Abstract
Individualisert tilnærminger til prognose er avgjørende for effektiv styring av kreftpasienter. Vi utviklet en metode for å tildele individualiserte 5-års sykdomsspesifikke dødssannsynligheter for å 1222 pasienter med melanom og til 1225 pasienter med brystkreft. For hver kreft, ble tre risiko undergrupper identifisert ved stratifisering pasienter i henhold til innledende fasen, og prediksjon sannsynlig ble generert basert på de faktorene som var nært knyttet til fem års sykdomsspesifikke død. Separate undergruppe sannsynlig ble slått sammen til et enkelt sammensatt indeks, og dens prediktiv effekt ble vurdert av flere tiltak, blant annet området (AUC) under sin mottaker drift karakteristikk (ROC) kurve. Pasienten sentrerte metode oppnås en AUC på 0,867 i prediksjon av 5-års sykdomsspesifikke død, sammenlignet med 0,787 bruke AJCC iscenesettelse klassifisering alene. Da gjaldt brystkreftpasienter, det oppnås en AUC på 0,907, sammenlignet med 0,802 bruke AJCC iscenesettelse klassifisering alene. En prognostisk algoritme fremstilt fra en tilfeldig valgt trening subsample på 800 melanomapasienter konservert 92,5% av sin prognostisk effekt (som målt ved AUC) når den samme algoritmen ble påført på en validerings subsample inneholdende resten av pasientene. Til slutt, den skreddersydde prognostisk tilnærming forbedret identifikasjon av høyrisiko kandidater for adjuvant behandling i melanom. Disse resultatene beskriver en roman pasientsentrert prognostisk metodikk med forbedret prediktiv effekt sammenlignet med AJCC scenen alene i to forskjellige maligniteter hentet fra to separate bestander
Citation. Kashani-Sabet M, Sagebiel RW, Joensuu H, Miller JR III (2013) en pasient-sentrert metodikk som forbedrer nøyaktigheten av prognostiske Spådommer i kreft. PLoS ONE 8 (2): e56435. doi: 10,1371 /journal.pone.0056435
Redaktør: Soheil S. Dadras, University of Connecticut Health Center, USA
mottatt: 16 august 2012; Godkjent: 10 januar 2013; Publisert: 27 februar 2013
Copyright: © 2013 Kashani-Sabet et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av USA Public Health service Grants CA114337 og CA122947 (til MKS). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Mohammed Kashani-Sabet eier aksjer i melanom Diagnostics, Inc., og James R. Miller III har eierinteresser i MDMS, LLC. Det er videre ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfatterne.
Innledning
Kunsten prognose har en lang historie, som leger har forsøkt å forstå den kliniske adferd av sykdom. Gamle egypterne anslått pasient overlevelse for å komme fram til en første avslutningen av enten «en pasient jeg vil behandle» eller «en pasient ikke å bli behandlet» (tidligere med en sjanse til å helbrede og sistnevnte tanke å være uhelbredelig). Mer nylig har prognostiske modeller er utviklet ved hjelp av datastyrte analyser av store databaser av pasienter med vanlige registrert faktorer for å forutsi utfallet. I slike faktor sentrerte analyser er resultatene vanligvis oppgitt i form av relativ risiko, odds ratio og P-verdier knyttet til hver faktor. I riket av kreft, er staging klassifikasjoner utviklet fra disse prognostiske analyser og utgjør den viktigste måten å forutsi pasientens utfall og for å gjøre behandling beslutninger. De er imidlertid ikke rutinemessig produkter av pasientrettede analyser. Å tilordne en 5 års overlevelse sannsynlighet til en gruppe pasienter i en bestemt fase av en gitt malignitet er ikke det samme som å tilveiebringe en separat tilpasset prognostisk sannsynlighet for hver enkelt pasient.
