Abstract
Narkotika kombinasjoner er svært effektiv i systemisk behandling av komplekse multigen sykdommer som kreft, diabetes, artritt og hypertensjon. De fleste for tiden anvendte kombinasjoner ble funnet i empiriske metoder, som begrenser hastigheten på oppdagelsen av nye og mer effektive kombinasjoner. Det er derfor et stort behov for effektive og raske beregningsmetoder. Her presenterer vi et prinsipp som er basert på antagelsen om at forstyrrelsene generert av flere farmasøytiske midler forplante seg gjennom et samspill nettverk og kan føre til uventet forsterkning på mål ikke umiddelbart berørt av de opprinnelige stoffene. For å fange opp dette fenomenet, innfører vi en ny Target Overlapping Score (TOS) som er definert for to farmasøytiske midler som antall fellesskap forstyrrede mål delt på antall av alle mål som potensielt berørt av de to agentene. Vi viser at dette tiltaket er korrelert med de kjente effektene av gunstige og skadelige medikamentkombinasjoner tatt fra DCDB, TTD og Drugs.com databaser. Vi demonstrerer nytten av TOS ved å korrelere ledelse til utfallet av siste kliniske forsøk å evaluere trastuzumab, et effektivt antikreftmiddel benyttes i kombinasjon med anthracycline- og taxan basert systemisk kjemoterapi hos HER2-reseptor (erb-b2 reseptortyrosinkinasehemming 2) positiv brystkreft
Citation. Ligeti B, Pénzváltó Z, Vera R, Győrffy B, Pongor S (2015) en nettverksbasert Target Overlapping Resultat for å karakterisere medikamentkombinasjoner: høy korrelasjon med kreft~~POS=TRUNC Resultater fra kliniske studier. PLoS ONE 10 (6): e0129267. doi: 10,1371 /journal.pone.0129267
Academic Redaktør: Chandra Verma, Bioinformatikk Institute, SINGAPORE
mottatt: 31 juli 2014; Godkjent: 06.05.2015; Publisert: 05.06.2015
Copyright: © 2015 Ligeti et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. LB og RV er studenter ved Flerfaglig Doctoral School of Sciences and Technology ved fakultet for informasjonsteknologi, og Bionics, Pázmány Péter Catholic University, Budapest, Ungarn . BG ble støttet av tilskuddet K108655 fra den ungarske Scientific Research Fund OTKA
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
I de siste par. tiår antall nye markeds narkotika har falt mye under forventningene til tross for den voksende ressurser investert i dette området [1-3]. Mange biologiske pathways har rike regulatoriske løkker som kan benyttes for å kompensere ulike forstyrrelser. I kreftterapi, medikamenter som virker på HER2 (erb-B2-reseptor tyrosin-kinase 2) og EGFR (epidermal growth factor receptor) trasé har vist denne type medikament evasion effekter. Multitarget legemidler eller legemiddelkombinasjoner har blitt foreslått som en generell strategi for å omgå dette fenomenet [4, 5] en av grunnene er at kombinasjoner ofte har mindre toksisitet og høyere terapeutisk suksess [6]. Antallet godkjente legemiddelkombinasjoner er økende, selv om de fleste av dem ble etablert av erfaring og intuisjon [7, 8].
