Abstract
Sikt
Vi gjennomførte en meta-analyse av case-control studier for å finne ut om
ALDH2
,
ADH1 Hotell og
ADH2
genetisk polymorfisme bidrar til patogenesen av magekreft.
Metoder
PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library, og CBM databaser var søkte etter relevante artikler som er publisert før 01.11.2013 uten språkrestriksjoner. Meta-analyse ble utført ved hjelp av Stata 12.0 programvaren. Vi beregnet råolje odds ratio (ORS) med sine 95% konfidensintervall (95% KI) for å evaluere sine relasjoner under fem genetiske modeller. Syv case-control studier med til sammen 2,563 mage kreftpasienter og 4,192 friske kontroller oppfylte inklusjonskriteriene. Ni vanlige polymorfismer ble evaluert, inkludert rs671, rs16941667 og rs886205 i
ALDH2
genet, rs1230025, rs13123099, rs698 og rs1693482 i
ADH1
genet, og rs1229984 og rs17033 i
ADH2
genet.
resultater
resultatene fra vår meta-analyse antydet at
ALDH2
genetisk polymorfisme kan være sterkt korrelert med økt risiko for magekreft (allele modell: OR = 1,21, 95% KI: 1.11~1.32,
P
0,001; dominerende modellen: OR = 1,23, 95% KI: 1.09~1.39,
P
= 0,001; henholdsvis), spesielt for rs671 polymorfisme. Videre observerte vi signifikant sammenheng mellom
ADH1
genetisk polymorfisme og en økt risiko for magekreft (allel modell: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36,
P
= 0,001; dominerende modell: OR = 10,52, 95% KI: 3.04~36.41,
P
0,001; henholdsvis), spesielt for rs1230025 polymorfisme. Likevel ble ingen positive relasjoner finnes mellom
ADH2
genetisk polymorfisme og magekreftrisiko (alle
P
0,05).
Konklusjon
Den nåværende meta-analyse antyder at
ALDH2 Hotell og
ADH1
genetisk polymorfisme kan spille viktige roller i patogenesen av magekreft. Men
ADH2
genetisk polymorfisme kan ikke være viktige dominante av mottakelighet for magekreft
Citation. Wang HL, Zhou PY, Liu P, Zhang Y (2014)
ALDH2
og
ADH1
genetisk polymorfisme kan bidra til risikoen for magekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (3): e88779. doi: 10,1371 /journal.pone.0088779
Redaktør: Xin Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kina
mottatt: 19 desember 2013; Godkjent: 13 januar 2014; Publisert: 14 mars 2014
Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Stiftelsen Forsknings of Science and Technology Agency i Liaoning-provinsen (nr 2011408004). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de mest vanlige diagnostisert fordøyelseskanalen kreftformer, noe som ofte asymptomatiske eller med ikke-spesifikke tegn og symptomer i et tidlig stadium som resulterer i relativt dårlig prognose [1]. Forekomsten av magekreft varierer bemerkelsesverdig rundt om i verden med dominerende utbredelse i enkelte asiatiske, østeuropeiske land og lavere priser i Afrika, Oseania, Nord-Amerika, og Brasil [2]. Selv om de siste tiårene har vært vitne til en betydelig reduksjon i forekomst og dødelighet av magekreft i hele verden, magekreft er fortsatt den fjerde vanligste kreftformen i verden, og den nest største årsaken til kreftdødelighet ansvarlig for om lag 800 000 dødsfall på verdensbasis per år [3]. Tidligere studier har vist at Helicobacter pylori-infeksjon kan være den sterkeste etablert risikofaktor for 65~80% av magekreft som gjør magekreft den eneste bakterie-assosierte human malignitet [4], [5]. Videre miljøfaktorer, kostholdsvaner og genetisk mottakelighet har også vist seg å spille en viktig rolle i etiologien av magekreft [6]. Det er allment akseptert at etanolforbruk synes å være en sterk risikofaktor for forekomst og utvikling av visse typer kreft [7], [8]. Det er godt etablert at etanol oksyderes først til acetaldehyd og deretter til acetat av alkohol dehydrogenase (ADHS) og aldehyd-dehydrogenase (ALDHs) i leveren og øvre gastrointestinal [9]. Acetaldehyd er kjent for å være kreftfremkallende hos dyr og mistenkt for å har samme funksjon på mennesker, hvis opphopning i blodet kan forårsake uønskede symptomer på flushing, hjertebank og hodepine [10]. Epidemiologiske studier har vist at alkoholdrikking kan føre til DNA-skade i mage [11], [12]. Spesielt når kroppen er oversvømmet med eksogene etanol, konsentrasjonen av acetaldehyd produsert langt overstige spormengder og teoretisk overdragelse en tilsvarende høy risiko for tumordannelse [13].