pasientrettede analyser ta en annen tilnærming . Prognostiske konklusjoner er oppgitt i form av en individuell pasients sannsynlighet for å oppleve og /eller den tiden det tar å oppleve noen fremtredende hendelse, for eksempel tilbakefall eller død. Prognostiske faktorer gjør bidra til å bestemme disse sannsynligheter og gått ganger, men de faktorene, seg selv, er ikke det primære fokus for analysene. Pasientsentrert suksess tiltak må gjenspeile nøyaktigheten av individuelle sannsynlighets spådommer snarere enn den relative styrken av de prognostiske faktorer. I tillegg må pasientsentrert prognoser identifisere og utnytte de mest relevante faktorer som kan drive kliniske avgjørelser for den enkelte pasient. Risikoen for progresjon eller død kan best spådd av adressering faktorer utover de innlemmet i iscenesettelse klassifisering og ved å analysere tilgjengelige prognostiske faktorer i spesielt nye måter. I dette manuskriptet, har vi utviklet en pasient-sentrert prognostisk metodikk og har brukt den til etablerte databaser av melanom og brystkreft pasienter for å fastslå prediktiv nøyaktighet, sammenlignet med å forutsi strengt på grunnlag av innledende fasen.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Denne prognostisk analyse ble godkjent av institusjonelle gjennomgang styrene ved University of California, San Francisco, og i California Pacific Medical Center. Analysen var basert på et diagram gjennomgang av de fleste av pasientene inngått datasettene. Derfor ble det ansett minimal risiko ved disse gjennomgang komiteer, og informert samtykke ble ikke nødvendig. Skriftlig informert samtykke ble oppnådd fra pasienter hvis vev ble testet som en del av analysen. Disse prosedyrene ble godkjent av de nevnte institusjonelle gjennomgang boards.
Studie Bestander
Vi samlet en kohort av 1222 USA pasienter diagnostisert med primær kutant melanom mellom 1971 og 2006, som demografiske sammensetningen vises i Tabell S1. Gjennomsnittlig og median oppfølging ganger var 7,93 år og 7,44 år, henholdsvis.
I tillegg hadde vi tilgang til en tidligere beskrevet [1] datasett fra 1225 brystkreftpasienter fra Turku, Finland, med en gjennomsnitts og median oppfølging av 9.97 og 8,5 år, henholdsvis. Den demografiske sammensetningen av brystkreft kohort vises i tabell S2.
Analyse av prognostiske faktorer
melanoma.
Femten prognostiske faktorer ble registrert på tidspunktet for diagnosen primær kutan melanom og fordelt i to prognostiske faktor grupper. Den første faktoren gruppe består seks faktorer, inkludert tre histologiske faktorer innlemmet i den nåværende AJCC iscenesettelse klassifisering (dvs. tumortykkelse, sårdannelse, og mitotisk rate) [2], og tre kliniske faktorer som inngår i analyser av AJCC melanom iscenesettelse komité (dvs. , alder, kjønn og tumor stedet) [3], [4]. De følgende ni histologiske forhold ble inkludert i en andre faktor gruppe: histologisk subtype, Clark nivå, nærvær eller fravær av mikro, vaskulære komplikasjoner, regresjon, grad av tumor vaskularitet, nivået av tumor infiltrerende lymfocytter, antall positive lymfeknuter, og innenfor -subgroup innledende AJCC scenen. Potensialet prognostisk betydning av disse faktorene ble tidligere anmeldt [5]. Den måte på hvilken disse ekstra prognostiske faktorer ble definert, målt, og kodet ble beskrevet tidligere [6], [7].