Om lag en fjerdedel av brystkreftpasienter uttrykker HER2 (human epidermal vekstfaktor reseptor -2), en transmembran reseptor tyrosinkinase av den epidermale vekstfaktor-reseptor (EGFR) familie. I HER2 positive pasienter, administrasjon av trastuzumab, en anti-HER2-behandling bedret progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) [9]. Det også forbedret overlevelse som hjelpeterapi i kombinasjon med kjemoterapi [10] eller som monoterapi etter kjemoterapi [11]. Siden 2006 er trastuzumab også godkjent for bruk i adjuvant innstillinger i HER2-positiv tidlig brystkreft. Anti-HER2-behandling er svært vellykket: Selv om høyt HER2 uttrykk ble tidligere forbundet med dårligere overlevelse, i dag HER2 positive pasienter har bedre prognose i forhold til kvinner med HER2 negativ sykdom [12]
I henhold til gjeldende NCCN retningslinjer (. www.nccn.org), er trastuzumab gis i kombinasjon med adjuvant kjemoterapi. Anbefalte regimer for kjemoterapi med trastuzumab inkluderer Adriamycin, cyklofosfamid, Paclitaxel, Docetaxel og karboplatin. Tallrike andre midler er også inkludert i protokollene som brukes for brystkreftpasienter inkludert Methothrexate, Epirubicine, fluorouracil og protokoller som inneholder kombinasjoner av disse (FAC, CAF, CMF, EC, FEC, TAC, etc.). Dermed kombinasjonen av ulike stoffer i multi-agenten protokoller representerer ryggraden i state of the art i systemisk behandling for HER2-positiv brystkreft. Men å finne de mest effektive kombinasjoner av disse er ikke en lett oppgave gitt kompleksiteten av den underliggende biologiske systemet.
Flere eksperimentelle metoder, selv med høy gjennomstrømning metoder [13], er utviklet for å måle effektiviteten av medikamentkombinasjoner , slik som Bliss uavhengighet eller Loewe additivitet [14-16]. Wong et al. brukt en stokastisk søkealgoritme [17] mens Calzoari og medarbeidere ansatt sekvensielle dekoding algoritmer for å finne de beste kombinasjonene [18]. Yang et al. brukte differensialligninger for å finne en perturbasjon mønster som kan tilbakestille systemet fra sykdomstilstand til en normal tilstand [19]. Jin og medarbeidere ansatt en Petri net basert modell for microarray data for å forutsi synergisme av narkotika par [20]. Et fellestrekk ved disse beregningsmetoder er at de krever et stort antall forsøk eller dyp kunnskap om de kinetiske parametere av banene selv om søke plassen er liten.
Andre studier brukt ulike kombinasjoner av data mining metoder for å integrere farmakologiske og nettverksdata [21, 22]. Li og medarbeidere brukte begrepet nettverk sentralitet og sykdom likhet prioritere medikamentkombinasjoner [23]. Wu og medarbeidere brukte microarray profilen til de enkelte stoffene for spådommer [21], og andre brukes begrepet syntetisk dødelighet og de tilgjengelige genseinteraksjonsdata [24, 25]. Til tross for utallige forsøk, er det fortsatt mange utfordringer og åpne praktiske spørsmål. I særdeleshet, å finne passende data-representasjoner og likheten tiltak er ikke en triviell problem på grunn av heterogeniteten av informasjonskilder. Foreløpig er det publisert data på et stort antall medikamentkombinasjoner (seks hundre i DCDB og TTD databaser som i mars 2013), som refererer til en rekke sykdommer og terapeutiske mål. Det er et åpent spørsmål hvorvidt sammenhenger og tendenser hentet fra slike heterogene datasettene kan med hell brukes til et bestemt problem, slik som for trastuzumab.
Her presenterer vi en ny prinsipp som er basert på en forutsetning at forstyrrelsene generert av farmakologiske midler forplante gjennom et samspill nettverk til andre mål som utgjør det vi kaller en forplantning nabolag. Overlapping av flere forplantning nabolag kan da føre til uventede synergier på målgener som ikke er i umiddelbar nærhet av de opprinnelige målene for de enkelte agenter. Vi introduserer en ny Target Overlapping Score (TOS) som er basert på overlappingen av forplantnings bydelene målet proteiner. Vi viser at TOS er korrelert med den kjente effektiviteten av nyttige og skadelige virkninger av medikamentkombinasjoner som er rapportert i de DCDB, TTD og Drugs.com databaser. Vi viser også at det er en sammenheng mellom TOS og utfallet av nyere kliniske studier der trastuzumab ble brukt i kombinasjon med anthracycline- og taxan basert systemisk kjemoterapi hos HER2-reseptor positiv brystkreft.
