Abstract
Oversettelse fra prekliniske dyreforsøk til klinisk sengen har vist seg å være vanskelig å umulig i mange forskningsfelt (f.eks akutt hjerneslag, ALS og HIV vaksine utvikling) med onkologi viser spesielt lave oversettings priser (5% vs. 20% for hjerte- og karsykdommer). Flere undersøkelser på publiserte preklinisk dyreforsøk har vist at bortsett fra vanlig artsforskjeller, kan translasjonsforskning problemer oppstår fra lav studiekvaliteten (for eksempel studiedesign) eller ikke-representative eksperimentelle forhold (for eksempel behandling tidsplan).
Denne anmeldelsen vurderes de publiserte eksperimentelle omstendigheter og kvaliteten av anti-angiogen kreftlegemiddelutvikling i 232 in vivo studier. Kvaliteten på studiedesign var ofte utilstrekkelig; i det minste informasjon som er publisert om forsøkene var ikke tilfredsstillende i de fleste tilfeller. Det var ingen kvalitetsforbedring over tid, med unntak av inhabilitet uttalelser. Denne økningen antagelig oppsto hovedsakelig fordi tidsskrift retningslinjer be om slike uttalelser oftere nylig.
Visuell inspeksjon av data og en klyngeanalyse bekreftet en trend som er beskrevet i litteraturen som lav studiekvalitet en tendens til å overvurdere studere utfallet. Det ble også funnet at eksperimentelle utfallet var mer gunstig når en potensiell stoffet ble undersøkt som hovedfokus for en studie, sammenlignet med medikamenter som ble brukt som sammenlignings intervensjoner. Vi antar at denne effekten oppstår fra den hyppige forsømmelse av blend etterforskere mot behandlingsarmene og referere til det som hypotese skjevhet.
I konklusjonen, rapportering og antagelig også den eksperimentelle resultatene av dyreforsøk i legemiddelutvikling for onkologi lider fra lignende svakheter som andre forskningsfelt (for eksempel hjerneslag eller ALS). Vi anser det nødvendig å håndheve eksperimentell kvalitet og rapportering som tilsvarer nivået for kliniske studier. Det virker som bare klare retningslinjer i tidsskrifter eller retningslinjer fra Konsesjonsmyndighetene, der manglende oppfyllelse hindrer publisering eller eksperimentell lisens, kan bidra til å forbedre denne situasjonen
Citation. Martic-Kehl MI, Wernery J, Folkers G, Schubiger PA (2015) Kvalitet av dyreforsøk i antiangiogene Cancer Drug Development – en systematisk gjennomgang. PLoS ONE 10 (9): e0137235. doi: 10,1371 /journal.pone.0137235
Redaktør: Domenico Ribatti, University of Bari Medical School, ITALIA
mottatt: May 13, 2015; Godkjent: 14 august 2015; Publisert: 30.09.2015
Copyright: © 2015 Martic-Kehl et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av ETH-tilskudd, det OPO Stiftung grunnlaget Zürich, gi nummer 2012 /13-0005. Ekstra midler ble gitt av Dr. Richard Dahler
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prosessen med narkotika utvikling som fører til markedet. godkjenning av nye legemidler er delt inn i flere under faser, hvor virkningsmekanisme, toksikologiske og negative effektstudier og effekt av en intervensjon blir først undersøkt in vitro og in vivo. De mest lovende tiltak er brakt til klinikken og testet hos friske frivillige samt i ulike grupper av pasienter, forutsatt at de eksperimentelle resultatene av dyreforsøk har prediktiv verdi vedrørende sikkerhet og effekt av legemidler i pasienten.
uttalelser som «nesten hver prestasjon av forrige århundre har vært avhengig direkte eller indirekte på forskning med dyr» [1-3] er ofte funnet i litteratur for å understreke viktigheten og nødvendigheten av dyremodeller som brukes i utvikling av legemidler og medisinsk vitenskap. I de senere årene, men det er økende skepsis til nytten av dyremodeller for forutsigbarheten i kliniske effekten [4-10]. Robert Matthews [9] har diskutert gyldigheten av ovennevnte uttalelse i en kritisk artikkel i 2008, og har konkludert med at det er anekdotiske og holder ikke sant generelt. Han er overbevist om, skjønt, og sikkert det er bevis for at «dyremodeller kan og har gitt mange viktige innsikter som har ført til store fremskritt innen medisin og kirurgi». Derfor hevder han at systematiske undersøkelser om bruk av dyremodeller og på bevis for at de muligens kan gi er nødvendig.