prognostiske virkningen av ni molekyl faktorer (NCOA3, SPP1, RGS1, WNT2, FN1, ARPC2, PHIP, POU5, og p65-subenheten av NF-kB), som utgjør en tredje faktor gruppe, ble undersøkt i vev fra 375 av de 1222 melanom pasienter som bruker immunhistokjemisk analyse. Den enkelte rolle av flere av disse markørene i melanom progresjon, inkludert de metodene som brukes for immunhistokjemisk farging og anledninger, ble tidligere beskrevet [8] – [11]. Den prognostiske betydningen av flere av disse molekylære faktorer er validert i andre vev sett eller av andre forskere [10], [12] -.. [14]
Brystkreft
Vi utførte en tilsvarende analyse i vår kohort av 1,225 brystkreftpasienter. De tilgjengelige prognostiske faktorer ble delt inn i følgende tre grupper: den første faktoren gruppen inkluderte pasientens alder, anatomisk lokalisering av primærtumor i brystet, størrelse av primærtumor sammen sin lengste dimensjon (i millimeter), mitotisk teller, og sårdannelse den primære tumor. Den andre faktoren gruppen besto av følgende tolv faktorer: primær tumortype (ductal eller lobul), svulst klasse, nekrose, tubule formasjon, kjernekraft pleomorphism, betennelse, østrogen reseptor nivå (fmol./mg.), Progesteron reseptor nivå (fmol. /mg.), bilaterality, T skalaverdi, N skala verdi, og M skalaverdi. Den tredje faktoren bestod av følgende to faktorer:. Strålebehandling (ja eller nei), og type adjuvant behandling, hvis noen
Statistical Analysis
Å utvikle en pasient-sentrert prognostisk algoritme for sykdomsspesifikke død innen 5 år etter diagnose, både 1222 melanom og 1,225 brystkreftpasienter ble først delt i tre risikodefinerte undergrupper, basert på AJCC scenen på diagnose, hvis tilgjengelig, eller T, N, og /eller M scenen . I melanom årsklasse, dette resulterte i en lav-risiko gruppen inneholder 503 pasienter, en middels risiko undergruppe inneholder 423 pasienter, og en høy-risiko undergruppe inneholder 296 pasienter. I brystkreft årsklasse, lav risiko gruppen omfattet 552 pasienter, mellomgruppen består 387 pasienter, og høyrisikogruppen inkluderte 286 pasienter. Stratifying begge prøvene i disse tre undergrupper servert å opprettholde tilstrekkelig undergruppe størrelser å støtte stabile statistiske beregninger, og samtidig bevare rang orden 5-års overlevelse etter stadium iboende i hver årsklasse.
Deretter hver prognostisk faktor ble forvandlet , separat innenfor hver risikogruppen, via Scale partisjonering og avstand Algorithm (SPSA) til et tilsvarende Univariat Impact Refleksjoner Index (UIRI), som beskrevet i Methods S1.
for hver av de ni prognostisk faktor gruppe og pasient risiko undergruppe kombinasjoner, en individuell prognostisk algoritme ble utviklet (beskrevet i Methods S1). Algoritmen er basert på logistisk regresjonsanalyse som avhengig variabel var erfaring eller ikke-opplevelse av sykdomsspesifikke død innen fem år etter diagnose og som uavhengige variabler var UIRI verdiene som er beregnet for de risikofaktorer og pasientgruppen utgjør den kombinasjonen. En sammensatt prognostisk algoritmen ble deretter konstruert ved å slå sammen de logistiske regresjon utgangene av de tre pasientrisiko undergrupper, når alle risikofaktorer (dvs. deres UIRI verdier) ble brukt som uavhengige variabler i regresjon.
prognostisk effekt av kompositt algoritmen ble vurdert ved hjelp av tre tiltak: AUC generert av en mottaker som opererer karakteristikk (ROC) analyse; middel individuelle sannsynlighets prediksjon feil; og dens minimalt oppnåelige feilklassifisering hastighet (de to sistnevnte er definert i Methods S1). Alle rapporterte P-verdier er tosidig.
Resultater
Å utvikle en pasient-sentrert tilnærming, analyserte vi en kohort av 1222 pasienter med primær kutant melanom (tabell S1) og en egen kohort av 1225 pasienter med brystkreft (tabell S2).
En Skreddersydd Prognostic modell for melanoma
i utgangspunktet stratifisert vi vår melanom kohort, primært basert på innledende fasen, inn i tre undergrupper av pasienter. Den lav-risiko gruppen hadde en 94,6% 5-års sykdomsspesifikk overlevelse (DSS), mellomrisikogruppen hadde en 75,4% 5-års DSS, og høyrisikogruppen hadde en 49,3% 5-års DSS. De tre undergruppene hadde signifikant forskjellige overlevelsesegenskaper, da vurderes av 5-yr DSS (Kruskal-Wallis test korrigert for bundet observasjoner, P 0,001) og av Kaplan-Meier analyse (Log-rank test, P . 0,001, fig 1A) .