Resultater
2,1. TOS: Et nettverksbasert Target Overlapping Score for medikamentkombinasjoner
Narkotika molekyler når sine terapeutiske effekter ved å handle på spesifikke mål i organismen og aktivere eller hemme funksjonene til sine mål. Virkninger av rusmidler selvsagt ikke ende her, siden narkotika mål er medlemmer i store samhandlingsnettverk gjennom som forstyrrelse kan forplante. For eksempel, ved inhibering av virkningen av et enkelt molekyl, slik som BRAF (B-Raf proto-onkogen, serin /treonin kinase), det hele RAF /MEK /ERK (Raf-1 proto-onkogen, serin /treonin kinase, mitogen- aktivert protein kinase kinase 1, mitogen-aktivert protein kinase 1) veien vil være innstilt seg, og som en konsekvens, pante veier inkludert PI3K (fosfatidylinositol-4,5-bifosfat 3-kinase) og Rala (v-ral simian leukemi virale oncogen homolog A (ras relatert)) vil også bli berørt. Med andre ord vil et stoff som virker på et enkelt mål samtidig forurolige en gruppe av koblede mål som vi kaller her som nettverksnabolaget (fig 1). Vi hypotese at to (eller flere) medikamenter kan ha en uventet kombinert effekt hvis deres perturbasjonsteknikker nabolag lapper. For å fange opp denne egenskapen definerer vi et mål Overlapping Score (TOS) for to medikamenter som antall fellesskap rammet mål delt på antall av alle berørte mål. Denne enkle definisjonen har noen plausible konsekvenser: i) TOS har en verdi mellom null og 1,0, høyere verdier indikerer sterkere felles effekter. ii) Som en matematisk følge av dette vil et medikament gi TOS = 1,0 med seg selv. Vi merke til at selv om en kombinasjon av to identiske medikamenter ikke forekommer i den kliniske praksis kan det føre til en statistisk skjevhet i sammenligningene, slik at de må fjernes fra datasettene som brukes i den statistiske sammenligning (se metoder for detaljer). iii) Begrepet TOS kan generaliseres til mer enn to interagerende legemidler. Naturligvis må vi bestemme på forhånd om, på en ekstrem, ønsker vi å vurdere gener perturbed av mer enn en agent i en legemiddelkombinasjon bare, eller i den andre ytterligheten, anser vi bare de genene som er opprørt av dem alle . Her har vi brukt den tidligere definisjonen (for en detaljert beskrivelse se data og metoder). iv) Begrepet TOS omfatter imidlertid ikke noen antakelse om gunstig eller ugunstig natur kombinert effekt av legemidlet. Dette er et viktig punkt siden «interaksjon» i farmakologi betegne negativ, negativ effekt, mens begrepet «medikamentkombinasjoner» refererer vanligvis til gunstige, dvs. terapeutisk anvendbare kombinerte effekter. I prinsippet TOS kan være korrelert med både som vi faktisk show i neste kapittel. v) Endelig er definisjonen på TOS forskjellig fra flere andre begreper knyttet til tradisjonelle tiltak av legemiddelinteraksjoner (antagonisme, agonism etc) som for det meste viser til effekten av narkotika på aktiviteten til en target for eksempel en reseptor. I kontrast, avhenger TOS på antall mål, og ikke i dag vurdere størrelsen (og heller ikke positiv eller negativ art) av effekten.