Gill Langley, i hennes kritisk papir i 2009, har henvist til den samme setningen som Matthews et år tidligere [10]. Langley har konkludert med at å stole på dyre surrogater av menneskelige sykdommer er en feilaktig tilnærming i vitenskap. Hennes egne undersøkelser, samt flere publiserte systematiske vurderinger av påliteligheten av dyremodeller har vist at færre enn 50% av dyrestudier har spådd menneskelige utfall tilstrekkelig. I enkelte forskningsfelt, f.eks utvikling av vaksine mot AIDS, prediksjon svikt i sjimpanse og macaque-modeller er 100% [10, 11].
Vi er overbevist om at dyremodeller kan være nyttige verktøy i biomedisinsk forskning, men utvilsomt, har det også blitt observert ofte at effekter som finnes i dyremodeller kan ikke oversettes til klinikken [9,12-17]. Videre er det en tendens til overvurdering av effektstørrelse for studier med lav eksperimentell kvalitet ble rapportert [13]. Derfor er det viktig å belyse de forhold som må være oppfylt for å få meningsfulle dyre resultater for menneskelig oversettelse.
Denne anmeldelsen prøver å vurdere kvaliteten på dyrestudier i antiangiogene kreft narkotika utvikling. Begrunnelsen for å velge onkologi kommer fra spesielt lav oversettelse sats på dette feltet [18]. Begrunnelsen for antiangiogene legemidler som gjenstand for studier ligger hovedsakelig i at begrepet anti-angiogen terapi ble introdusert i 1980-årene av Juda Folkman, som postulerte ideen om å sulte kreft ved å kutte dem av fra blodtilførsel. Det tok litt tid før dette konseptet førte til en forsknings boom som startet på slutten av 1990-tallet førte til flere forbindelser testet i kliniske studier, noen av dem ble lansert på markedet i begynnelsen av dette århundret (f.eks Sutent (Pfizer) eller Avastin ( Roche)). Den heller begrenset tidsperiode på omtrent femten år med prekliniske anti-angiogen forskning tillater en ubegrenset datasøk, som likevel muliggjør en analyse av forsøks kvalitet over tid, men på den annen side ikke gir altfor høy inhomogenitet noen av studiene som inngår i vår gjennomgang.
Gjennomgangen omfatter studier av dyreforsøk som vurderer effekten av en anti-angiogen kreft narkotika. Den anti-angiogene stoffet kan enten være «hovedfokus» av studien, eller bare bli undersøkt som en sammenligning intervensjon til andre medikament studien fokuserer på. Først var vi vurdere kvaliteten på de evaluerte studier, ved hjelp av en sjekkliste over ti elementer, kvalitetsparametre. For det andre, undersøkte vi oppfyllelsen av disse kvalitetskriteriene over tid for å analysere hva som ville være nødvendig for å forbedre kvaliteten standarder generelt. Det tredje spørsmålet adressert var en potensiell påvirkning av studiekvalitet på legemidlets effekt bestemt. For det fjerde målet vårt var å identifisere klynger av studier med tilsvarende ytelse, kvalitet og effekt funksjoner.
Metoder
Protokoll og registrering
En gjennomgang protokoll for dette arbeidet eksisterer ikke ; Cochrane-samarbeidet registrerer ikke systematiske vurderinger om dyreforsøk. Likevel brukte vi Cochrane retningslinjer som grunnlag for planlegging og gjennomføring av denne anmeldelsen.
Kriteriene
Studiet omfatter forskningsartikler og konferanse sammendrag som beskriver dyreforsøk for å bestemme effekten av anti -angiogenic kreft narkotika med unntak av metronomisk kjemoterapi. Alle typer utfall og studiedesign ble inkludert. Databaser ble søkt etter engelske artikler til 2011 (= studiestart).
Informasjon Kilder
Forskning papirer ble identifisert via to store databaser med biomedisinsk forskning, PUBMED og Thomson Integrity (tidligere Prous Science). Artikler identifisert gjennom databasesøk ble screenet for ekstra originale forskningsartikler eller konferanse abstracts hånd
Søk
søkealgoritme som brukes for PUBMED databasen er listet nedenfor:. [[Angiogenese] eller [ ,,,0],angiogenese hemmer]] og [[dyremodell] eller [mus] eller [rotte *] eller [marsvin *] eller [hund *] eller [ape *]] og [preklinisk].