ADH isoenzymer vanligvis refererer til en metabolsk barriere mot oralt selv-administrere etanol og også mot etanol fremstilt fra karbohydrater gjennom fermentering av bakteriell [14], [15]. ADH1 og ADH2, to kjente medlemmer av ADH-familien, hovedsakelig uttrykt i lever, men også den gastriske slimhinne, er vesentlig ansvarlig for den delvis metabolismen av oralt inntatt alkohol, nemlig, i omdannelsen av etanol til sin kreftfremkallende metabolitt, acetaldehyd, spesielt under eliminasjonsfase [16] – [18]. Begge
ADH1 Hotell og
ADH2
gener er lokalisert i en klynge på kromosom 4q22~23 [19]. ALDH2, som tilhører en lav Km-mitokondriell ALDH og uttrykker i leveren, så vel som magen, er det andre enzymet for å fjerne det meste av acetaldehyd som genereres i løpet av alkoholmetabolismen
in vivo product: [20]. Menneskelig
ALDH2
genet ligger på kromosom 12q24.2 og består av 13 eksoner, som strekker seg over 46 031 bp [21]. ALDH2 er vanligvis antatt å avhende acetaldehyd til ikke-toksiske acetat generert under metabolismen av etanol, i motsetning, mens redusert ekspresjon av ALDH2 vil indusere en markert økning i blod acetaldehyd i individer som inntar etanol [22], [23].
Genetiske varianter i
ALDH2 /ADH1 /ADH2
gener kan bidra til endring i alkohol metabolismen som kan resulterer i markedsføringen av etanol oksidasjon, og kan være nært forbundet med hemming av acetaldehyd oksidasjon, conducing til opphopning av acetaldehyd [14], [24], [25]. Derfor er det en hypotese at genetisk polymorfisme i
ALDH2 /ADH1 /ADH2
gener kan være sterkt korrelert med mottakelighet for magekreft [16], [26], [27]. Ikke desto mindre resultater som er rapportert i tidligere studier har alltid vært motstrid [28], [29]. Derfor utførte vi den nåværende meta-analyse for å vurdere forholdet til vanlige funksjonelle polymorfismer i
ALDH2 /ADH1 /ADH2
gener med magekreftutvikling.