Effekten av to legemidler (Drug1, Drug2) nå sitt nært forestående mål først (piler) og effektene vil da overføres til deres nettverk nabolag (subnett) angitt i rødt og grønt, henholdsvis. Mål i overlappingen er påvirket av både narkotika, og vi antar at legemidler som påvirker en rekke felles mål vil påvirke effekten av hverandre. Overlapp kvantifiseres som andel av felles berørt mål innen alle berørte mål (i mengdelære termer: skjærings delt union)
2,2.. TOS er korrelert med styrken av både nyttige og skadelige medikamentkombinasjoner
For evalueringen vi valgte en enkel ranking test, dvs. vi sammenlignet TOS verdien beregnet for kjente legemiddel parene med TOS eller tilfeldig valgte narkotika parene og beregnede AUC verdi for rangering ved hjelp av ROC-analyse [26] som beskrevet i metoder (punkt 4.5). Det skal bemerkes at sterk vekselvirkning antas å gi AUC-verdier nær 1,0, mens AUC-verdier for tilfeldig utvalgte parene er ventet å være rundt AUC ~ 0,5. I denne studien brukte vi STRING /STITCH samhandling nettverk og det første spørsmålet vi stilte var hvorvidt evalueringssystem oppfyller disse grunnleggende kriterier for dette formålet brukte vi databasen av FDA-godkjente legemidler [27] og genererte alle mulige binære kombinasjoner. Trivielle interaksjoner (legemidler som virker på samme mål og narkotika par med identiske eller nesten identiske kjemiske strukturer) samt narkotika parene er kjent for å ha positive eller negative effekter ble utelatt fra analysen som forlot 733542 parene. Dette settet ble evaluert som beskrevet i metoder (§ 4.5). Denne evalueringen ga en AUC-verdi på 0,48 (figur 2, til venstre) som er svært nær den tilfeldige verdi på 0,5 Dette funnet og dermed viser at, gitt TOS algoritme brukes til STRING /STICTH nettverk, de tilfeldig valgte FDA-godkjente legemidler parene faktisk oppfører seg som tilfeldig. Vi må nevne at tilfeldig utvalgte legemiddel par kan ha inneholdt tilfeller der interaksjonen ikke er oppdaget ennå. Et beslektet spørsmål er at medikamenter med identiske mål. Disse bør per definisjon gi en TOS verdi på 1,00, og vi har funnet 271 slike legemidler par. Også medikamenter med nær identiske kjemiske strukturer er egnet til å påvirke lignende mål. Vi fant 179 slike legemidler par, men bare åtte av disse var felles med den forrige delsettet. Sammenligningen viser at begge undergrupper gi høye TOS verdier som statistisk vil skjevhet sammenligningen hvis inkludert enten i positiv eller i negativ datasett av ikke-samspill narkotika. Så, for den statistiske evalueringen beskrevet nedenfor vi dro ut disse legemiddel parene fra begge datasett.
Den rangeringen resultatene ble målt via ROC-analyse som beskrevet i Data og metode. Standardavviket av AUC-verdier (ikke vist) er mellom 0,0001 og 0,006 for de forskjellige datasett. Merk at tendensene til legemiddelkombinasjonen grupper er det samme mellom kreftrelaterte og ikke kreft-relatert stoff. Også kombinasjoner av legemidler med identiske mål eller med lignende kjemiske strukturer gi høye TOS score. Disse kombinasjonene ble utelatt fra statistikken for de andre gruppene slik at de ikke påvirker AUC verdier av de andre gruppene.
Deretter ønsket vi å teste hvorvidt TOS kan bidra til å identifisere stoffet parene som er empirisk kjent for å ha en gunstig eller ugunstig effekt. I farmakologi, er to legemidler som kalles «samspill» hvis deres felles administrasjon har en skadelig effekt [28]. Narkotika parene oppført https://drugs.com er klassifisert i tre grupper etter alvorlighetsgrad av negative effekter, for eksempel store, moderate og mindre. Ved utvelgelsen vurderte vi bare kreftrelaterte legemidler parene dvs. slike hvor en av agentene ble eller ble foreslått for å brukes for behandling av kreft som resulterte i 10 323 kraftig, 92958 moderat og 17193 svakt vekselvirkende medikamenter fra databasen, betegnet som sett A, B og C, henholdsvis (tabell 1). Resultatene viser at de samvirkende stoffet parene viser bemerkelsesverdig høyere AUC-verdier enn tilfeldig valgte legemiddel parene, dessuten disse verdiene kvalitativt følge styrken av interaksjonen (figur 2). Nemlig sterkt samspill narkotika parene viser betydelig høyere AUC verdier enn moderat samspill de etc.