For Thomson Integrity , litteratursøket ble utført innenfor kunnskapsområdet «Experimental Pharmacology (ledd» Experimental Activity «eller» Farmakologisk aktivitet «)». Jakten strategi for Experimental Pharmacology, ledd Experimental Aktiviteten var følgende: [Experimental Aktivitet = «angiogene faktorer» eller «angiogene faktorer hemming, EX VIVO» eller «angiogene faktorer hemming in vitro» eller «angiogene faktorer hemming, IN VIVO»] og [Materiale = «dyr *» eller «mus *» og «rotte *» eller «kanin *» eller «ape *» eller «dog *»]. For Experimental Pharmacology ledd farmakologisk aktivitet var søkestrategi følgende: [Farmakologisk aktivitet = «Angiogenese, hemming» eller «Angiogenese (basic fibroblast vekstfaktor-indusert), hemming» eller «Angiogenese (heparanase-indusert), hemming» eller «Angiogenese (hepatocytt-vekstfaktor-indusert), hemming «og» Angiogenese (blodplate-avledet vekstfaktor-indusert), hemming «og» Angiogenese (sfingosin-1-fosfat-indusert), hemming «og» Angiogenese (stamcellefaktor-indusert) , hemning «eller» Angiogenese (tumor nekrose faktor-alfa-indusert), hemming «og» Angiogenese (vaskulær endotelial vekstfaktor-C-indusert), hemming «og» Angiogenese (vaskulær endotelial vekstfaktor-indusert), hemning «eller» angiogenese (vaskulær endotelial vekstfaktor /basic fibroblast growth factor-induced), hemning «eller» angiogenese, inhibering «] og [Materiale =» dyr * «eller» mus * «og» rotte * «eller» hamster * «eller» kanin * «eller» ape * «eller» hund * «].
Study Utvalg
studier ble screenet for valgbarhet ved MIM-K og PAS selvstendig og noen oversiktsartikkel identifisert gjennom søk algoritmen var hånd screenet for referanser til flere originale artikler og konferanse sammendrag av PAS.
datainnsamlingen og dataelementer
data ble samlet inn uavhengig av MIK-K. De oppsamlede fra studier som oppfyller valgbarhet parameterne er oppført i tabellene 1 og 2. Vi har differensierer mellom parametrene som refererer til hele studien (1) og slike med henvisning til hver behandlingsgruppe (2) separat.
på grunn av de forskjellige typer av efficacies standarder (% tumorvekstinhibering (TGI), forholdet av tumorstørrelse mellom behandlede og kontrollgruppene, tiden til tumor nådd en viss forutbestemt størrelse, antall metastatses, etc) som er angitt ved de forskjellige forfattere, det ble besluttet å innføre en parameter som heter «uniform utfall», som ble adoptert fra Response Criteria solide tumorer (RECIST) definert for menneske solide tumorer (figur 1) [19]. Denne jevne resultatet er en kategorialgrammatikk variabel med følgende fire nivåer; regresjon (nivå 2) ble definert som en minimal reduksjon på 30% av måleparameteren i forhold til verdien ved begynnelsen av behandlingen. Progresjon (nivå 4) ble definert som en minimal økning på 20% av måleparameteren i forhold til verdien ved begynnelsen av behandlingen. Alt innenfor disse grensene ble ansett som «stabil sykdom» (nivå 3). Kur (nivå 1) ble definert som et fullstendig fravær av tumor ved effektmål.
tabellene 1 og 2 beskriver parameterne registrert i S1 tabell (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parametere-kvalitet av dyreforsøk i antiangiogene Cancer Drug Development). Den talltast for faktornivåer er oppført i S1 tabell finner du under https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Key of Factor nivåer for utvinning parametere. Andre parametre som samles inn er oppført i Tabell 2.
Oppsummering Tiltak og syntese av resultater
På grunn av utfallet homogenisering prosessen beskrevet ovenfor, som utelukket viss effektmål helt (dvs. overlevelsesanalyse), en full meta-analytisk analyse var ikke mulig, det klassiske sammendrag tiltak som risikoforholdet eller forskjeller i gjennomsnittlig ikke gjelder.
Andre analyser
Ett hovedfokus i denne anmeldelsen er på vurdering av dyrestudie kvalitet .
