Abstract
Magekreft er den nest største årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis. Korrelasjonen av
Helicobacter pylori Hotell og etiologien av magekreft var vesentlig bestemt. Kolesterol-rik mikroområder (også kalt lipid flåter), som gir plattformer for alarm, er forbundet med
H
.
pylori
indusert patogenesen som fører til magekreft. Pasienter som har vært foreskrevet statiner, inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktase, har vist en redusert risiko for flere typer kreft. Imidlertid har ingen studier adressert effekten av statiner på
H
.
pylori
-associated magekreft fra antineoplastiske perspektiv. I denne studien viste vi at behandling av mage-epitelceller med simvastatin reduserte nivået av cellulær kolesterol og førte til dempning av translokasjon og fosforylering av
H
.
pylori
cytotoxin-forbundet gen A (CagA), som er anerkjent som en viktig faktor for magekreft utvikling. I tillegg ble en landsomfattende case-control studie basert på data fra den taiwanske National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD) gjennomført. En populasjonsbasert case-control studie viste at pasienter som brukte simvastatin viste en betydelig redusert risiko for magekreft (justert odds ratio (OR) = 0,76, 95% konfidensintervall (KI) = 0,70 til 0,83). Hos pasienter som viser
H
.
pylori
infeksjon som ble foreskrevet simvastatin, justert OR for magekreft var 0,25 (95% CI = 0,12 til 0,50). Våre resultater kombinert en
in vitro
studie med en landsomfattende befolkningsanalyse viser at statin bruk kan være en mulig tilnærming for å hindre at
H
.
pylori
-associated magekreft
Citation. Lin C-J, Liao W-C, Lin H-J, Hsu Y-M, Lin C-L, Chen Y-A, et al. (2016) Statiner dempe
Helicobacter pylori
CagA Trans og redusere forekomst av magekreft:
In Vitro Hotell og populasjonsbasert kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10,1371 /journal.pone.0146432
Redaktør: Saeid Ghavami, University of Manitoba, CANADA
mottatt: 08.08.2015; Godkjent: 15 desember 2015; Publisert: 05.01.2016
Copyright: © 2016 Lin et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2, og CMU102-S-28) som tilbys av Kina Medical University og sykehus, Taiwan Helse- og velferds Clinical Trial and Research Center of Excellence (MOHW104-TDU-B-212-113002), Helse og velferd avgift på tobakksvarer, Kina universitetssykehus Cancer Research Center of Excellence (MOHW103-TD- B-111-03), Ministry of Science and Technology (103-2633-B-182-001 og 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1F0011-3), og i morgen Medicine Foundation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Helicobacter pylori
, en Gram-negativ bakterie mikroaerofil spiral, koloniserer magesekken hos mennesket, og smitter over 50% av den verdensomspennende befolkning [1,2]. Vedvarende
H
.
pylori
infeksjon er forbundet med flere gastroenterologisk sykdommer, inkludert gastritt, magesår, og adenokarsinom i ventrikkel [3].
H
.
pylori
kan trenge gjennom slimhinnen og overleve intracellulært i de epiteliale mage celler, og dermed unnslippe vertens immunrespons eller antimikrobiell behandling [4,5].
Flere virulensfaktorer karakteriserer
H
.
pylori
indusert patogenesen [6]. Cytotoxin-assosiert gen A (CagA) er en av de mest kritiske virulensfaktorer av
H
.
pylori product: [7,8]. Translokasjon av CagA av
CAG
-pathogenicity øya (
CAG
-PAI) -kodet type IV sekresjon system (TFSS) resulterer i fosforylering av Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( Epiya) motiver og induksjon av vertscelle patogenese, slik som celleforlengelse (hummingbird fenotype) [9], induksjon av nukleær faktor (NF) -κB aktivering, interleukin (IL) -8-sekresjon [10], og karsinogenese [11].
Det har blitt rapportert at
H
.
pylori
utnytter kolesterolrike mikroområder (også kalt lipid flåter) for internalisering av celler [12,13], som mange patogener gjør [14-16]. De viktigste komponentene i lipid flåter omfatter kolesterol, fosfolipider og sfingolipider, som vekselvirker og skaper stive mikroområder i cytoplasma membranen [17]. Flere flåte-usurping eller forstyrrende midler slik som simvastatin, metyl-β-cyklodekstrin (MβCD), og filipin har blitt omfattende anvendt i undersøkelse av biologiske funksjoner og sammensetningene ifølge lipid flåter [18]. Behandling av celler med kolesterol-tilranet agenter kan distansere flåten-assosierte proteiner og lipider og gjengi strukturen fungerende [19]. Nedbryting av kolesterol er vist å dempe CagA-indusert patogenesen, noe som tyder på at levering av CagA i epitelceller er kolesterol-avhengig [20,21]. I tillegg er translokert CagA bundet til den indre paknings av plasmamembranen ved direkte binding av fosfatidylserin [13]. Dette indikerer at
H
.
pylori
kan delikat manipulere membran kolesterol som bidrar til CagA funksjoner og patogenesen.