Vi har også testet narkotika parene som er kjent for å ha en gunstig effekt når det gis sammen. I farmakologi, begrepet «medikamentkombinasjoner» henviser til stoffer som administreres sammen, fordi de har en empirisk kjent gunstig terapeutisk effekt. Slike terapeutisk nyttige medikamentkombinasjoner er inkludert i legemiddelkombinasjonen Database (DCDB) [29] samt i Therapeutic Target Database TTD [30], sammen med den spesifikke mekanismen av deres interaksjon. Ved hjelp av de samme utvalgskriteriene vi 293 kombinasjoner (datasett D, tabell 1). Resultatene i figur 2, høyre viser at terapeutisk medikamentkombinasjoner gi AUC-verdier vesentlig forskjellige fra de tilfeldige kombinasjoner.
Neste vi gjennomført de samme sammenligninger for kreft relatert stoff. I dette tilfelle kan datasettene var naturligvis mindre, har vi funnet 817 sterkt, 5700 moderat og 241 svakt interagerende stoffer fra databasen, og betegnet som sett E, F og G, respektivt (tabell 1). Settet av gunstige kombinasjoner inkludert 33 kombinasjoner spesielt foreslått for kreft (datasett H, tabell 1). Resultatene presentert i Figur 2B viser de samme generelle tendenser som i tilfellet av alle medikamentkombinasjoner (figur 2A). Nemlig, i) de kjente interaksjoner er vesentlig forskjellig fra de kombinasjoner av ikke-vekselvirkende medikamenter; ii) AUC verdier av små, moderate og sterke, skadelige interaksjoner følge riktig rekkefølge dvs. sterkere samhandling høyere AUC-verdiene; og iii) verdiene av fordelaktige, terapeutiske kombinasjoner er også vesentlig forskjellig fra gjennomsnittet og AUC-verdien på 0,91 i kreftrelatert kombinasjon kan betraktes som særlig overbevisende. iv) I begge paneler av figur 2, de fordelaktige interaksjoner viser økte AUC-verdier. Vi har ingen klar forklaring på dette fenomenet, men vi spekulerer i at en av grunnen kan være at terapeutiske kombinasjoner er vanligvis optimalisert via grundige kliniske studier.
2,3. TOS vs GO og ATC-koder
Siden TOS er konseptuelt forskjellig fra andre tiltak som brukes for å karakterisere legemiddelinteraksjoner, man kunne forvente at flere parametere brukt i andre studier kan øke sin rangering makt. Den mest åpenbare måten å øke ytelsen på en klassifikator er å inkludere mer og mer relevant kunnskap om narkotika. Tidligere studier antyder at integrasjonen av sykdommen likhet [23] eller terapeutisk informasjon, for eksempel ATC kode basert likhet [22, 31, 32], så vel som mål likhet, for eksempel GO markeringer kan være nyttig så vel [22, 25]. For å teste disse mulighetene, kombinert vi TOS med GO eller ATC basert likheten beregninger ved hjelp av logistisk regresjon [33], en standardmetoden i maskinlæring studier, som beskrevet i metodene. Resultatene i figur 3 viser at inkludering av nye parametre ikke vesentlig endre bildet.
De korte titler TOS, TOS + ATC, TOS + GO eller TOS + GO + ATC refererer til kombinasjonen brukes. Kurvene representerer AUC verdifordeling (som en tetthet sannsynlighet) oppnådd via en kjerne tetthet estimering (KDE) tilnærming. Dataene ble innhentet av en fem fold kryssvalidering prosedyren beskrevet i metoder (punkt 4.5). Legg merke til at fordelingene er ganske lik den TOS verdier (øverst til venstre), som indikerer at TOS fanger effektivt legemiddelkombinasjonen fenomen.
Det faktum at rangeringen makt TOS ikke ble vesentlig forbedret når andre parametere ble lagt viser at TOS i seg selv fanger en eiendom som er godt korrelert med empirisk kjent interaksjon styrken av ulike medikamentkombinasjoner.