Tabell 3 oppsummerer verdiene av studieparametere vi anser som relevante for å bedømme en preklinisk kreft studie som kvalitativt godt utført.
Generell studiekompetanse design parametere, som er standard i klinisk prøvelser som blindet vurdering av utfall eller randomisert fordeling av forsøkspersonene å kontrollere og behandlingsgruppene, er representert samt parametre vedrørende onkologi eksperimenter i særdeleshet.
Elementer 1-6 er adoptert fra kvalitetskriterier sjekkliste over Sena et al. [1. 3]. Genetisk variasjon: Det finnes bevis på at bevis på effekt i et bredere spekter av genetisk bakgrunn kan øke ekstern validitet og robustheten til resultatene [20]. Inoculation Type: Svulster som vokser innenfor stromal sammenheng med opprinnelse reagerer på en mer representativ måte å behandling sammenlignet med svulster implantert på en «kunstig» sted (for eksempel subkutant vaksinasjon ved godt eksponert kroppsdeler som skulderen eller flanke). Tumor Type: Det har blitt tydelig demonstrert i litteratur som primærtumor reaksjon på behandling ikke nødvendigvis samsvarer med metastatisk atferd ved behandling [21]. Immunodeficiency /komorbiditet. Det er ingen bevis for den gjennomsnittlige tumor pasienten lider av typiske komorbiditet eller immunsvikt
I første trinn av dataevaluering vi studerte variant av kvalitetsparametere i tabell 3 over tid. Nærmere bestemt, ble det visuelt kontrolleres om kvalitetsparametre forbedret over tid.
I et andre trinn, ble innflytelsen av enkle parametre for undersøkelse resultat undersøkt. Alle behandlingsgrupper med definerte uniform utfallet (nivå 1-4) ble inkludert i denne evalueringen. Hvis dosestudier ble utført, ble bare den dosen med den beste eksperimentelle resultatet inngår i evalueringen. Hvis utfallet ikke var forskjellig, ble den høyeste dosen valgt. Først ble krysstabeller generert og en Chi-Squared test ble utført for å vurdere ulik fordeling av studien utfallet vs. spesielle eksperimentelle parametre. På ene siden ble dette utført for alle tilgjengelige behandlingsgrupper uavhengig av medikamentet undersøkt i spesielle studier. På den annen side, ble studier som undersøker om de samme stoffene hver for seg undersøkt.
Ved å summere opp antall kvalitetskriteriene (tabell 3) som ble oppfylt, ble en kvalitetsscore tildelt hvert forsøk. Fraksjonen av eksperimenter med uniform utfallet 4 (dvs. progresjon) blant alle eksperimenter med samme kvalitet Poengsummen ble deretter plottet (% Outcome 4 vs. kvalitetspoeng) og visuelt inspisert.
Analysene som er beskrevet ovenfor var pre-spesifisert , mens følgende analyse ble tatt i løpet av data evalueringsprosessen: som siste steg vi prøvde å identifisere klynger av eksperimenter med tilsvarende kvalitet, studere ytelse parametere og utfall. For dette formål, utførte vi en to-trinns klyngeanalyse med fast klyngenummer bestemmelse. Klyngen antall ble bestemt via en foreløpig hierarkisk klyngeanalyse.
Data Analysis
Dataanalyse ble utført ved hjelp av statistikk freeware RStudio (versjon 0.98.1028-2009-2013 RStudio, Inc. for Mac ) og R (3.0.1 GUI 1,61 Snow Leopard build 2004 til 2013, R Foundation for Statistiske Computing), med unntak for cluster analyse, som ble utført ved hjelp av statistikkprogram SPSS (IBM SPSS statistikk versjon 22, versjon 22.0.0.0 64- bits utgave).
Resultater
Studier Utvalg og Kjennetegn
data~~POS=TRUNC søk identifisert 1953 artikler totalt (figur 2).