Panel B. Kaplan-Meier analyse av DSS av prognostisk undergruppe i brystkreft kohorten.
for hver prognostisk faktor gruppe og pasientgruppen vi utviklet en egen prognostisk algoritme som best predikert 5-års sykdomsspesifikke død. Separate algoritmer ble slått sammen til ett, kompositt algoritme for hver risikogruppen. Hver kompositt algoritme produsert en tilsvarende sammensatt prognostisk indeks. Verdier for denne indeksen var individuelle sannsynlighetene for 5-års sykdomsspesifikke død tildelt av den sammensatte prognostisk algoritmen til hver pasient. Under en ROC analyse, den sammensatte indeksen genererte en AUC på 0,867 (Fig. 2A). Det var i stand til å tippe 84,0% av 5-års sykdomsspesifikke hendelser, noe som resulterer i en feilklassifisering sats på 16,0%.
Panel B. ROC plott av 5-års brystkreft-spesifikke dødssannsynligheter anslått av annen logistisk regresjonsanalyser. I hvert panel, kurve 1 representerer ROC tomten ved hjelp av start AJCC scenen (stratifisert), kurve 2 ROC tomten stratifisert etter AJCC scenen, og kurve 3 ROC tomten fastsettes av sammensatte vektet indeks.
Vi har sammenlignet den prognostiske effekten av sammensatte indeksen med flere andre prognostiske metoder. I utgangspunktet vi vurdert de seks rutinemessig tilgjengelige prognostiske faktorer ved å estimere individuelle sannsynlighetene for 5-års sykdomsspesifikke døden fra en multippel logistisk regresjon av disse faktorene. Dette ga en AUC på 0,762, og en feilklassifisering sats på 21,2% (tabell 1).
Deretter utførte vi en dummy-variabel logistisk hjelp AJCC scenen, alene, å tildele fem års sykdom -spesifikke dødssannsynligheter i vår melanom prøven og bestemmes sin prognostisk effekt. Denne analysen ga en AUC på 0,787 (Fig 2A og tabell 1.) Og redusert gjennomsnittlig absolutt sannsynlighets prediksjonsfeil (en matchende par T-test, P 0,001, Tabell 1).
Deretter følger vi seks prognostiske faktorer og brukes innledende AJCC scenen for å stratifisere de 1222 pasienter i de tre risiko undergrupper. De enkelte sannsynlighetsanslag som genereres av multippel logistisk regresjonsanalyse for hver undergruppe ble slått sammen, noe som resulterer i en AUC på 0,823, og ytterligere redusert gjennomsnittlig absolutt sannsynlighetsfeil (en matchende par T-test, P 0,001, Tabell 1).
Vi så innarbeidet de atten flere prognostiske faktorer og dannet den sammensatte algoritmen beskrevet ovenfor for å generere den endelige prognostisk indeks. Styrking modellen i disse måtene økte AUC til 0,867 og ytterligere redusert gjennomsnittlig absolutt sannsynlighetsfeil (en matchende par T-test, P . 0.001, 2A og tabell 1)
Vi bygget et eget. vektet indeks designet for å reflektere den relative prediktiv styrke av hver prognostisk faktor i hver risikogruppen (tabell S3). Dermed tumortykkelse, mitotisk hastighet, tumor vascularity, RGS1 uttrykk nivå, og FN1 uttrykk nivået var jevnt potente prediktorer, med positive vekter i alle de tre undergrupper.
En Skreddersydd Prognostic modell for Breast Cancer
Vi brukte samme fremgangsmåte for å utvikle personlige spådommer om fem år DSS for brystkreftpasienter, ved hjelp av data fra vår kohort av 1225 pasienter. Vi stratifisert den generelle kullet inn i tre risiko undergrupper, basert på AJCC staging kriteriene for brystkreft. Den lav-risiko gruppen hadde en 88,6% 5-års DSS, mellomrisikogruppen hadde en 60,2% 5-års DSS, og høyrisikogruppen hadde en 19,9% 5-års DSS. De tre prognostiske undergruppene hadde signifikant forskjellige overlevelsesegenskaper, da vurderes av 5-yr DSS (Kruskal-Wallis test korrigert for bundet observasjoner, P 0,001) og av Kaplan-Meier analyse (Log-rank test, P . 0,001, fig 1B ).