2,4. TOS viser sammenheng med utfallet av kliniske studier
I en klinisk studie (også kalt «intervensjonsstudie»), pasientene får konkrete tiltak i henhold til en veldefinert protokollen [34]. I vårt tilfelle ble prøve data samlet inn fra https://clinicaltrials.gov og besto av studier der kombinasjoner inkluderte trastuzumab enten som en interaksjon partner eller som grunnlag for sammenligning, og bare de kliniske score ble brukt som ble samlet inn i henhold til RECIST [ ,,,0],35]. Listen over legemidler testet i kliniske studier inkludert bevacizumab, kapecitabin, carboplatin, cyklofosfamid, docetaxel, doksorubicin, epirubicin, fluorouracil, gemcitabin, ixabepilone, lapatinib, oksaliplatin, paclitaxel, pertuzumab, sunitinib. Alle de kliniske responsdata er oppført i S1 tabell.
Først analyserer vi statistisk avhengighet mellom de kliniske utfall og TOS verdiene som er beregnet for legemiddelregimer brukes til behandling. Flere regimer inkluderte mer enn to agenter, slik som trastuzumab og ytterligere tre medikamenter, A, B og C. Spearmans rang korrelasjonskoeffisient ble brukt for å kvantifisere den statistiske avhengigheten mellom TOS scorer og de kliniske resultatmål. Tabell 2 viser at TOS poengsum viser betydelig sammenheng med den generelle responsen (OR) (r = 0,64; p = 0,0028) -Fig 4. Videre er den totale overlevelsen (OSR) og bekreftet klinisk nytte (CCB) korrelerer godt med TOS r = 0,87; p = 0,017 og r = 0,84; p = 0,0021).
De predikerte score er på x-aksen, det kliniske utfallet, Overall Response (for definisjonen av utfallsmål se RECIST [35]) er på y-aksen. Hvert datapunkt svarer til en flerkomponentkombinasjon. Den generaliserte TOS poengsum av multikomponent kombinasjoner ble beregnet som beskrevet i Data og metode.
I konklusjonen, data tyder på at det er en signifikant sammenheng mellom TOS score og utfallet av kliniske studier .
Diskusjoner
TOS poengsum er basert på den intuitive forventning om at narkotika perturbing overlappende nabolag innenfor et gen nettverk vil kombinere sine effekter enten i positiv eller negativ forstand, og at styrken av den kombinerte effekten er proporsjonal med forholdet mellom samlet påvirkes mål innen alle aktuelle mål. Betingelsene tiltaket vil gjenkjenne overlapping, men en høy TOS vil ikke si om variasjonene skyldes positive eller negative synergier. Våre tester har vist at TOS er i en gjennomgående god korrelasjon med begge, og at denne korrelasjonen ikke kunne bli vesentlig styrket ved å inkludere GO og ATC betingelser.
En spesiell fordel med TOS er evnen til å rangere potensielle medikamentkombinasjoner, så i tillegg til den beste kombinasjonen kan det også vise hvordan de andre mulige kombinasjoner utføre i en relativ sammenligning. Eksemplene i tabell 3 liste tilfeller der trastuzumab ble kombinert med en cellegift (binær kombinasjon), eller var en del av en større diett bestående av flere medikamenter som ble undersøkt i kliniske studier. Resultatene viser vårt budskap for trastuzumab: høyest rangerte score ble oppnådd ved kombinasjoner som inneholder docetaxel. I tillegg er den mest potente enkelt middel som skal administreres, med trastuzumab var også docetaxel. Noen agenter nådd lav score (cyklofosfamid, oksaliplatin, karboplatin, ixabepilone) når den brukes sammen med trastuzumab. Men interessant, noen av disse som cyclophosphamid og epirubicin har oppnådd mye høyere score når den brukes i komplekse regimer som ligger bak den komplekse natur av terapeutisk respons. I denne sammenheng er det verdt å merke seg at vi tilsynelatende ikke kan ennå anslå om TOS kan bidra til å forutsi progresjonsfri overlevelse som er en av de viktigste mål på kliniske resultater.
Jo større poengsum jo sterkere interaksjon.