Det skiller mellom full -tekst artikler og individuelle eksperimentelle resultater innenfor disse artiklene. En fulltekst artikkelen kan inneholde flere individuelle eksperimenter, som hver beskriver en eller flere antiangiogene narkotika (kandidater) utfall
I alt vi identifiserte 232 studier:. Hele artikler (n = 196) , korte kommunikasjon (n = 2), bokstaver (n = 3) og konferanse abstracts (n = 31). I disse 232 studier ble totalt 299 narkotika og potensielle legemiddelkandidater undersøkt. Mer enn halvparten av disse ble nevnt i en publikasjon bare (n = 176) eller to til fem publikasjoner (n = 24). For følgende stoffer har vi funnet mer enn fem publikasjoner hver: Sutent (Pfizer, Sunitinib, SU11248, n 17 =), Avastin (Roche, Bevacizumab, n = 14), Recentin (Astra Zeneca, Cediranib, AZD2171, n = 9), TNP-470 (TAP Pharmaceuticals, n = 9), Caprelsa (Astra Zeneca, Vandetanib, Zactima, ZD6474, n = 9) og vatalanib (Bayer-Schering /Novartis, PTK787, PTK /ZK, n = 7).
datakarakteristikker for parametre er oppført i tabellene 1 og 2 er beskrevet i tabell S1 (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parametere-kvalitet av dyreforsøk i antiangiogene Cancer Drug Development). På samme sted kan det faktornivå nøkkelen befinner seg i tillegg (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Key of Factor nivåer for utvinning parametre).
Data sammensetning og kvalitetspoeng
91% av alle legemidler som er undersøkt i behandlingsgrupper med definerte utfall (n
def, tot = 891, n
tot = 1538) var den viktigste fokus for etterforskningen av den aktuelle studien. De aller fleste dyrearter helt undersøkt var mus (96%). 1,7% av resultatene ble samlet ved hjelp av rotter. I en studie (3 resultater), ble gylne hamstere undersøkt og to artikler beskrevet narkotika testet i kjæledyr hunder (10 tilfeller). 62% av alle undersøkte dyr gruppene var innavlede stammer og i 73%, ble svulster inokulert subkutant (s.c.); bare 15% av svulstene ble inokulert orthotopically og hos 9% av tilfellene var det ikke rapportert hvordan svulster ble indusert.
Generelle kvalitetsparametere ble stort sett ikke nevnt i studiene (n
stud = 232). Listen nedenfor viser prosentandelen av studier som nevner kvalitetsparametere:
– regelverkskrav oppfylles: 47%
– Kunngjøring om potensielle interessekonflikter: 12%
– Utvalgsstørrelse størrelse~~POS=HEADCOMP regnestykke: 0,5%
– Tildeling fortielse: 0%
– Randomisering: 41%
– Blinding: 2%
En kvalitetspoeng ble definert ved å summere hvor mange av de ti kvalitetsindikatorer i henhold til tabell 3 ble oppfylt for hver studie. Den høyeste kvalitet poengsum som ble nådd var 6 av 10. Median minutter ble 2.
I studiene ble data variasjon i grafer eller som tall enten representert som standard feil av gjennomsnittet (SEM, 43%) , som standardavvik (SD, 9%), gitt som individuelle datapunkter eller komplette dataområde (8%), eller det ble ikke rapportert i det hele tatt (5% av tilfellene). I 9% av tilfellene en variasjon representasjon var overflødig (f.eks overlevelsesanalyse) og i 26% av tilfellene dataene ble ikke representert som tall eller grafer.
Distribusjon av de gitte studieparametere endres bare marginalt når bare fulle prekliniske artikler ble evaluert (196 fulle artikler, 1256 prekliniske resultater fra hele artikler). Hovedforskjellene var høyere frekvens av en erklæring om at regelverket ble oppfylt og færre forfattere ikke staten på vaksinasjon type (3% vs. 9%) eller data variasjon (20% vs. 26%).
Utvikling av kvalitetsparametere over tid
Ved å plotte oppfyllelse av kvalitetsparametere mot året artikkelen publikasjonen ingen trend mot en økning av studiekvaliteten ble registrert (parameter «Slump» er illustrert representativt, figur 3A). Det eneste unntaket til dette resultatet er parameteren «Interessekonflikt Statement», som startet å kontinuerlig øke fra 2005 (figur 3B).
Beredskaps Tabeller
Beredskaps bord og tilhørende chi -squared testing identifisert en eksperimentell parameter med en klar innvirkning på utfallet distribusjon (chi
2 Test: P 0,001; Tabeller 4 og 5). Det er en klar fordeling avvik på utfallet, avhengig av funksjonen av undersøkte intervensjon. Hvis et medikament (kandidat) testet var hovedfokus for studien, er positivt utfall favorisert, mens negative utfallet er mer sannsynlig, om et stoff ble testet som en sammenligning intervensjon.
resultatet viste svært like resultater når bare studier som undersøker Sutent ble inkludert, selv om Chi
2-Test ikke var signifikant (n = 96, tabell 6).