Bruk av pasientsentrert tilnærming til brystkreftpasienter generert en AUC på 0,907 (fig. 2B). Den endelige sammensatte prognostisk indeks utviklet for brystkreft var i stand til å tippe 84,1% av 5-års sykdomsspesifikke dødsfall, noe som resulterer i en feilklassifisering sats på 15,9%.
Den første faktoren sentrert analyse besto av fem prognostiske faktorer som var mest mulig sammenlignbare til de faktorene som brukes i melanom analyse (med unntak av kjønn, som alle pasientene var kvinner). Ved å kombinere disse faktorene via logistisk regresjon og utvikle et individuelt tilpasset sannsynlighet for 5-års sykdomsspesifikke død resulterte i en AUC på 0,743 (tabell 2).
Deretter utførte vi en dummy-variabel logistisk regresjon bruker AJCC scenen, alene, å tildele 5-års sykdomsspesifikke dødssannsynligheter på grunn av brystkreft og bestemt dens prognostisk effekt. Denne analysen ga en AUC på 0,802 (Fig 2B.) Og redusert gjennomsnittlig absolutt sannsynlighets prediksjonsfeil (en matchende par T-test, P 0,001, Tabell 2).
Vi deretter stratifisert kohorten ved hjelp av tre prognostisk undergrupper med distinkte DSS. De enkelte sannsynlighetsanslag som genereres av multippel logistiske regresjonsanalyser for hver undergruppe ble slått sammen, noe som resulterer i en AUC på 0,880 og en ytterligere redusert gjennomsnittlig absolutt sannsynlighetsfeil (en matchende par T-test, P 0,001, Tabell 2).
til slutt, vi innlemmet fjorten flere prognostiske faktorer og dannet den sammensatte algoritmen beskrevet tidligere for å generere den endelige prognostisk indeks. Denne prosedyren ble AUC til 0,907 og ytterligere redusert gjennomsnittlig absolutt sannsynlighetsfeil (en matchende par T-test, P . 0,001, fig 2B og tabell 2).
En egen vektet indeks på samme måte identifisert prognostiske faktorer som var relativt potent prediktorer av 5-års sykdomsspesifikke dødsfall i hver risikogruppen (tabell S4). Dermed mitotisk hastighet og tumor grad var jevnt potente prediktorer, med positive vekter i alle de tre undergrupper.
En Split-Sample Validering av Tailored prognostisk metode i melanom
For å kunne fastslå påliteligheten av fremgangsmåten anvendt for å konstruere vår kompositt prognostisk algoritme, vi tilfeldig delt vår prøve av melanomapasienter til en trenings subsample på 800 og en validerings subsample av de gjenværende pasientene. Pasienter i de to delprøver ble delt inn i tre separate risiko undergrupper, ved hjelp av nøyaktig de samme kriterier som brukes for å stratifisere pasienter i den totale prøve.
Neste, konstruerte vi et komposittalgoritme fra trenings subsample, ved å bruke den samme fremgangsmåte benyttet for hele kullet. Denne algoritmen var ganske lik den algoritmen som produseres på det totale materialet. Den sammensatte indeksen som genereres av den sammensatte prognosealgoritmen konstruert fra trenings subsample ble funnet å være overlegne i forhold til de tilsvarende sannsynlighets indeksene avledet fra de seks rutinemessig tilgjengelige prognostiske faktorer og fra innledende AJCC stadium i både trening og validerings delprøver ved ROC-analyse (data ikke vist).
til slutt sammenlignet vi prognostiske efficacies oppnås ved den sammensatte algoritme, når den brukes til trening og validerings underutvalg. Da gjaldt de 800 pasientene i trening subsample, det oppnås en AUC på 0,853. Da gjaldt de øvrige pasientene i valideringen subsample oppnådde samme kompositt algoritme en AUC på 0,789. Dermed algoritmen utviklet seg fra treningen subsample bevart 92,5% av prognostisk effekt, målt som AUC, når den brukes til validering subsample.