Selv om korrelasjonen mellom TOS med narkotika kombinasjon data er lovende, sin eventuelle bruk i prediktiv innstillinger har viktige begrensninger. Først bygger TOS på protein-protein (eller gen-gen) interaksjonsdata i databaser. Selv om slike data akkumuleres på en økende tempo, kan interaksjoner mangler fra dagens datasett føre til feilaktige spådommer. En viktig egenskap ved TOS resultatet er at den ikke av seg selv kan skille mellom positive og negative effekter. Så en høy TOS verdi kan bety enten en positiv, synergistisk effekt eller negativ, skadelig interaksjon effekt. Som mer informasjon blir tilgjengelig på retning, styrke og type (for eksempel inhibiton, activiation, innbinding, etc.) av interaksjoner mellom narkotika mål, vil noen av de ovennevnte begrensningene gradvis elimineres. Vi nevner også at helt eller delvis identiske mål vil per definisjon føre til høye TOS verdier. Mens det tidligere er ubetydelig, kan den andre være verdt å vurdere. Skillet er ikke bygget inn i TOS poengsum seg selv, men disse tilfellene kan identifiseres ved enkle beregninger.
I tillegg er det en konseptuell forskjell mellom TOS og mange av de andre begrepene legemiddelinteraksjoner. Nemlig, ikke TOS ikke begrense legemiddelinteraksjoner eller forstyrrelser i identiske narkotika mål eller berørte veier. I stedet TOS fanger en multitarget effekt, og vi tror at dette er grunnen til at retningen av den kombinerte effekten (dvs. gunstig vs. skadelig). kan ikke være lett fanget av tiltaket. Her et notat på «gunstige» vs «skadelige» effekter er kanskje på plass. Nemlig, mange av de nåværende, terapeutisk verdifulle stoffer, inkludert immunsuppressive midler eller anti-kreftlegemidler er effektive, fordi de er giftige for en begrenset populasjon av celler. I sammenheng med et enkelt biokjemisk nettverk, vil slike effekter bli betraktet som skadelig, selv om det i den terapeutiske forstand at de er gunstig for hele organismen. Vi tror det er oppgaven med eksperimentelle studier for å avgjøre hvorvidt en kombinasjon med enestående TOS poengsum er terapeutisk nyttig.
Oppsummering I denne artikkelen har vi presentert Target Overlapping Score, en ny beregningsmåte for å karakterisere legemiddelinteraksjoner , basert på forplantning nabolag i protein-protein interacton nettverk. At resultatet er basert på den hypotese at disse stoffene som deler et stort antall forstyrrede proteiner vil ha en kombinert effekt som kan være verdt å studere ved eksperimentell metode. Rangeringen av kandidat kombinasjoner viste god korrelasjon med kliniske studier, så vi håper denne tilnærmingen kan bidra i fremtiden til utformingen av terapeutisk nyttige medikamentkombinasjoner.
Data- og metoder
4,1 datasettene
de protein-protein interaksjonsdata ble tatt fra STRING databasen [36] (https://string.embl.de/, hentet på 28
th august 2012). De legemiddelrelaterte data (legemiddel mål, synonymer, aliaser, ATC-koder) ble tatt fra Drugbank [27] via JBioWH [37] (https://code.google.com/p/jbiowh/, hentet på 12
th september 2012), sting [38] (https://stitch.embl.de/, hentet på 4
th september 2012) og TTD [30] (https://bidd.nus.edu. sg /gruppe /TTD /ttd.asp, hentet på 23
th juli 2012) databaser. De interaksjonsdata ble tatt fra https://drugs.com/(hentet på 11
th november 2013). Medikamentkombinasjonen data ble hentet fra DCDB [29] (https://www.cls.zju.edu.cn/dcdb/, 4
th mars 2012), og TTD [30] (http: //bidd.nus.edu.sg/group/TTD/ttd.asp~~number=plural, hentet på 23
th juli 2012) databaser.
fra STRING databasen det humane proteinet-protein foreningen og deres kombinerte tillit score ble brukt. Fra STITCH database bare de medikament-protein foreninger ble ansett som hadde i) eksperimentelle bevis eller ii) database bevis med minst 0,800 tillit, og den generelle tilliten var minst 0.900. Molekyler som Na
+, Ca
2 +, ATP, etc. som hadde mer enn 45 mål ble exluced fra datasettet. Alle filtrering algoritmer ble implented i MATLAB R2014a.