Chi
2-Test viste ingen klar sammenheng mellom eksperimentell kvalitet og resultat. Men det er en tendens til høyere frekvens av moderat utfall (4a og 4b) for studier med høyere kvalitet (fig 4).
n = 891.
Cluster Analysis
Cluster analyse ble utført for å identifisere undergrupper av bestemte kombinasjoner av variabler innenfor eksperimentelle parametre, definere forsøksoppsett som er relatert på noen måte. I det første trinnet ble en hierarkisk klyngeanalyse utført for å estimere et rimelig antall klynger i datasettet. Denne foreløpige hierarkisk klyngeanalyse av datasettet identifisert fire klynger. Dette tallet ble derfor brukt som en fast klynge inngang for to-trinns klyngeanalyse i SPSS. Input variabler for analyse var kategorisk (n = 18). Prediktor betydning utgang er illustrert i fig 5. Som et nivå cutoff, 0.4 ble valgt.
cutoff-nivå = 0,4.
Analysen ble gjentatt med de seks kategoriske variabler innenfor cutoff nivå. Den andre analysen førte ikke til ytterligere begrensning av variabler som inngår. De fire identifiserte klynger kan beskrives som presenteres i tabell 7.
De klynger kan oppsummeres som følger:
Pre-kliniske studier: Classic effektmål, beskjedne kvalitet, likt fordelt utfallet
Pre-kliniske studier: Classic effektmål, god kvalitet, tendensen til ugunstig utfall
Screening og Pre-kliniske studier: Survival analyse, beskjeden kvalitet, uniform utfallet definisjon ikke mulig
Screening studier: Ikke oppgitt effektmål, lav kvalitet, trend mot gunstig utfall støtte studie hypotesen
Diskusjoner
systematisk analyse av dyreforsøk undersøke effekten av anti-angiogen legemidler avdekket ganske lav til moderat eksperimentell kvalitet med seks som høyeste poengsum (av maksimalt ti) kvalitet. Studiedesignkonsepter som må være standard i kliniske studier (tildeling fortielse, randomisering, blindet vurdering av utfallet, utvalgsstørrelse beregning) ble oppfylt i mindre enn 50% av alle undersøkte studiene. Vanligvis kvaliteten score var ganske lav med en median på 2. Likevel har det å bli født i bakhodet at inkludering av konferanse abstracts har bidratt til dette heller lav verdi.
Datarepresentasjon og spesielt fordelingen av data variasjon innenfor et eksperiment var bare riktig i 26% av tilfellene (SD, komplett dataområdet, individuelle datapunktene eller statistiske metoder med representasjon uten variasjon, dvs. overlevelse analyse). I resten av tilfellene data (variasjon) ble enten ikke rapportert (31%) eller SEM ble notert eller illustrert (43%). Spesielt SEM er ikke hensiktsmessig tiltak for data variasjonen innen et enkelt eksperiment, ettersom den representerer variasjonen i datamiddelverdier når forsøkene utføres gjentatte ganger under de samme betingelser.
Totalt antall dyr brukt i de undersøkte studiene var ikke bestemmes, som mange forfattere gjorde heller ikke staten dyrenumre eller bare gi vage spesifikasjoner i sin metoder~~POS=HEADCOMP: ofte funnet var nummerserier (f.eks 6-8 dyr pr testgruppe). Eksakte tall per behandlingsgruppen var for det meste mangler, noe som gjør det umulig å fastslå potensialet slitasje rate i løpet av eksperimentet.
Uventet, en forbedring i rapporterte studie design over tid var ikke synlig. Den eneste parameter med en klar økning over tid var det interessekonflikt uttalelse. Forklaringen på dette fenomenet er enkel, som flere og flere vitenskapelige tidsskrifter begynte å eksplisitt be om interessekonflikten uttalelser i sin forfatterens retningslinjer. Disse resultatene støtter konklusjonen om at klare retningslinjer med negative konsekvenser ved manglende oppfyllelse fra sidene av tidsskriftredaktører eller offentlige myndigheter (dvs. artikkelen er ikke å få publisert) er nødvendig for å håndheve visse begreper. Dette er bemerkelsesverdig som det har vært mye diskutert i litteraturen, hva de negative konsekvensene av lav studiekvaliteten kan være [22].
