Abstract
Bakgrunn
Kreft Associated fibroblaster (kafeer) er tenkt å regulere svulst vekst og metastasering. Fibroblast Aktivering Protein 1 (FAP-1) er en markør for fibroblast aktivering og av mange anerkjent som den viktigste markør for kafeer. Alfa Smooth Muscle Actin (α-SMA) er en generell myofibroblast markør, og kan brukes til å identifisere kafeer. Denne studien undersøker den prognostiske betydningen av FAP-1 og α-SMA i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter og korrelerer sitt uttrykk til 105 proteiner undersøkt i samme årsklasse.
Metoder
vevsprøver fra 536 NSCLC pasienter ble innhentet og vev mikro-matriser ble konstruert. Immunhistokjemi ble brukt til å behandle uttrykket av FAP-1 og α-SMA og utforske deres innvirkning på overlevelse og samarbeid med andre tumor molekylære markører i NSCLC pasienter.
Resultater
Høy uttrykk for FAP- 1, men ikke α-SMA, i plateepitelkarsinom (SCC, P = 0,043, HR = 0,63 95% KI 0,40 til 0,99) var signifikant assosiert med økt sykdomsspesifikk overlevelse. FAP-1 og α-SMA ble ikke signifikant korrelert til hverandre. Analyser av FAP-1 og α-SMA forbundet med andre tumorrelaterte proteiner avslørte histotype spesifikke korrelasjonsmønster.
Konklusjon
Nærværet av FAP-1 som uttrykker kafeer er en indikator på positivt utfall for NSCLC-SCC pasienter. I tillegg analyserer korrelasjon foreslår FAP-1 og α-SMA å merke forskjellige undergrupper av fibroblaster og deres assosiasjoner med andre tumorrelaterte proteiner som divergerer i henhold til histologisk subtype
relasjon:. Kilvær TK, Khanehkenari MR, Hellevik T Al-Saad S, Paulsen EE, Bremnes RM, et al. (2015) Kreft Associated Fibroblaster i fase I-IIIA NSCLC: Prognostic Impact og deres korrelasjon med Kreft molekylære markører. PLoS ONE 10 (8): e0134965. doi: 10,1371 /journal.pone.0134965
Redaktør: Donald Gullberg, Universitetet i Bergen, NORGE
mottatt: 27 april 2015; Godkjent: 15 juli 2015; Publisert: 07.08.2015
Copyright: © 2015 Kilvær et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Hele data -Sett vil ikke bli publisert så mange pasienter er fortsatt i live og Nord-Norge er liten nok for enkeltpasienter å bli identifisert gjennom sine data-parametere og dermed bryte taushetsplikt. Noen relevante data er tilgjengelig i papir og saksdokumenter filer
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er en av de viktigste årsakene til kreft forbundet død over hele verden, med både høy forekomst og dødelighet [1]. Nåværende behandlingsstrategier består av brede tumorreseksjon med tillegg på radio- og /eller kjemoterapi for undergrupper av pasienter med dårlig prognose [2]. NSCLC er en heterogen sykdom, inkludert plateepitelkarsinom (SCC) og adenokarsinom (ADC) som dominerende histologiske undergrupper, som behandlingsmessig brukes til å bli betraktet som en enkelt enhet. Men nye bevis fra molekylær markør analyser indikerer den molekylære bakgrunnen av NSCLC subtyper å variere [3]. Omfattende analyser av genetiske endringer har avdekket distinkte NSCLC undergrupper som kan være målrettet med moderne terapeutiske tilnærminger. Men disse nye og spennende strategier har ennå ikke implementert i en adjuvant å forbedre den generelle overlevelsen av NSCLC pasienter [3].
I løpet av de siste to tiårene, en økende bevissthet om kreft som en kompleks og heterogen sykdom har økt. Dette faktum har skiftet fokus for kreftforskning fra et reduksjonistisk syn inkludert bare ondartede celler til å omfatte også støttende stromal vevet rundt svulsten. For kolorektal, bryst og lungekreft den prognostiske effekten av immunceller infiltrere den intratumoral stroma er tenkt å supplere og overgå de etablerte TNM staging algoritmer [4-6]. En annen grunnleggende aktør i stromal rommet er kreft assosiert fibroblaster (kafeer). Fibroblaster utgjør en meget heterogen og multi-funksjonelle cellepopulasjon, som spiller viktige regulerende rolle i sårheling, embryoutvikling og kreft initiering og forplantning [7]. I kreft, har en rekke studier dokumentert betydningen av gjensidige interaksjoner mellom ondartede celler og kafeer [7]. I tillegg kafeer regulere viktige elementer i svulsten assosiert stroma inkludert ECM, angiogenese, rekruttering og aktivering av immunceller og rekruttering av perifere stamceller [7,8]. Det generiske navnet «CAF» omfatter et mangfoldig sett av celler som kan ha ulik opprinnelse og funksjoner. Således er begrepet «kafeer» kan henvise til tumorhørende fibroblaster, fibroblast-aktivert, peritumoral fibroblaster, myofibroblasts, pericytes og andre mesenchymale celler avledet fra sirkulerende progenitorceller eller etter epitelial eller endotele trans-differensiering. Tradisjonelt, kafeer har blitt identifisert ved deres utbredt ekspresjon av alfa-glattmuskel aktin (α-SMA), men på grunn av den bemerkelsesverdige cellulær heterogenitet; a-SMA uttrykk alene vil ikke identifisere alle kafeer [7,8]. Derfor andre CAF markører i bruk er vimentin, fibronektin, fibroblast-spesifikt protein 1 (FSP-1), fibroblast-aktiveringsprotein 1 (FAP-1) og PDGFR-α /β [8,9]. FAP-1 er et membran-forankret serinprotease, som er selektivt uttrykt av stromale og mesenchymale celler i løpet av sårtilheling, fibrotiske reaksjon, inflammatoriske tilstander og utvikling tumor [8]. På grunn av den forbigående ekspresjon av denne markøren under aktivering, og FAP-1 blitt anvendt i mange studier for å identifisere tumor aktiverte fibroblaster [8].
Flere studier har knyttet nærvær av forskjellige funksjonelle undersett av kafeer i primær NSCLC med negativ prognose, inkludert CAF
α-SMA og CAF
TGF-β i en kohort av blandet NSCLC [10] og CAF
Podoplanin i lunge ADC [11-13] og SCC [14]. I tillegg har tilstedeværelsen av CAF
Podoplanin i lymfeknutemetastaser av nodal scene 2 lunge SCC pasienter vært forbundet med en høyere rate av mediastinalt tilbakefall [15,16]. Bare en liten studie (n = 59) har undersøkt forekomst av CAF
FAP i NSCLC og fant en sammenheng med dårligere prognose [17].
Vi har tidligere evaluert 105 molekylære kreftrelaterte proteiner i en kohort av uselekterte resected stadium i-IIIA NSCLC pasienter. Hensikten med denne studien var å undersøke den prognostiske effekten av CAF
FAP og CAF
α-SMA i NSCLC, og å relatere deres tilstedeværelse med uttrykk for andre tumor molekylære markører.
Material og metoder
1. Pasienter og kliniske prøver
Primær svulstvev fra 536 pasienter diagnostisert med, og kirurgisk reseksjon for stadium I-IIIA NSCLC ved Universitetssykehuset Nord-Norge og Nordland Sentralsykehus fra 1990 til 2010 ble inkludert i denne studien. Dette representerer en utvidelse og oppdatering av en tidligere eksisterende kohort inkludert pasienter med de samme kriteriene fra 1990 til