Publiserte data fra kliniske studier på trastuzumab ble hentet fra ClinicalTrials database (www.clinicaltrials.gov) å bruke ordet «trastuzumab» i parvis kombinasjon med alle de 43 kjemoterapeutika godkjent for brystkreft (amsacrin, azacitidin, bleomycin, cabazitaxel, kapecitabin, carboplatin, carmustine, klorambucil, kladribin, cyklofosfamid, cytarabin, dacarbazine, daunorubicin, daunorubicin (liposomal), docetaxel, doksorubicin, epirubicin, estramustin, etoposid, fludarabin, fluorouracil, gemcitabin . idarubicin, ifosfamid, irinotecan, ixabepilone, lomustine, merkaptopurin, metotreksat, mitomycin-c, mitoxantrone, nelarabin, oksaliplatin, paclitaxel, pemetrexed, pentostatin, temozolomid, teniposid, tioguanin, topotekan, vinblastin, vinkristin, vinorelbin) på 1. januar 2013. ClinicalTrials.gov er utviklet av det amerikanske National Institute of Health og inneholder kortfattet informasjon om kliniske studier utført over hele verden. Bare 18 agenter ble undersøkt i kombinasjon med trastuzumab i 81 studier. Resultatene ble redusert til forsøk hvor virkningen av den kombinerte terapi ble undersøkt (n = 43). For studier der trastuzumab ble studert i kombinasjon med mer enn én agent, ble disse duplikater inkludert bare én gang. Bare data recorderd ifølge Response evalueringskriterier i solide svulster Criteria (RECIST) [35] ble brukt. S1 tabell inneholder studier med kliniske data. Samlet klinisk respons (rate) (OR) ble beregnet ut fra andel av pasienter med komplett respons (CR) og partiell respons (PR) (OR = CR + PR) [35]. Den Bekreftet klinisk nytte (CCB) ble beregnet fra CR, PR og stabil sykdom (CCB = CR + PR + SD) [35]. Endelig var median progresjonsfri overlevelse (PFS) og median total overlevelse (OS) data ble lagt i måneder.
4,2. Target Overlapping Resultat
Vi definerer en kvantitativ Target Overlapping Resultat for to medikamenter som forholdet mellom fellesskap rammet mål innen alle berørte mål (figur 1 ovenfor). Den underliggende modellen er at virkninger av rusmidler er lokale forstyrrelser i et gen /protein interaksjon nettverket, og at uro kan forplante seg langs nettverket [39]. For å bringe denne hypotesen i en testbar form, må vi velge i) en metode for å modellere forstyrrelse av gener i et nettverk; ii) et kvantitativt mål for å karakterisere og sammenligne de overlappende genet nabolag; og iii) nettverk på for å beregne forstyrrelser.
forstyrrelser i interaksjons nettverk er ofte beskrevet ved diffusjon modeller (TOS) som en forstyrrelse i spredt langs kantene av et nettverk er lik fysisk diffusjon [40]. Disse modellene ble med hell brukes til en analog oppgave, den såkalte genet prioritering problem [41-44] (se Metoder for detaljer).
Vi definerte nettverk nabolaget som det sett av gener som er betydelig forstyrret av en legemiddel. Dette ble bestemt ved Monte Carlo-simulering, ved å gjenta diffusjonsprosessen 10.000 ganger og bestemmelse av noder (gener) hvis aktivitet er endret ved et valgt nivå signifikans (for eksempel p 0,05) (se metoder for detaljer). Som et numerisk mål for legemiddelinteraksjons vi definere Target Overlapping Score (TOS) som Jaccard-koeffisienten (likheten tiltak mellom settene) beregnet mellom bydelene betydelig påvirket av et par av narkotika. TOS er 1,00 for et par av legemidler som påvirker de samme mål og 0,00 for agenter som ikke i vesentlig grad påvirker noen mål til felles. Utførelse av TOS (eller annen kombinasjon tiltak) kan karakteriseres ved å rangere sine prestasjoner som kan bestemmes ved en standard ROC analyse /AUC beregning (se Methods) [26].
For å teste metodene vi brukte STRING, en av de største tilgjengelige protein interaksjonsdatabaser [45].