Metoder
Søkestrategi
PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library, og CBM databaser ble søkt etter relevante artikler som er publisert før 01.11.2013 uten språkrestriksjoner. Følgende søkeord og MeSH termer ble brukt: [ «SNP» eller «mutasjon» eller «genetisk polymorfisme» eller «variasjon» eller «polymorfi» eller «enkeltnukleotidpolymorfi» eller «variant»] og [ «magekreft» eller «mage cancer «eller» gastriske neoplasmer «eller» magekreft «eller» gastrisk karsinogenese «eller» mage neoplasmer «] og [» acetaldehyd-dehydrogenase-2 «eller» ALDH2 «eller» alkoholdehydrogenase II «eller» alkohol dehydrogenase 1 «eller» alkohol dehydrogenase 2 «eller» ADH1 «eller» ADH2 «]. Vi utførte også et manuelt søk i referanselistene fra relevante artikler for å finne andre potensielle artikler
Utvalgskriteriene
De inkluderte studiene må oppfylle alle fire av følgende kriterier:. (1) studiedesign må være klinisk kohort eller case-control studie som fokuserte på forholdet av
ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfisme med patogenesen av magekreft; (2) alle pasienter diagnostisert med magekreft må bekreftes gjennom histopatologiske undersøkelser; (3) genotypefrekvensene av friske kontroller bør følge Hardy-Weinberg likevekt (HWE); (4) studiet må gi tilstrekkelig informasjon om genotypefrekvensene. Dersom undersøkelsen ikke kunne møte inklusjonskriteriene, ville det bli ekskludert. Den nyeste eller den største utvalgsstørrelsen publikasjonen ble inkludert når forfatterne publisert flere studier med de samme fagene. Støtte PRISMA sjekklisten er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Sjekkliste S1.
Data utvinning
Relevante data ble systematisk hentet fra alle inkluderte studiene av to observatører ved hjelp av en standardisert form. Forskerne samlet inn følgende data: språk for offentliggjøring, publisering år artikkelen, den første forfatterens etternavn, geografisk plassering, utforming av studien, utvalgsstørrelse, kilden til fagene, genotypefrekvensene, kilden til prøvene, genotyping metode, bevis på HWE osv
Kvalitetsvurdering
Metodekvaliteten kvaliteten~~POS=HEADCOMP ble vurdert separat av to observatører ved hjelp av Newcastle-Ottawa Scale (NOS) kriterier [30]. NOS Kriterier inkluderte tre aspekter: (1) valg emne: 0~4; (2) sammenlignbarhet emne: 0~2; (3) klinisk utfall: 0~3. NOS score varierte 0-9 med en score ≥7 indikerer en god kvalitet. Støtte NOS poengsum kriteriet er tilgjengelig i Supplement S1.
Statistisk analyse
Stata versjon 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, USA) programmet ble brukt for meta-analyse. Vi beregnet råolje odds ratio (ORS) med sine 95% konfidensintervall (95% KI) for å evaluere sine relasjoner under 5 genetiske modeller [31]. Genotypefrekvensene av friske kontroller ble testet for HWE med
χ
2
test. Den statistiske betydningen av sammenslåtte ORS ble vurdert av
Z
test. Cochran
Q
-statistic og
I
2
test ble brukt for å evaluere potensialet heterogenitet mellom studier [32]. Hvis
Q
-test viser en
P
0,05 eller
I
2
test utstillinger 50% som indikerer betydelig heterogenitet, tilfeldig effekt modell ble gjennomført, ellers fast effekt-modell ble brukt. Vi har også utført subgruppeanalyser for å undersøke mulige kilder til heterogenitet. Vi har utført en sensitivitetsanalyse for å vurdere påvirkning av enkeltstudier på de overordnede ORS. Begger er trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt for å undersøke publikasjonsskjevhet [33].
Resultater
baseline karakteristikker av inkluderte studiene
I utgangspunktet søkte søkeord identifisert 132 artikler . Vi gjennomgikk titler og sammendrag av alle artikler og ekskludert 59 artikler; Hele teksten ble også anmeldt og 66 artikler ble ytterligere ekskludert. Til slutt, 7 case-control studier med til sammen 2,563 mage kreftpasienter og 4,192 friske personer møtte våre inklusjonskriterier for kvalitativ dataanalyse [16], [24], [27] – [29], [34], [35] . Figur 1 viser utvelgelsen av kvalifiserte artikler. Fordeling av antall tema-relatert litteratur i elektroniske databaser i løpet av det siste tiåret er vist i figur 2. Totalt ble seks studier gjennomført blant asiater og bare én studie ble utført blant kaukasiere. Ni vanlige polymorfismer ble evaluert, inkludert rs671, rs16941667 og rs886205 i
ALDH2
genet, rs1230025, rs13123099, rs698 og rs1693482 i
ADH1
genet, og rs1229984 og rs17033 i
ADH2
genet. Fem genotyping metoder ble anvendt i disse studier, inkludert PCR-RFLP, PCR-DHPLC, TaqMan assay, Golden analysen, og PCR-APLP metoder. Ingen av studiene avvek fra HWE (alle
P
0,05). NOS score av alle inkluderte studiene var ≥5. Vi oppsummerte studie egenskaper og metodiske kvaliteten i Tabell 1.