Utility av Tailored Prognostic metodikk for å identifisere pasienter Delsett for adjuvant behandling
Vi forsøkte å vurdere om skreddersydd metodikken kan brukes til å identifisere spesifikke prognostiske subgrupper av pasienter for systemisk adjuvant behandling. Høy dose interferon alfa (IFN) har vært standard adjuvant behandling for melanom i over et tiår. De tradisjonelle kriteriene for IFN [15] – [17] omfatter pasienter med tykk primær melanom (større enn 4,0 mm tykk) eller node-positiv sykdom. Ved hjelp av disse kriteriene, identifiserte vi 492 pasienter i vår melanom kohort kvalifisert for IFN behandling. Vi identifiserte et identisk antall pasienter ved hjelp av vår metodikk med høyeste individuelle sannsynlighetene for 5-års sykdomsspesifikke død (unntatt stadium IV pasienter). Disse to underutvalgene ble kombinert, og deretter fordelt i tre gjensidig utelukkende undergrupper: 129 pasienter identifisert kun ved hjelp av standard IFN kriteriene (gruppe 1); 363 pasienter identifisert av begge kriteriene (gruppe 2); og 129 pasienter identifisert bare av vår metodikk (gruppe 3). Deres overlevelse ble analysert ved anvendelse av Kaplan-Meier-analysen. Mens DSS grupper 2 og 3 var ikke signifikant forskjellig, ble DSS av gruppen en betydelig lengre sammenlignet med noen av gruppene to eller tre av (fig 3, log-rank test, P . 0.001).
Diskusjoner
i dette manuskriptet, beskriver vi en pasientsentrert metode for å bestemme prognose knyttet til to vanlige og potensielt dødelig kreft. Vi viser at bruk av dette resulterer i betydelige forbedringer i forhold til bruk av standard prognostiske metoder, når prediktiv effekt måles ved hjelp av AUC, sannsynlighets prediksjonsfeil, og feilklassifisering priser i prediksjon av fem års død på grunn av melanom eller brystkreft.
bruk av våre skreddersydd prognostisk tilnærming resultert i AUC øker i å forutsi både 5-års kreftspesifikke dødsfall. Vi viser også at bruk av denne metoden resulterer i forbedret identifikasjon av høyrisiko kandidater for adjuvant behandling i melanom
Vi oppnådde disse forbedringene:. (I) ved først stratifiseringsinnretningen pasienter i egne risikogrupper i henhold til innledende fasen og ved deretter å utføre analyser, hver for seg, for hver gruppe; (Ii) ved å forhånds konvertere alle prognostiske faktorer i sammenlign kalibrerte indekser (UIRIs); (Iii) ved håndtering av manglende observasjoner på en måte som ikke krever å eliminere pasienter med sparsom data fra analyse; og (iv) ved å inkludere flere prognostiske faktorer som ikke er rutinemessig tatt i staging ordninger, ved hjelp av de samme tre metodiske enheter.
I tillegg er vår pasient-sentrert tilnærming forskjellig fra tradisjonell prognostisk analyse i en rekke andre måter. Tradisjonelle analyser typisk fokusere på den relative prognostisk styrken av ulike faktorer ved hjelp av multivariat Cox eller logistisk regresjon. Likevel besitter uavhengig statistisk signifikans ikke garantere at en faktor vil være prognostisk nyttig for den enkelte pasient [18]. I tillegg staging ordninger vanligvis gir en overlevelse estimat over en definert tidsperiode (f.eks 5- eller 10-års overlevelse) for alle pasienter i en distinkt substage av kreft. I motsetning til dette, omdanner vår tilnærming prognostisk utgangs inn i tilpasset individuelle sannsynlighetene for noen fremspringende hendelse, slik som 5-års sykdomsspesifikke død. Dette er essensen av pasientsentrert tilnærming. Den fokuserer på individuelle pasientens utfall heller enn på den komparative styrken av spesifikke prognostiske faktorer. Videre genererer den et separat sannsynlighet for 5-årige sykdomsspesifikk døden for hver enkelt pasient. Det representerer et skifte i fokus fra de spesifikke prognostiske faktorer tilstede i visse undergrupper av pasienter til den enkelte pasientens utfall. Mens den rollen prognostiske faktorer er fortsatt viktig, de faktorene nå tjene som grunnlag for individuelt tilpasset pasientens sannsynligheter beregnes. Prognostiske faktorer er ikke lenger fokus for analysen i forhold til hvilke endelige konklusjoner er gjengitt.
