Abstract
Bakgrunn
Tidligere studier om sammenslutning av
p53
kodon 72 ( Arg72Pro) polymorfisme med hematologiske maligniteter risiko har gitt motstridende resultater. Hensikten med denne meta-analysen er å definere effekten av
p53
Arg72Pro polymorfisme på hematologisk kreftsykdom som risiko.
metodikk /hovedfunnene
Gjennom å søke PubMed databaser (eller hånd søker) opp til april 2012 ved hjelp av følgende MeSH termer og søkeord: «p53», «kodon 72» «polymorfisme» og «leukemi», eller «lymfom», eller «myelom», tretten ble identifisert som kvalifisert artikler i denne meta analyse for
p53
Arg72Pro polymorfisme (2,731 tilfeller og 7, 356 kontroller), inkludert ni studier på leukemi (1.266 saker og 4, 474 kontroller), tre studier på lymfom (1.359 saker og 2.652 kontroller), og en studere på myelom. De samlede resultatene antydet at
p53
Arg72Pro polymorfisme var ikke assosiert med hematologiske maligniteter risiko. I lagdelte analyser, betydelig økt non-Hodgkin lymfom risiko ble funnet i
p53
Arg72Pro polymorfisme heterozygote modell (Arg /Pro
vs
Arg /Arg. OR = 1,18, 95% KI: 1,02 -1,35) og dominerende modellen (Arg /Pro + Pro /Pro
vs
Arg /Arg. OR = 1,18, 95% KI: 1,03 til 1,34), men ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom leukemi risiko og
p53
Arg72Pro polymorfisme. Videre studier viste ingen sammenheng mellom leukemi risiko og
p53
Arg72Pro polymorfisme når stratifisert i undertyper av leukemi, etnisitet og kilder til kontroller.
Konklusjon /Betydning
Denne meta-analyse indikerer at
p53
Arg72Pro polymorfisme kan bidra til mottakelighet for non-Hodgkin lymfomer
Citation. Weng Y, Lu L, Yuan G, Guo J, Zhang Z, Xie X, et al . (2012)
p53
kodon 72 polymorfisme og Hematologisk kreft Risk: En oppdatering Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (9): e45820. doi: 10,1371 /journal.pone.0045820
Redaktør: Kristy L. Richards, University of North Carolina i Chapel Hill, USA
mottatt: 16 april 2012; Godkjent: 22 august 2012; Publisert: 24.09.2012
Copyright: © Weng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av tilskuddene fra Natural Science Foundation Zhejiang Provincial of China (Y12H160154), Helse Bureau of Zhejiang-provinsen (2011KYB012), Zhejiang Provincial Administrasjon av tradisjonell kinesisk medisin (2011ZA010) og grunnleggende forskning Midler til de sentrale universiteter (2011QNA7018, 2012QNA7019) . Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Hematologisk malignitet som stammer fra en av de to store blodcelle linjene: myeloide og lymfoide cellelinjer, har leukemi, lymfomer, myelom, myelodysplastisk syndrom og myeloproliferative sykdommer. Lymfomer, lymfatisk leukemi, og myelomas er fra lymfoid linje, mens akutt og kronisk myelogen leukemi, myelodyplastic syndromer og myeloproliferative sykdommer er myeloid opprinnelse. Vanligvis vises den totale forekomsten av hematologisk kreftsykdom som å være økende i vestlige land, men det er veldig vanskelig å beskrive på deres epidemiologisk atferd på en konsekvent måte [1]. I USA, antall estimerte nye tilfeller av hematologisk kreftsykdom som i 2011 var 140 310, og det ble spådd å ha 53,010 dødsfall på grunn av hematologiske maligniteter [2]. Hematologisk kreftsykdom som er svært heterogene sykdommer med hensyn til kliniske funksjoner og ervervet genetiske endringer. Årsakene til hematologiske maligniteter synes å være multifaktoriell, inkludert arvet mutasjoner i DNA, og eksponering for ioniserende stråling, eller til kjemikalier som benzen eller kjemoterapi. Eksponering for disse kreftfremkallende kan gi DNA-skader på nivået av hematopoietiske progenitorer og utvikle hematologiske maligniteter; Men de fleste tilfeller sannsynligvis innebære genetiske variasjoner med en høy-risiko fenotype [3]. Disse gen-gen-interaksjoner, samt deres samspill med livsstilsrelaterte faktorer og miljøagenter, kan være viktige determinanter i hematologisk malignitet mottakelighet [4].