Syv case-kontrollstudier ble inkludert i denne meta-analysen.
Kvantitative data syntese
Meta-analyse funn om forholdet av
ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfisme og magekreft risiko ble vist i tabell 2. resultatene av vår meta-analyse antydet at
ALDH2
genetisk polymorfisme kan være sterkt korrelert med økt risiko for magekreft (allel modell: OR = 1,21, 95% KI: 1.11~1.32,
P
0,001; dominerende modellen: OR = 1,23, 95 % KI: 1.09~1.39,
P
= 0,001; henholdsvis) (figur 3), særlig for rs671 polymorfisme. Videre Videre observerte vi signifikant sammenheng mellom
ADH1
genetisk polymorfisme og en økt risiko for magekreft (allel modell: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36,
P
= 0,001 ; dominerende modellen: OR = 10,52, 95% KI: 3.04~36.41,
P
0,001; henholdsvis), spesielt for rs1230025 polymorfisme. Blant ulike etniske undergrupper, og resultatene viste positive korrelasjoner mellom
ALDH2 /ADH1
genetisk polymorfisme og en økt risiko for magekreft blant både asiatere og kaukasiere (figur 4). Likevel ble ingen positive relasjoner finnes mellom
ADH2
genetisk polymorfisme og magekreftrisiko (alle
P
0,05). Resultatene av sensitivitetsanalyse viste at de totale samlede ORS ikke kan bli påvirket av enkeltstudie (figur 5). Ingen bevis for asymmetri ble observert i begger er trakt plott (figur 6). Egger test også mislyktes i å avsløre noen bevis for publikasjonsskjevhet (alle
P
0,05).
Diskusjoner
den foreliggende meta-analyse indikerte at
ALDH2
genetiske varianter ble signifikant korrelert med risikoen for magekreft, noe som tyder på at disse polymorfismer kan være i stand til å modifisere den mottakelighet for magekreft. En biologisk plausibel forklaring kan være at genetiske mutanter i
ALDH2
genet kan redusere sin enzymaktivitet som ble mistenkt for å være en viktig og sterk beskyttende faktor mot alkoholisme ved å eliminere det meste av giftige og kreftfremkallende acetaldehyd dannes under alkohol metabolisme [33]. Den ALDH2, som medlem av ALDH familie, har vært vanlig å anse som en stor mitokondrie metabolske enzym som er sterkt uttrykt i ulike vev med den høyeste grad av uttrykk i leveren [36]. I de senere årene har epidemiologiske bevis dokumentert at genetisk polymorfisme i
ALDH2
genet kan spille en viktig rolle i å endre mottakelighet for magekreft [37], [38]. ALDH2 viser en høy aktivitet for oksidasjon av acetaldehyd, som har vært involvert i etanol metabolske veien, konvertere acetaldehyd til eddiksyre, og spiller en viktig rolle i acetaldehyd avgiftning [39]. Genetiske varianter i
ALDH2
kan føre til en manglende evne til å forbrenne acetaldehyd og conduce til opphopning av acetaldehyd etter alkoholinntak, og dermed indusere forekomst av magekreft [20], [29].