Siden prognostisk forskning vanligvis fokuserer på å identifisere faktorer som gir statistisk uavhengige sammenstøt med en betydelig P-verdi, om alternative analytiske prosedyrer eller ikke kan forbedre prognostisk effekt på nivået av pasientens individuelle utfall er sjelden diskutert og sjelden demonstrert. Her viser vi forbedringen i AUC oppnådd ved vår pasientsentrerte prognostisk tilnærming, sammenlignet med bruk av AJCC scenen i to forskjellige kreftformer.
Utvikling skreddersydd prognostiske modeller er et viktig mål som har blitt undersøkt av andre grupper . Cochran et al. [19] identifisert faktorer som fremkom fra logistisk regresjon i et datasett av 1,042 melanom pasienter, og utviklet individualiserte sannsynlighetsrisikoestimater. Nylig AJCC Melanom Task Force utviklet et elektronisk verktøy for å forutsi overlevelse av lokaliserte melanom ved hjelp av multivariate Cox regresjonsanalyser av fem rutinemessig tilgjengelige prognostiske faktorer [20]. Overlevelses estimater utviklet i et datasett av 14,760 pasienter ble validert i en uavhengig kohort av 10,974 pasienter. Betydelige prosessuelle forskjeller utelukker sammenligninger med den pasientsentrerte metoden beskrevet her. Viktigere, ingen detaljer ble gitt om den prognostiske effekten av sin tilnærming. Men i vår årsklasse, pasientsentrert tilnærming var overlegen i prognostisk nøyaktighet sammenlignet med bruk av rutinemessig tilgjengelige prognostiske faktorer, alene.
Basert på resultatene som presenteres her, kan vår pasientsentrert metode være av bred nytte i å lage individuelt tilpassede prognoser for andre kreftformer, samt for andre kroniske sykdommer med betydelig sykelighet. Vi utnyttet denne metoden for å forbedre nøyaktighet og prognostiske risikovurdering for adjuvant terapi, men den samme fremgangsmåte kan også brukes til å identifisere pasienter med differensial respons på behandling. Dette kan være spesielt relevant i dagens debatt å begrense økonomiske ressurser for helsetjenester. Metoder som forbedrer prognostisk nøyaktighet kan også være nyttig for å identifisere pasienter som vil ha nytte av å motta dyre og /eller giftige terapi for kroniske medisinske tilstander.
Vår prognostisk tilnærming muliggjør fastsettelse av individuelle prognoser, selv når verdiene for mange faktorer mangler. Selv om det er nyttig å ha informasjon for alle prognostiske faktorer, er dette ikke praktisk for hver enkelt pasient. Den pasientsentrert tilnærming gjør det mulig å bestemme et individs prognose, basert på hva data er tilgjengelige. Dette er i motsetning til en typisk multivariate logistisk regresjon eller Cox, der fullstendig informasjon om alle prognostiske faktorer er vanligvis nødvendig for en gitt pasient som skal inkluderes i analysen. I tillegg identifiserer vår metodikk faktorer som har størst prognostisk betydning for forskjellige risiko undergrupper av pasienter og foreslår hvilke faktorer (som kan mangle) vil være mest nyttig å ta med i en pasients patologi rapport (og prognostisk vurdering).
datasett for de to maligniteter valgt for å illustrere vår pasientsentrerte metode var ikke populasjonsbasert. Mens befolkningsbaserte datasett er å foretrekke i faktorsentrerte analyser, er det mer viktig i pasientsentrert tilnærming til å identifisere pasienter som er prognostisk «lignende» til en bestemt pasient hvis prognosen blir bestemt. Dette skillet er en annen av de viktigste konsekvensene av å flytte fra et strengt faktor-sentrert til en pasient-sentrert tilnærming. Imidlertid, for å kompilere et omfattende sett av referanse lag inneholdende «lignende» pasienter, vil det være nødvendig å gjenskape denne metode i større datasett som prøve multiple lag av en generell populasjon med en gitt malignitet.