Forsømmelse av blindet vurdering av utfallet kan være grunnen til at legemiddelkandidater som var i hoved fokuset i studien førte til høyere frekvens av ønskelig eksperimentelle resultat enn medikamenter som ble undersøkt som sammenligning intervensjoner med hovedfokus for studien er målet å vise at en annen narkotika kandidat kan gi bedre resultater. En begrensning av denne analysen er ubalansert fordeling av eksperimentet tall mellom de to kategoriene «hovedfokus» og «sammenligning intervensjon».
Klusteranalysen definert fire klynger av et tilsvarende antall forsøk per klynge. To av disse klyngene er klart atskilt fra resten, definert som hovedsakelig screening eksperimenter (cluster 4) eller overlevelse studier (cluster 3), som det ikke var mulig å definere et utfall skår i henhold til RECIST.
gode budskap om klyngeanalyse er at klyngen med hovedsakelig pre-kliniske forsøk (cluster 2) viste klart høyeste studiekvaliteten, måten data ble presentert var passende med enten standardavvik eller komplette dataområder og resultatet ble bestemt post- behandling ofte. Likevel bekrefter klyngeanalyse trenden at høy studiekvalitet fører til høyere rate av ugunstig utfall (4a og 4b) i forhold til de klynger med heller beskjeden (cluster 1) eller lav studiekvalitet (cluster 4), hvor utfallet var enten gunstig ( 1-3) eller likt fordelt. I revers, betyr dette at lav studiekvaliteten fører til en overvurdering av utfallet av trend. Denne trenden ble også bekreftet ved visuell inspeksjon av utfallet vs. kvalitet score (figur 4). Det var en avvikende for eksperimenter med høyeste kvalitet score (6) med lavest andel av resultatet scorer 4. Det kan antas at dette funnet ikke er representativ, som bare tre studier nådd kvalitet scorer 6, som beskriver totalt syv antiangiogene behandling våpen. Bortsett fra dette avvikende, bekrefter funn funn av Sena et al. for studier innen eksperimentell slag [13].
begrensning av denne klyngeanalyse er at ikke alle eksperimentelle utfallet ble konvertert til en ensartet resultat score og derfor var det vanskelig å skille gunstige og ugunstige utfall for alle studier. Videre konferanse abstracts ble også inkludert i analysen, med logikken konsekvens at studiekvaliteten ble dømt ganske lav, så de eksperimentelle detaljer i en abstrakt finnes heller limitedly. Det kan forventes imidlertid at resultatene ikke ville endre mye, som fordelingen av studieparametere ble bare marginalt avvikende fra den ene inkludert konferanse abstracts.
Generelt kan det sies at dyrestudier i onkologi, her representert som en undergruppe av anti-angiogenese narkotika utvikling, lider av lignende problemer som andre forskningsfelt (f.eks eksperimentell slag eller ALS) [13, 23]. Studiekvalitet og datarepresentasjon bestemmes via tilgjengelig informasjon innen publikasjoner er stort sett tilstrekkelig, selv om mange artikler i den siste tiden har vist konsekvensene av dårlig studiekvalitet på utfallet og eksterne gyldigheten av resultatene [13, 22-30] og selv om ARRIVE retningslinjer (forsøksdyr~~POS=TRUNC: Rapportering av in vivo-forsøk) ble spredd av flere vitenskapelige tidsskrifter inkludert dette [31]. Disse retningslinjene er et nyttig verktøy for forskere selv i planleggingsfasen av eksperimenter for å oppnå maksimal pålitelighet resultater.
Det kan konkluderes med at slike retningslinjer må håndheves med tilsvarende negative konsekvenser ved mislighold av tidsskriftredaktører, lokale myndigheter eller finansielle sponsorer.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 tabell. Viktigste parametrene hentet fra individ studies.
https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parametere-kvalitet av dyreforsøk i antiangiogene Cancer Drug Development. Forklaring for numeriske faktornivåene i tabell S1 finner du under: https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Key of Factor nivåer for utvinning parametre
doi:. 10,1371 /journal.pone.0137235.s001 plakater (DOC)
Takk
Forfatterne ønsker å takke Dr. Engelbert Zass fra informasjonssenteret kjemi og biologi fra ETH for støtte med database-søk. Videre vil vi takke Dr. Richard Dahler og OPO grunnlaget Zürich for økonomisk støtte.