tumor suppressor p53 spiller en sentral rolle i respons til gentoksisk fornærmelser fra endogene eller miljøagenter ved iscenesetter et mangfold av stier fra aktivering av cellesignalisering transduksjon, transkripsjons svar, DNA-reparasjon til regulering av cellesyklus progresjon og apoptose [5]. Selv
p53
mutasjoner er ofte funnet i ulike kreftformer og tenkte å bli assosiert med kreftutvikling [6], [7], [8], polymorfismer i
p53
synes å ha en beskjeden effekt på celle fenotype, som fører til ulike mønstre av cancer susceptibility [9], [10].
p53
genet lokaliserer på kromosom 17p13 og inneholder 11 eksoner. Den felles
p53
polymorfismer inkluderer
p53
kodon 72 (c.215C G; p.R72P, rs1042522), sletting av 16 bp i intron 3 (c.96 + 41_96 + 56del16; rs17878362) og IVS6 + 62A G (c.672 + 62A G; rs1625895) polymorfismer [10]. Blant dem,
p53
kodon 72 (Arg72Pro) polymorfisme er mest studert i ulike kreftformer [11].
p53
kodon 72 polymorfisme ligger i exon 4 med CGC CCC overgang, som fører til en arginin-til-prolin-amino-syre-substitusjon i aminosyre-stillingen 72 [10]. Laboratoriestudier har demonstrert Arg varianten er mer potente i apoptose-induksjon, mens den Pro variant er bedre til å indusere cellesyklus-stans og DNA-skade reparasjon [12], [13], [14]. Nylig, mange av epidemiologiske studier har undersøkt sammenhengen mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og hematologisk malignitet risiko, men disse studiene viste en inkonsekvent konklusjon, trolig på grunn av den relativt lille størrelsen [11], [15], [ ,,,0],16], [17]. Derfor ble utført en meta-analyse fra alle kvalifiserte studier for å vurdere sammenhengen mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og hematologisk malignitet risiko i denne studien.
Materialer og metoder
Identifikasjon og Kvalifikasjon av relevante studier
for å identifisere alle artikler som undersøkte sammenslutning av
p53
kodon 72 polymorfisme med hematologiske maligniteter, gjennomførte vi et litteratursøk i PubMed databaser opp til april 2012 ved hjelp av følgende MeSH termer og søkeord: «p53», «kodon 72» «polymorfisme» og «leukemi», eller «lymfom», eller «myelom». Ytterligere studier ble identifisert ved en hånd søk fra referanser originale studier eller oversiktsartikler om dette emnet. Kvalifiserte studier inkludert i denne meta-analysen måtte oppfylle følgende kriterier: (a) en uavhengig case-control studie om studier hadde delvis overlappende fag, bare den ene med et større utvalg ble valgt, (b) tilgjengelig genotype frekvens, (c) tilstrekkelig publiserte data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) og (d) genotypefrekvensene i kontrollgruppen var i samsvar med Hardy-Weinberg likevekt (HWE).
data Utvinning
To etterforskere uavhengig hentet ut data og nådd en enighet på alle elementene. Følgende informasjon ble hentet fra hver studie: første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, antall saker og kontroller, genotype frekvens for saker og kontroller, egenskaper for tilfeller kilder til DNA og genotyping metoder. Annen etnisitet utforkjøringer ble kategorisert som asiatisk og kaukasisk.
Statistical Analysis
Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble testet av chi-kvadrat test. Crude ORS med 95% CI’er ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og hematologisk malignitet risiko. Vi først anslått risikoen ved Arp /Pro og Pro /Pro genotyper på hematologiske maligniteter, sammenlignet med referanse Arg /Arg homozygot, og deretter evaluert risikoen for (Arp /Pro + Pro /Pro
vs
. Arg /Arg) og (Pro /Pro
vs
. Arg /Arg + Arp /Pro) på hematologiske maligniteter, forutsatt dominante og recessive effekter av varianten Pro /Pro-allelet, henholdsvis [11], [18] [19].
stratifisert analysene ble også utført av typer hematologiske maligniteter, etnisiteter og kilder til kontroller. Potensielle heterogenitet ble kontrollert av χ
2-baserte Q-test. Sammendraget eller estimat av hver studie ble beregnet ved tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode).