En viktig begrensning av vår pasientsentrerte metode er muligheten for statistisk over-montering. De samme enhetene som inngår i den metodikk som bidrar til den forbedrede prognostisk nøyaktighet risikerer også over-montering av prognostisk algoritmen til uansett empiriske observasjoner blir brukt som treningsdata. For å kompensere for dette, innebygd beskyttelse mot oversittende inkluderer hvorvidt kriteriene som gjaldt før innføring av en kandidat prognostisk faktor i analysen og minstepartisjonsstørrelser etablert av algoritmen genererende prosedyre.
Det er viktig å merk at mye av forbedringen i prediktiv nøyaktighet oppnås ved vår metodikk ikke med rimelighet kan tilskrives over-montering. En vesentlig del ble realisert ganske enkelt ved å analysere beskjedent antall rutinemessig tilgjengelige prognostiske og raste parametre på en annen måte, før inkorporering ytterligere faktorer i analysen (radene 1 og 2 mot rad 3 i tabell 1 og 2, henholdsvis).
Vi har forlatt den tradisjonelle tilnærmingen til å validere individuelle prognostiske markører som egne trenings og validerings kohorter er brukt. Snarere har vi utviklet en ny metodikk, spesielt designet for å gjøre prognostiske spådommer på den enkelte pasient nivå. Denne metodikken ble deretter vist seg å forbedre prognostisk nøyaktighet (sammenlignet med første trinn) i to datasett hentet fra forskjellige populasjoner og involverer ulike kreftformer. I tillegg er en splitt-prøve pålitelighet analyse av melanom kohort viste at en betydelig del (mer enn 90%) av den prognostiske nøyaktighet oppnådd ble beholdt i valideringen subsample. Til syvende og sist vil imidlertid vår metode må brukes til enda større datasett (flere tusen pasienter) både for å dempe overdreven over montering og for å frembringe en praktisk anvendelig sammensatt prognostisk algoritme som kan brukes til å lage individuelle pasient forutsigelser.
Vår studie skiller seg i sitt fokus fra viktige nyere studier som tar sikte på å måle forbedringer i prognostisk effekt realisasjons fra å legge til nye biomarkører, spesielt når AUC er utilstrekkelig i sin evne til å oppdage endringer i absolutt risiko [21] – [24]. I riket av kreft, har disse teknikker blitt brukt for å vurdere risikoen for brystkreft [25]. I vår analyse både bruken av ROC-plott og probabilistiske prediksjon fremgangsmåter viste seg å være tilstrekkelig for å demonstrere den forbedrede effekt av vår skreddersydd prognostisk metodikk. Enda viktigere, går vår metodikk utover måle prediktive forbedringer. Det tilbyr prosedyrer og utstyr som gjør slike forbedringer kan realiseres.
I konklusjonen, har vi utviklet en metode for å tildele individuelle sannsynligheter til en spesifisert samlings hendelse (f.eks fem års sykdomsspesifikke død). Denne tilnærmingen resultert i betydelige forbedringer i prediktiv nøyaktighet på to forskjellige maligniteter sammenlignet med bruk av rutine prognostiske metoder, og kan brukes til å skreddersy diskusjoner om prognose og terapi for den enkelte pasient.
Hjelpemiddel Informasjon
metoder S1.
Andre metoder er ikke inkludert i hovedteksten.
doi: 10,1371 /journal.pone.0056435.s001 plakater (DOC)
Tabell S1.
Kliniske og histologiske kjennetegn ved melanom utvalget (N = 1222).
doi: 10,1371 /journal.pone.0056435.s002 plakater (docx)
Tabell S2.
Kliniske og histologiske kjennetegn ved brystkreft utvalget (N = 1225).