også observert at personer med
ADH1
genetisk polymorfisme var på et høyere risiko for å utvikle magekreft, noe som indikerer at genetiske varianter i
ADH1
genet kan spille en sentral rolle i patogenesen av magekreft. ADH1, tilhører den kortkjedede ADH-superfamilien, er en glukose-repressible alkohol dehydrogenaser som er avgjørende i omdannelsen av etanol til sin kreftfremkallende metabolitt, acetaldehyd, særlig i eliminasjonsfase, og er hovedsakelig uttrykt i leveren, så vel som gastrisk slimhinnen [40]. Til dags dato er det bevis som tyder på at patogenesen av magekreft kan bli sterkt forbundet med acetaldehyd eksponering [25]. Selv om den eksakte rolle etanol forbruk i utviklingen av magekreft er dårlig forstått, og er fortsatt ikke klarlagt, har det blitt vist at genetiske varianter i
ADH1
genet kan redusere dens funksjon eller aktivitet, og mindre- aktiv
ADH1
kan føre til en redusert eliminasjonshastighet av etanol og resultere i langvarig eksponering for mikrobielt avledet kreftfremkallende acetaldehyd, som kan spille en viktig rolle i patogenesen av magekreft [12], [41].
Men vi fant ingen sammenheng mellom
ADH2
genetisk polymorfisme og magekreft risiko, avsløre at
ADH2
genetisk polymorfisme kan ikke være viktige dominante av mottakelighet for magekreft. Selv om rollen som
ADH2
genetisk polymorfisme i forekomst av magekreft er fortsatt dårlig forstått ennå, kan en sannsynlig årsak til disse resultatene være at
ADH2
genetiske varianter kan øke sin aktivitet som var ansvarlig for dannelsen av acetaldehyd ved oksyderende etanol, mens acetaldehyd er postulert å være en faktor som kan intensivere kreftutvikling [15]. Jelski et al. rapporterte også at endringer i aktiviteten til ADH2 forårsaket av genetiske varianter i mage kreftpasienter synes å være utløst av utgivelsen av isoenzymet fra kreftceller [25].
Den aktuelle meta-analyse hadde også mange begrensninger som bør bli anerkjent. Først våre resultater hadde manglet tilstrekkelig statistisk styrke til å vurdere sammenhenger mellom
ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfisme og etiologien av magekreft. Dernest er meta-analyse en retrospektiv studie som kan føre til gjenstand seleksjonsskjevhet, og dermed påvirke påliteligheten av våre resultater. For det tredje, vår meta-analyse ikke klarte å skaffe originale data fra de inkluderte studiene, som kan begrense videre evaluering av potensielle rolle
ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfisme i utviklingen av magekreft. Selv om vår studie har flere begrensninger, er dette den første meta-analyse med fokus på sammenhengen mellom
ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfisme og patogenesen av magekreft. Videre utførte vi en svært følsom litteratursøk strategi for elektroniske databaser. En manuell søk på referanselistene fra relevante artikler ble også gjennomført for å finne andre potensielle artikler. Utvelgelsesprosessen av kvalifiserte artikler var basert på strenge inklusjons- og eksklusjonskriterier. Viktigere, streng statistisk analyse av SNP data gitt grunnlag for sammenslåing av informasjon fra enkeltstudier.
I konklusjonen, gjeldende meta-analyse antyder at
ALDH2 Hotell og
ADH1
genetiske polymorfismer kan spille viktige roller i patogenesen av magekreft. Men
ADH2
genetisk polymorfisme kan ikke være viktige dominante av mottakelighet for magekreft. Men på grunn av de begrensninger som er nevnt ovenfor, flere forskere med større utvalg er fortsatt nødvendig for å gi et mer pålitelig og representativ statistisk analyse presist.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s001 plakater (DOC)
Supplement S1. .
Newcastle-Ottawa Scale for å vurdere metodisk kvalitet
doi: 10,1371 /journal.pone.0088779.s002 plakater (DOC)
Diagram S1.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s003 plakater (DOC)
Takk
Vi ønsker å takke leserne for sine nyttige kommentarer til denne artikkelen