Publisering skjevhet ble undersøkt av trakt plot, og en asymmetrisk tomten antydet mulig publikasjonsskjevhet. Trakten plottet Asymmetrien ble bedømt ved Egger lineære regresjon test.
t
test ble utført for å bestemme betydningen av asymmetri, og en
P
verdien av 0,05 ble ansett som en betydelig publikasjonsskjevhet. Alle analyser ble gjort med Stata (versjon 11.0, StataCorp LP, College Station, TX), med to-sidige
P
verdier
Resultater
Kjennetegn på Studier
Nitten abstracts ble hentet gjennom søk «p53», «kodon 72», «polymorfisme» og «leukemi», og åtte studier ble identifisert som kvalifisert studier. Ut av nitten ble syv studier utelukket gitt at de ikke har tatt med kontroller, rapporterte ikke genotype frekvens for kontroller i deres studie motiver eller rapportert andre sykdommer [20], [21], [22], [23], [ ,,,0],24], [25], [26], en artikkel var review [27], og tre studier var
in vitro
cellebiologi studier [28], [29], [30]. Vi har også tatt med kvalifisert studie med hånden søking [31]. Ved å søke «p53», «polymorfisme» og «lymfom» eller «myelom», og en hånd søk fra referanser originale studier eller oversiktsartikler, vi inkluderte sju artikler [16], [17], [32], [33 ], [34], [35], [36]. Genotypen distribusjoner blant kontrollene av alle studier var i samsvar med Hardy-Weinberg likevekt med unntak av tre studier [16], [33], [36] (figur 1). Som et resultat, i alt tretten studier oppfylte inklusjonskriteriene og ble identifisert som kvalifisert artikler med 2,711 tilfeller og 7,356 kontroller, inkludert ni studier av leukemi [15], [31], [37], [38], [39] , [40], [41], [42], [43], tre studier av lymfom [17], [32], [34] og en studie av myelom [35]. De valgte studie egenskaper ble oppført i tabell 1. Pasientenes demografiske kjennetegn og
p53
genotypefordeling ble oppført i tabell S1 og S2.
genotyping for
p53
kodon 72 polymorfisme ble utført ved anvendelse av polymerase kjedereaksjon (PCR), polymerase kjedere reaction- rflp (PCR-RFLP), Taqman PCR, eller enkelt-strand conformation polymorfisme (SSCP) analyser av det genomiske DNA fra de humane blodprøver. For etnisk fordeling, det var syv studier av kaukasisk avstamming, og seks av asiatisk opprinnelse. For de ni studier på leukemi, var det fem studier på akutt myelogen leukemi (AML) og fire studier på andre, inkludert akutt lymfatisk leukemi (ALL), kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og kronisk myelogen leukemi (KML). Når det gjelder etnisk fordeling av leukemi pasienter, det var fem studier av asiater og fire studier av kaukasiere.
Bilder
Kvantitativ Synthesis
Tabell 2 og 3 til stede i detalj resultatene av den meta-analyse. Ved å samle alle studiene ble
p53
Arg72Pro polymorfisme ikke forbundet med en hematologisk malignitet risiko, og denne negative foreningen opprettholdes i noen undergruppe analyser som etnisiteter og kilder til kontroller (tabell 2). Når stratifisert ved hematologiske maligniteter typer, ble ingen sammenheng finnes mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og leukemi risiko (1.266 tilfeller og 4474 kontroller) på alle fire modellene (tabell 2). Men
p53
Arg72Pro polymorfisme heterozygote (Arg72Pro) var signifikant korrelert økt lymfomer risiko (Arg /Pro
vs
Arg /Arg. OR = 1,18, 95% KI: 1,02 til 1,35) ( Figur 2), og denne foreningen ble ytterligere bekreftet i dominerende modellen (Arg /Pro + Pro /Pro
vs
Arg /Arg. OR = 1,18, 95% KI: 1,03 til 1,34) (figur 3). Egentlig alle tilfeller inkludert i disse tre kvalifiserte studier på lymfomer var non-Hodgkin lymfom pasienter (NHL) (1.359 saker og 2.652 kontroller). Dermed våre data tyder på en sammenheng mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og NHL risiko.
