Abstract
Bakgrunn
Kurativ strålebehandling eller chemoradiation for hode og halskreft (HNC) kan resultere i alvorlige akutte og sene bivirkninger, inkludert sondeernæring avhengighet.
formålet med denne prospektive kohort studien var å utvikle en forutsigelse modell for sondeernæring avhengighet 6 måneder (tUBE
M6) etter kurativ (kjemoterapi) strålebehandling i HNC pasienter.
pasienter og metoder
Tube fôring avhengighet ble scoret prospektivt. For å utvikle multivariabel modell, ble en gruppe LASSO analyse utført, med TUBE
M6 som det primære endepunktet (n = 427). Modellen ble deretter validert i et test kohort (n = 183). Treningen kohorten ble delt inn i tre grupper basert på risikoen for TUBE
M6 å teste om modellen kan overføres til senere tidspunkter (12, 18 og 24 måneder).
Resultater
viktigste prediktorer for TUBE
M6 var vekttap før behandling, avansert T-stadium, positiv N-stadium, bilateral nakken bestråling, akselerert strålebehandling og chemoradiation. Modell ytelsen var god, med et areal under kurven for 0,86 i opplæringen kohort og 0,82 i testen kohort. Den TUBE
M6-baserte risikogruppene var signifikant assosiert med sondeernæring avhengighet på senere tidspunkter (p 0,001).
Konklusjon
Vi etablerte et eksternt validert prediktiv modell for sondeernæring avhengighet etter kurativ strålebehandling eller chemoradiation, som kan brukes til å forutsi TUBE
M6
Citation. Wopken K, Bijl HP, van der Schaaf A, Christi ME, Chouvalova O, Oosting SF, et al. (2014) Utvikling og validering av en prognosemodell for sondeernæring Avhengighet etter kurativ (kjemoterapi) Stråling i hode- og halskreft. PLoS ONE 9 (4): e94879. doi: 10,1371 /journal.pone.0094879
Redaktør: Richard E. Burney, University of Michigan, USA
mottatt: 13 februar 2014; Godkjent: 14 mars 2014; Publisert: 15 april 2014
Copyright: © 2014 Wopken et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av den nederlandske Cancer Society (gi no. RUG 2008-3983). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. B. Slotman har mottatt reisestøtte og honorar fra Varian medisinske systemer og BrainLAB AG. Alle gjenværende forfattere har erklært ingen interessekonflikter. The Department of Radiation Oncology ved University of Groningen, har University Medical Center Groningen forskningsavtaler med Philips, Elekta, RaySearch og Mirada. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Pasienter med hode- og halskreft (HNC) ofte får intensiv kreft behandling som stråleterapi som enkelt modalitet eller i kombinasjon med kjemoterapi og /eller målrettede midler så som cetuximab. Mange pasienter kan ha alvorlige problemer opprettholde tilstrekkelig næringsinntak før behandling. Dette er forårsaket av lokal tumorvekst, noe som fører til svelge dysfunksjon, trismus, odynophagia, smaksforstyrrelser og aspirasjon. I tillegg forårsaker anticancerterapi alvorlige bivirkninger slik som akutt mukositt og xerostomia inducing svelge dysfunksjon. Etter å ha fullført en slik behandling, en betydelig andel av pasientene uten baseline svelge dysfunksjon slutt utvikle vedvarende eller progressiv svelge dysfunksjon. I enkelte tilfeller krever de sondeernæring for en lengre periode [1].
Nylig ble det vist at svelge dysfunksjon har en stor innvirkning på helserelatert livskvalitet [2]. Med klasse III-IV svelge dysfunksjon i henhold til RTOG Late Radiation Sykelighet Scoring System, de viktigste generelle dimensjoner av helserelatert livskvalitet var moderat til alvorlig rammet. Videre har svelge dysfunksjon vært forbundet med psykologisk stress ikke bare i pasientene selv, men også i deres ektefeller [3]. Disse resultatene viser at svelge dysfunksjon generelt, og sondeernæring avhengighet spesielt, er klinisk relevante langsiktige bivirkninger etter kurativ (kjemoterapi) strålebehandling.
Videre høy intensitet behandlingsregimer har resultert i forbedret overlevelse , men med høyere forekomst av sondeernæring avhengighet i disse overlevende [4], [5]. Forekomsten av pasienter med langvarige sondeernæring avhengighet forventes derfor å øke.
