har blitt assosiert med dårlig prognose. Imidlertid har nyere publikasjoner uttalt at høye nivåer av genomiske ustabilitet kan være fordelaktig for overlevelsen og prognosen for pasienter i visse tumortyper [28] – [30]. Videre heve frekvensen av genomiske ustabilitet har blitt foreslått som en strategi for å drepe kreftceller [26].
Det er således mulig at den innledende vekstfordel av kreftceller, basert på den transformerende virkningen av genomiske ustabilitet, øke netto ulempe for kreftcellene, når den velorganiserte regelverk blir ødelagt. Muligheten for DNA-reparasjon kan bli redusert, noe som fører til en økt følsomhet for DNA-skadelige stoffer, inkludert kjemoterapeutiske legemidler, slik som cisplatin (se anmeldelse av [47]). Imidlertid er de fleste pasientene behandles vanligvis med adjuvant kjemoterapi gjør det vanskelig å avgjøre om den observerte assosiasjon av genomisk ustabilitet til pasienten overlevelse er et resultat av egen mindre fit kreftceller eller manglende evne til kreftceller til å reparere DNA-skader forårsaket av cellegifter. Dermed er det en interessant observasjon at i norsk kohort av pasienter med en høy grad av genomisk ustabilitet viste en signifikant bedre respons til platina-basert kjemoterapi.
SOC pasienter med germline mutasjoner i
BRCA1
og
BRCA2
er mer følsomme for cellegift og har bedret overlevelse [39], [41], [42]. I tillegg er en enda høyere andel av eggstokkreft pasienter har somatiske avvik i
BRCA
gener eller
BRCA
-pathway, karakteriserer fenotype heter
BRCA
-ness [ ,,,0],48]. En rekke pasienter (n = 35) i den australske kohorten ble analysert for kimcellelinje
BRCA
-mutations. Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i TAI-indeksen mellom
BRCA
-mutated prøver og andre, et funn som er forenlig med TCGA analyse av BRCA1 /2-mutasjon og ploiditet i en stor serie av SOC [39] , [41], [42]. Kimlinje statusen kan bare være representert i en brøkdel av den totale homolog rekombinasjon dysfunksjon observert i hele kullet, og derfor gjør det vanskelig å assosiere homolog rekombinasjon mangel med graden av genomisk aberrasjon i tumorer [7].
eksakt avbildning av de negative og positive effekter av genomiske ustabilitet på kreftceller er potensielt stor betydning for tumor klassifisering, overlevelse prediksjon, og individualisert terapi [49]. Men mekanismene for genomisk ustabilitet transformere de innledende fordelaktige effekter på kreftcelleoverlevelse i ugunstig utfall er fortsatt ukjent, likeledes hvordan disse mekanismene har potensial innflytelse på narkotika effektivitet. Videre studier, inkludert andre krefttyper, er nødvendig for å validere og raffinere de presenterte funnene før den biologiske og kliniske betydningen av genomisk ustabilitet kan bestemmes.
Hjelpemiddel Informasjon
Materialer og metoder S1.
Kopier nummer profilering.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s001 product: (PDF)
Figur S1.
Modell av Total aberrasjon Index algoritme.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s002 product: (PDF)
Tabell S1.
Andre kliniske data for norsk kohort.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s003 plakater (XLSX)
Tabell S2.
Andre kliniske data for den australske kohort.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s004 plakater (XLSX)
Abstract S1.
Abstract på tysk.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s005 product: (PDF)
Abstract S2.
Abstract i norsk.
doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s006 product: (PDF)
Takk
Vi ønsker å takke Hilde Johnsen, Vu Phuong, og Ellen Hellesylt for teknisk support. Videre, vi liker å uttrykke takk til Jahn M. Nesland for vurdering av tumorceller prosentandel i norske kohorten.
Forfatterne ønsker å takke for den australske Ovarian Cancer Study (AOCS) konsernet, blant bidragene fra de AOCS sykepleiere , forskningsassistenter, og pasientene som deltok i AOCS (full AOCS konsernet er notert på https://www.aocstudy.org).