Vi neste analysert sammenhengen mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og leukemi risiko når stratifisert av etnisiteter , kilder til kontroller og leukemi typer. Resultatene viste at
p53
Arg72Pro polymorfisme var ikke assosiert med leukemi enten i asiater eller hvite, og denne negative foreningen opprettholdes i andre subgruppeanalyser eksempel leukemi typer og kilder til kontroller (Tabell 3).
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri (data ikke vist). Deretter ble Egger test anvendes for å tilveiebringe statistisk belegg av trakt plott symmetri. Resultatene fortsatt ikke viser noen tegn på publikasjonsskjevhet (alle
P
0,05). Trakten tomten kan være misvisende [44], og Egger test kan egentlig ikke vise publikasjonsskjevhet [45]. For å overvinne disse begrensningene, utførte vi konturen forbedret trakt tomten analyser for å undersøke potensialet publikasjonsskjevhet [46]. Som vist i figur S1, ble ingen åpenbar publikasjonsskjevhet observert i kontrastene i Arg /Pro vs. Arg /Arg, Pro /Pro vs. Arg /Arg, dominante og recessive modeller, henholdsvis.
Rutene og horisontale linjer tilsvarer OR og 95% CI av spesifikk studie, og det område av kvadrater reflekterer studium vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer samlet OR og dens 95% CI.
De torg og horisontale linjene tilsvarer OR og 95% CI av spesifikk studie, og arealet av firkanter reflekterer studien vekt (inverse av variansen ). Diamanten representerer samlet OR og dens 95% CI.
Diskusjoner
I denne studien har vi samlet alle tilgjengelige, publiserte studier og utførte en meta-analyse for å undersøke sammenhengen mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og mottakelighet for hematologiske maligniteter. Tretten ble kritisk gjennomgått for å avklare kontroversielle resultater fra tidligere rapporter. Vår meta-analyse viste at betydelig økt NHL risiko ble funnet i alle fag med
p53
Arg72Pro polymorfisme heterozygote og dominerende modellen. Ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og leukemi risiko.
Forrige meta-analyse viste at
p53
Arg72Pro polymorfisme ble verken forbundet med hematologiske maligniteter (åtte studier) eller assosiert med leukemi risiko (fem studier) [11]. Når stratifisert etter etnisiteter, ble en beskyttende effekt av
p53
kodon 72 Pro allel på leukemi funnet i asiater selv med et lite antall studier (331 tilfeller og 437 kontroller) [11]. Med flere studier og et større antall fag, våre metaanalyse studie bekreftet at
p53
Arg72Pro polymorfisme var ikke assosiert med hematologiske maligniteter eller leukemi risiko. Men med mer enn dobbelt leukemi tilfeller vi ikke fant en sammenheng mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og leukemi risiko i asiater (682 tilfeller og 767 kontroller). Vi trenger å påpeke at vår meta-analyse studien inkluderte alle sakene fra Takeuchi et al. studie som leukemi pasienter, som kan introdusere skjevheter fordi det var noen tilfeller av lymfom pasienter [42]. Men dette gjorde ikke påvirke resultatet når vi utelatt denne studien fra denne meta-analyse (data ikke vist). Dermed kan vår studie ikke bekrefte sammenhengen mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og leukemi risiko i asiater og videre studier med større antall deltakere for å avklare denne foreningen.
På den annen side, patogenetiske mekanismer for leukemi er forskjellige, og stratifiserte analyser er nødvendige for ulike typer av leukemi. På grunn av begrenset antall studier, denne meta-analysen kun utført subgruppeanalyser på sammenhengen mellom
p53
kodon 72 Arg Pro polymorfisme og risikoen for AML (n = 5), og risikoen for andre typer leukemi (n = 4) (tabell 2). Future meta-analyse bør analysere sammenslutning av genetiske varianter og ulike typer leukemi separat ved å inkludere flere framvoksende studier.