Tidligere studier har vist at dosen til strupehodet og svelget muskulaturen i strålebehandling av HNC er forbundet med risiko for langsiktig svelge dysfunksjon [6] – [8] og anses å svelge organer i fare. Avanserte stråling leveringsteknikker slik som intensitet modulerte radioterapi (imrt) har blitt brukt for å redusere stråledosen til svelg organene i fare [9]. Lovende resultater er rapportert på bruk av svelge øvelser før og under behandlingen for å redusere risikoen for vedvarende å svelge dysfunksjon etter kurativ (kjemoterapi) stråling [10], [11]. Dermed prediktive modeller som kan identifisere pasienter med økt risiko for sondeernæring avhengighet etter kurativ (kjemoterapi) strålebehandling før behandlingsstart ville tillate valg av egnede kandidater for forebyggende strategier, som svelger sparsom IMRT og /eller forebyggende svelge øvelser.
Derfor det viktigste formålet med denne studien var å utvikle en forutsigelse modell for sondeernæring avhengighet etter kurativ (kjemoterapi) strålebehandling i HNC basert på forbehandling egenskaper som kan brukes til å forbedre utvalg av pasienter før behandling, for disse forebyggende tiltak og /eller støtte beslutningsprosesser med hensyn til behandlingsstrategi i et tidlig stadium (f.eks definitive strålebehandling mot primærkirurgi). Denne spådommen modellen ble validert i en ekstern og uavhengig prospektiv kohort å støtte sin generelle anvendbarhet ytterligere.
Materiale og metode
Etikk uttalelse
Alle pasientene ble utsatt for en potensiell data registrering program der komplikasjoner og behandlingsresultater i form av lokal kontroll og overlevelse er prospektivt vurdert. Dette gjøres innenfor rammen av rutinemessig klinisk praksis der utfallet og komplikasjoner er systemisk scoret som en del av et kvalitetssikringsprogram. Alle data innhentet og brukt i denne studien er anonymisert.
(nederlandsk) Medisinsk forskning som omfatter mennesker loven gjelder ikke for datainnsamling som en del av rutinemessig klinisk praksis og bruk av disse data for vitenskapelige artikler om kvalitetssikringsprogram. Bare forskning som ligger innenfor rammen av medisinsk forskning som omfatter mennesker loven trenger godkjenning fra en (akkreditert) etikkomité. Derfor sykehusets etisk komité (den Medisch Ethische Toetsingscommissie; METC) konkluderte med at datainnsamlingen ved dette programmet er å anse som en del av rutinemessig pasientbehandling og gitt oss en waiver fra trenger etisk godkjenning for gjennomføring av denne studien
i Nederland en pasient selvfølgelig har å gi hans /hennes samtykke til innsamling av ekstra data på vegne av kvalitetssikringsprogram og bruk av disse data for vitenskapelige artikler om kvalitetssikringsprogram. Men ifølge nederlandsk lovgivning, er samtykke fri form, og muntlig samtykke er tilstrekkelig. Derfor pasienter ble spurt om å delta i denne kvalitetsprogram og ba om tillatelse til å bruke sine data for programmet og vitenskapelige artikler om programmet. Avslag på deltakelse ble spilt inn i sin journal.
Pasienter
Befolkningen i denne prospektiv studie besto av 610 pasienter fortløpende med karsinom i slimhinnene i strupehodet, orofarynx, munnhulen , hypopharynx og nasopharynx, som fikk kurativ strålebehandling med eller uten kjemoterapi eller cetuximab. Data fra pasienter behandlet ved vårt sykehus ble brukt til å utvikle prediksjon modellen (trening kohort: 427 pasienter), mens data fra pasienter behandlet ved et annet sykehus ble brukt til eksternt validere modellen (test kohort: 183 pasienter).
Baseline vekttap ble definert som andelen av total kroppsvekt tapt i løpet av 6 måneder før stråling, med 1-10% vekttap definert som moderate og mer enn 10% definert som alvorlig vekttap.
som vi var først og fremst interessert i stråling-indusert svelge dysfunksjon, pasienter som brukte en fôring rør ved baseline ble ekskludert fra denne analysen (RTOG grad 3-4). Videre pasientene måtte være fri for lokale tilbakefall eller fjernmetastaser ved vurderingen av svelgeproblemer.
Behandling
Alle pasientene ble behandlet med enten konvensjonell 3D konforme strålebehandling (3D-CRT) eller IMRT. Dosen til ørespyttkjertler ble redusert så mye som mulig. I gruppene som inngår i denne analysen, ingen dosebegrensninger for svelge organer i fare ble brukt.
Pasienter som får samtidig kjemoradioterapi ble behandlet med konvensjonell fraksjonering (2,0 Gray (Gy) per fraksjon, 5 ganger per uke før 70 Gy i 7 uker). Pasienter med stadium I-II og stadium III-IV svulster som ble ansett kvalifisert for (kjemoterapi) strålebehandling ble behandlet med akselerert strålebehandling med samtidig løft teknikk (2,0 Gy per fraksjon, 6 ganger per uke opp til 70 Gy i 6 uker) . Siden 2008 har pasienter med lokalavansert (stadium III-IV) svulster, for hvem kjemoterapi ble ansett umulig, blitt behandlet med cetuximab ved hjelp av en startdose på 400 mg /m
2 én uke før strålebehandling og en ukentlig dose av 250 mg /m
2 under akselerert strålebehandling (2,0 Gy per fraksjon, 6 ganger per uke opp til 70 Gy i 6 uker).
i opplæringen årsklasse, samtidig kjemoterapi besto av cisplatin 100 mg /m
2 på dag 1, 22 og 43. i testen årsklasse, samtidig kjemoterapi besto av 3 sykluser med karboplatin (300-350 mg /m
2) på dag 1 og 5-fluorouracil (5-FU) på dag 1 til 4 som en kontinuerlig infusjon (600 mg /m
2/24 timer) hver 3. uke.
Ved begge institusjonene, profylaktisk PEG tube plassering var standard vare hos alle pasienter som behandles med kurativ samtidig chemoradiation og pasienter ble bedt om å avstå fra å bruke PEG-røret. Hos pasienter med betydelig vekttap ( 5% vekttap i en måned eller 10% i 6 måneder eller BMI 18,5 kg /m
2) og /eller lav næringsinntak (mindre enn halvparten av dagsbehovet for energi, proteiner eller væsker) og /eller alvorlige svelgefunksjon før behandling, ble PEG rør plassert før behandling. Men disse pasientene ble ekskludert fra analysen
Reaktiv plassering av fôring rør ble brukt til pasienter med betydelig vekttap eller svelge dysfunksjon under behandlingen.; i denne situasjonen en nasogastrisk sonde ble plassert under behandling hvis svelgeproblemer ble vurdert midlertidig og forventes å komme snart. Ved alvorlige svelgeproblemer tidlig i behandlingsforløpet og /eller forventes å opprettholde for en lengre periode, var det en preferanse for PEG-tube plassering.
Følg opp timeplan og vurderinger
I både sykehus, akutte og sene strålingsinduserte bivirkninger ble prospektivt vurdert i henhold til den RTOG /EORTC Akutt og Late Radiation sykelighet Scoring System. Sondeernæring avhengighet ble scoret separat. For denne analysen, det primære endepunktet var sondeernæring, enten med PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) eller nesesonde ved 6 måneder etter avsluttet behandling (TUBE
M6). Pasientene ble ansett tube fôring avhengige dersom en materøret var til stede og brukes fordi inntak var begrenset eller umulig.
Definisjon av risikogrupper
Den totale befolkningen i trening kohorten ble delt inn i tre risiko grupper basert på risiko på TUBE
M6. Inndeling i lav, middels og høy risiko gruppene var vilkårlig: pasienter ble vurdert lav risiko når sannsynligheten for TUBE
M6 var ≤5%, middels risiko når denne verdien var 5-15% og høy risiko for verdier ART, akselerert strålebehandling; CRT, chemoradiation.
Ekstern validering
Testen kohorten besto av 183 pasienter, 73% mannlige og 27% kvinner, med en gjennomsnittsalder på 62 år. Treningen og test kohort skilte seg vesentlig med hensyn til T-klassifisering, N-klassifikasjon, de anvendte behandlingsmetoder og strålingsteknikker, og vekttapet ved baseline (tabell 1). Av 183 pasienter, 27 (14,8%) var sondeernæring avhengige på 6 måneder etter avsluttet behandling. Modell ytelse i det eksterne test kohorten var bra, med en AUC på 0,82 (Forventet: 0,80, 95% KI: 0,72 til 0,86, p-verdi: 0,8) og en diskriminering skråning på 0,20 (Forventet: 0,19, 95% KI: 0,13 -0,25, p-verdi 0,6). Kalibrerings grafen (figur S1) illustrerer at de observerte NTCP-verdier av TUBE
M6 i testen kohort er i umiddelbar nærhet av de anslåtte NTCP-verdier. Den Hosmer-Lemeshow test viste ingen statistisk signifikant forskjell mellom predikerte og målte resultater i testen kohort (tabell S1).