Nylig ble seks studier gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og lymfom risiko [16], [17], [32], [33], [34], [36]. I den foreliggende meta-analyse, ble tre studiene [17], [32], [34], og de andre ble ekskludert på grunn av avviket fra HWE [16], [33], [36]. Selv blant disse tre studiene [16], [33], [36], den signifikant sammenheng ble likevel funnet mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og økt risiko for alle lymfom (2,845 tilfeller og 4,306 kontroller) (Arg /Pro .
vs
Arg /Arg: OR = 1,12, 95% KI: 01.01 til 01.25), og mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og økt risiko for NHL (2.547 tilfeller og 4,306 kontroller) (Arg /Pro
vs
Arg /Arg. OR = 1,11, 95% KI: 0,99 til 1,24) (data ikke vist). Dette var i samsvar med våre data som viste signifikant sammenheng mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og økt NHL risiko basert på begrensede tre studier. Imidlertid har denne meta-analyse begrensningen ved å inkludere lat og aggressive lymfomer i samme konsern siden patogenetiske mekanismer for ulike typer lymfomer er forskjellige. Derfor ble ekstra godt designede store studier er nødvendig for å bekrefte tilknytningen mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og økt risiko for lymfomer.
Samspillet mellom ulike polymorfismer i det samme genet, eller mellom ulike gener kan bidra til hematologiske maligniteter risiko. Selv om den kombinerte effekten av forskjellige
p53
polymorfismer er ikke undersøkt, potensielle interaksjoner mellom
p53
Arg72Pro polymorfisme og andre genetiske polymorfismer, inkludert de i
Murine dobbel minutt 2
(
MDM2
),
p73
,
p21 Hotell og
glutation S-transferase
, som er involvert i DNA-skade reparasjon, apoptose, cellesyklus kontroll eller avgiftning av xenobiotiske forbindelser som ble funnet i hematologiske maligniteter [15], [34], [35], [38], [43]. Vi evaluerte den kombinerte effekten av disse polymorfismer på følsomheten for hematologiske maligniteter, men på grunn av de begrensede undersøkelser, data var ikke tilstrekkelig til å gjennomføre en meta-analyse.
Heterogenitet for
p53
Arg72Pro polymorfisme ble observert blant disse studiene. Den heterogenitet kan skyldes ulike faktorer, som for eksempel mangfoldet i befolkningen egenskaper, forskjeller i antall tilfeller og kontroller, genotyping metoder og studiedesign. Mellom-studie heterogenitet ble oppdaget av begrenset maximum likelihood-baserte tilfeldig effekt meta-regresjonsanalyse. Fordi antall inkluderte studiene var begrenset, vi gjennomførte univariate meta-regresjon modellen først, variabler med signifikante P-verdier ≥0.1 var da inngått multivariat modell. Etnisitet, ble MAF, kilden til kontroller, utvalgsstørrelse, trykksak år og sykdomstyper tatt i betraktning, og ingen av disse faktorene viste et bevis på kilden til heterogenitet (tabell S3). For å eliminere heterogenitet, gjennomførte vi subgruppeanalyse og brukte en tilfeldig effekt modellen til basseng resultatene når betydelig heterogenitet var til stede. I tillegg er noen upubliserte, kvalifiserte publikasjoner var ikke tilgjengelig i dagens meta-analyse, som kan påvirke resultatene.
I konklusjonen, fant vi signifikante sammenhenger mellom
p53
Arg72Propolymorphism og lymfom ( non-Hodgkins lymfom) risiko, men ikke leukemi risiko. Men antall studier inkludert for våre meta-analyse er svært begrenset, og studier basert på større veldesignede bestander er fortsatt nødvendig å avklare de ulike effektene av
p53
Arg72Pro polymorfisme i ulike typer hematologiske maligniteter . Også studier som undersøker den kombinerte effekten av ulike
p53
polymorfismer eller ulike polymorfismer av
p53
relaterte gener (f.eks
MDM2
) bør undersøkes.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Contour forbedret trakt tomt for publikasjonsskjevhet analyse.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045820.s001 plakater (DOC)
Tabell S1.
Kliniske og demografiske kjennetegn ved pasientene i hver studie.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045820.s002 plakater (DOC)
Tabell S2.
p53
Arg72Pro polymorfisme genotype distribusjon av hver studie som inngår i meta-analysen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045820.s003 plakater (DOC)
tabell S3.
Meta-regresjonsanalyse.
doi: 10,1371 /journal.pone.0045820.s004 plakater (DOC)
Takk
Vi er takknemlige til Dr. Klaus Roemer fra Universitetet i Saarland Medical School, Homburg- Saar, Tyskland, og Dr. Elena Voropaeva fra Novosibirsk State Medical University, Krasniy Prospect, Russland for å gi frekvensene til
p53
kodon 72 SNP fag.