Forholdet til sondeernæring avhengighet ved senere tidspunkter
Utbredelsen av sondeernæring avhengighet var 6,9% (23 av 335 pasienter med risiko) ved 12 måneder (TUBE
M12), 3,6% (9 av 251 pasienter med risiko) ved 18 måneder (TUBE
M18) og 4,0% (8 av 200 pasienter med risiko) ved 24 måneder (TUBE
M24). TUBE
M6 var veldig forutsigbare for sondeernæring avhengighet på senere tidspunkter. De negative prediktive verdier av TUBE
M6 for TUBE
M12, TUBE
M18, TUBE
M24 var 97,1%, 99,1% og 98,9%, henholdsvis, noe som indikerer at nesten alle pasienter som ikke var sondeernæring avhengige 6 måneder forble uavhengig ved senere tidspunkt. De positive prediktive verdier av TUBE
M6 for TUBE
M12, TUBE
M18, TUBE
M24 var 50,0%, 36,8% og 40,0%, henholdsvis, indikerer utvinning fra sondeernæring avhengighet i mer enn halvparten av pasientene.
Diskusjoner
formålet med denne studien var å utvikle og validere en prediksjon modell for sondeernæring avhengighet 6 måneder etter kurativ (kjemoterapi) strålebehandling i HNC pasienter. En slik modell kan brukes i klinisk praksis å forutsi hvilke pasienter står i fare for langvarig sondeernæring avhengighet, før behandling, og vil dermed være egnede kandidater for forebyggende tiltak som svelger øvelser og /eller svelge sparsom IMRT.
i lASSO analyse, fem uavhengige prognostiske faktorer for TUBE
M6 ble identifisert: avansert T-trinns (T3-T4), positiv N-stadium, vekttap ved baseline, bilateral bestråling av halsen, og behandling modalitet. Modell ytelse i både trening kohort og testen kohorten fra et annet sykehus var god til utmerket, som bekrefter generalisering evne til modell.
En prediksjon modellen som presenteres i denne studien er stadig mer ønskelig på grunn av den mer aggressive behandlingsregimer som blir brukt i HNC, herunder endrede fraksjone tidsplaner for strålebehandling, samtidig (kjemoterapi) strålebehandling eller begge deler. Disse intensive kreftbehandling har forbedret lokoregionalt kontroll og total overlevelse [17] -. [19], men på bekostning av en økning av stråleinduserte bivirkninger [20] spesielt langvarig svelge dysfunksjon [21]
Profylaktisk materøret plassering er vanlig praksis i mange institusjoner å unngå seponering av behandlingen og ikke planlagte sykehusinnleggelser på grunn av nedsatt næringsinntak og /eller dehydrering [22]; tilstrekkelig ernæring har vist seg å forbedre toleranse og responsrater til (kjemoterapi) strålebehandling [23].
Men andre har vist at forbehandling materøret plassering kan føre til økt langsiktig svelge dysfunksjon, lengre fôring tube varighet og behovet for faryngo-esophageal dilatasjon [24]. I tillegg kan langvarig materør avhengighet redusere livskvalitet etter behandling for HNC [22], [25]. Terrell
et al.
[26] viste at fôring tube avhengighet var den sterkeste kliniske prediktor for negative effekter på helserelatert livskvalitet i forhold til andre medisinske tilleggslidelser. Det var assosiert med signifikant lavere score på 10 av 12 kollektive domener i Medisinsk Outcomes Study Short Form 36-element Health Survey og HNC kvalitet-of-life instrumenter. Som allerede nevnt, ved begge institusjonene, profylaktisk PEG tube plassering var standard vare hos alle pasienter som behandles med kurativ samtidig chemoradiation og pasienter ble bedt om å avstå fra å bruke PEG-røret. Hos pasienter med betydelig vekttap ( 5% vekttap i en måned eller 10% i 6 måneder eller BMI 18,5 kg /m
2) og /eller lav næringsinntak (mindre enn halvparten av dagsbehovet for energi, proteiner eller væsker) og /eller alvorlige svelgefunksjon før behandling, ble PEG rør plassert før behandling. Imidlertid ble disse pasientene ekskludert fra analysen.
kjemoradioterapi var en prognostisk faktor i LASSO analyse. Det bør understrekes at gitt det faktum at alle pasienter som får samtidig chemoradiation fikk profylaktisk PEG tube plassering, bør odds ratio på 1,51 anses resultatene av denne forhåndsdefinerte kombinasjoner og at ingen konklusjoner kan trekkes med hensyn til disse to faktorene separat. Men gitt denne Odds ratio på 1,51 og odds ratio på 1,28 funnet for akselerert strålebehandling (uten profylaktisk PEG-tube plassering), mener vi at bidraget fra profylaktisk PEG sondeernæring er trolig begrenset eller fraværende.
trening kohort og test kohorten var fra to forskjellige sykehus med ulike kjemoterapiregimer ved hvert sykehus. I opplæringen kohorten ble cisplatinaindusert brukes mens i testen kohort 5-FU i kombinasjon med karboplatin ble brukt. Modellen ytelse i begge kohorter var sammenlignbare, som indirekte bekrefter at det trolig ikke vil være noen stor forskjell mellom de to kjemoterapiregimer.
Gitt at både avansert T-stadium (større svulster) og N-scenen og bilateral bestråling av halsen var prognostiske faktorer for mating av røret avhengighet ved 6 måneder etter (kjemoterapi) strålebehandling, kan den hypotese at risikoen for sondeernæring avhengighet er relatert til strålingsdosefordeling på de anatomiske strukturer som er involvert med å svelge, for eksempel faryngeale innsnevrende muskler. En rekke forfattere faktisk viste en dose-volum-virkningsforhold av anatomiske strukturer som er involvert i å svelge og svelge dysfunksjon etter (kjemoterapi) strålebehandling, som for eksempel svelget innsnevrende musklene [8], [27] -. [29]
Akselerert strålebehandling var også en uavhengig prognostisk faktor for sondeernæring avhengighet. Disse resultatene er i tråd med de presentert av Gaard
et al.
Som viste at akselerert strålebehandling fører til hyppigere og lengre vedvarende konfluente mukositt enn konvensjonelt behandlede gruppen og dermed langsiktig dysfagi [30]. En annen nyere oppdatert studie viste imidlertid at akselerert RT gjør økningen akutt men ikke sent sykelighet, inkludert dysfagi [31].
I denne studien, baseline vekttap var også en uavhengig prognostisk faktor for sondeernæring avhengighet . Dette er i tråd med en tidligere rapport [1] hvor baseline vekttap viste seg å være en uavhengig prognostisk faktor for klasse 2-4 RTOG svelge dysfunksjon på 6 måneder etter behandling. Dette tyder på at en relativt høy andel av baseline svelge dysfunksjon ikke er anerkjent av stråling onkologer og som svelger dysfunksjon er derfor ofte underrapportert, selv i tilfelle av potensielle vurdering av toksisitet.
Fra klinisk praksis vet vi at årsakene for fôring tube plassering er ikke utelukkende knyttet til svelgproblemer, men kan være multifaktoriell. Kvalme grunn av cellegiftbehandling, kan endringer i smak eller spyttproduksjon og andre faktorer også nødvendig fôring tube plassering. Vi har ikke direkte ta disse faktorene i betraktning i denne analysen siden det ikke var mulig å få informasjon om dette for hver enkelt pasient. Dette er noe, men som kan ha påvirket materøret plassering og bruk i denne pasientgruppen.
Som det viktigste formålet med den aktuelle analysen var å utvikle og validere en multivariabel prediksjon modell som kan brukes til å velge pasienter før behandling (dvs. under forberedelsesfasen av strålebehandling) for forebyggende tiltak, kan vi ikke ta hensyn til kandidat variabler knyttet til dose distribusjoner svelge organer i fare. Men dette vil bli undersøkt i fremtidig forskning.
Våre resultater viser at TUBE
M6 etter behandling er prediktiv for sondeernæring avhengighet ved senere tid peker opp til 24 måneder etter ferdigstillelse av strålebehandling. Dette er også i samsvar med tidligere rapporter [1], som viste at svelge dysfunksjon på 6 måneder etter kurativ (kjemoterapi) stråling er svært forutsigbar for å svelge dysfunksjon ved påfølgende tidspunkter opp til flere år etter behandlingen.
Konklusjon
Denne studien er den første til å gi et eksternt validert prediksjon modell for sondeernæring avhengighet etter (kjemoterapi) stråling i en populasjonsbasert kohort av pasienter med HNC. Denne modellen gjør det mulig for klinikere å velge pasienter som ennå ikke har startet behandling, basert på forbehandling egenskaper, som er i størst risiko for sondeernæring avhengighet etter behandling, og til å iverksette forebyggende tiltak for dem.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Kalibrerings tomter for prediktiv modell for sondeernæring avhengighet ved 6 måneder (TUBE
M6) på intern validering (A) og ekstern validering (B)
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0094879.s001 product: (TIF)
Tabell S1.
Utførelse av prognosemodellen for TUBEM6. Forkortelser: AUC, arealet under kurven, H-L, Hosmer-Lemeshow
doi:. 10,1371 /journal.pone.0094879.s002 plakater (DOC)