Ifølge World Cancer Rapporter i 2014, er den femte vanligste kreft, og den tredje største årsaken til magekreft kreftrelaterte dødsfall, verdensomspennende [22]. Kolesterolrike mikroområder, som gir plattformer for signalering, er antatt å være assosiert med utvikling av forskjellige typer av kreft [23]. I tillegg kolesterolrike flåter spiller en avgjørende rolle i
H
.
pylori
indusert patogenesen og dets progresjon til magekreft [24,25]. En nylig populasjonsbasert case-control-studien viste at pasienter behandlet med statiner som inhiberer 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktase, det hastighetsbegrensende enzym i kolesterolbiosyntesen, oppviste redusert risiko for magekreft [ ,,,0],26]. Men den molekylære mekanismen bak statin bruk dempe risikoen for
H
.
pylori
-associated magekreft er ikke klarlagt. I denne studien undersøkte vi effekten av statiner på magekreft risiko i denne landsomfattende populasjonsbasert case-control studier og undersøkt samspillet av kolesterolsenkende statiner og
H
.
pylori
CagA-indusert patogenesen.
Materialer og metoder
A. Experimental Study
Reagenser og antistoffer.
CagA antistoff og fosfotyrosin (4G10) antistoff ble kjøpt fra Santa Cruz Bioteknologi (Santa Cruz, CA, USA). Lipofectamine 2000 ble kjøpt fra Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Luciferase substrat og β-galaktosidase-ekspresjonsvektor ble innkjøpt fra Promega (Madison, MA, USA). Simvastatin, lovastatin, RhoA inhibitor (Y27632) og alle andre kjemikalier var av høyeste klasse kommersielt tilgjengelig og kjøpt fra Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri, USA).
Cell og bakteriekultur.
menneske~~POS=TRUNC mage-epitelceller (AGS celler, ATCC CRL 1739) ble dyrket i F12 (GibcoBRL, NY, USA). MKN45 celler (JCRB0254, Riken Cell Bank, Japan) ble dyrket i Dulbeccos minimum viktig medium (HyClone, Logan, UT, USA). TSGH9201 celler ble dyrket i RPMI1640 medium (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, USA). Ti prosent de-supplert føtalt bovint serum (Hyclone) ble tilsatt til alle kulturer. Penicillin og streptomycin (GibcoBRL) ble anvendt om nødvendig. Antibiotika ble ikke lagt til cellekulturmediet i
H
.
pylori
-infected analysen.
H
.
pylori
26695 (ATCC 700392) ble rutinemessig dyrket på Brucella blodagarplater (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) som inneholder 10% saueblod under 5% CO
2 og 10% O
2 betingelser ved 37 ° C i 2-3 dager.
Analyse av cellenes levedyktighet og cellulær kolesterol.
Gastriske epitelceller ble behandlet med eller uten forskjellige konsentrasjoner av simvastatin (0, 10, 20, og 50 uM) i 1 time. Trypan blå farging ble anvendt for å måle virkningene av statin for cellenes levedyktighet [20]. Etter behandling med simvastatin, ble cellene vasket med fosfatbufret saltløsning (PBS) og forstyrret gjennom ultralydbehandling (tre 10-s skurer ved romtemperatur). Den cellulære cholesterol ble målt under anvendelse av en Amplex Red kolesterol analysesett (Molecular Probes) i henhold til produsentens instruksjoner [21].
Analyse av translokert CagA og phophorylated CagA.
immunopresipitater for analyse av
H
.
pylori
CagA trans og fosforylering ble utarbeidet etter de relevante teknikker [20]. Immunopresipitatene ble utsatt for 6.5% SDS-PAGE og overført på en polyvinylidendifluorid-membran (Pall, East Hills, NY, USA) for immunoblot-analyse. CagA ble undersøkt ved hjelp av mus anti-CagA antistoffer (Santa Cruz Bioteknologi) og tyrosin-fosforylert CagA ble undersøkt ved hjelp av musen antifosfotyrosin antistoffer (4G10) (Upstate bioteknologi, Billerica, MA, USA). For å sikre lik belastning på hver tilberedte prøven ble β-aktin fra hel-cellelysater farges ved hjelp av geit antiactin antistoffer (Santa Cruz Biotechnology). De relevante proteiner ble visualisert ved hjelp av forbedrede Chemiluminescence reagenser (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) og ble oppdaget av eksponering for røntgenfilm (Kodak, Boca Raton, FL, USA).
Transient transfeksjon av NF-kB reportergen og luciferase aktivitetsanalyse.
AGS-celler ble dyrket i 12-brønners plater i 20 timer og transfektert med et NF-kB-luc reporter plasmid ved hjelp av Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) [21 ]. Etter en 24-timers inkubering for transfeksjon, ble cellene cocultured i nærvær av 25 uM simvastatin og deretter infisert med
H
.
pylori
en multiplicities av infeksjon (MOI) på 100 for 6 timer. Cellene ble skrapet fra serviset og et like stort volum av luciferase substrat (Promega) ble tilsatt til prøvene. Luminescensen ble målt ved bruk av en mikroplate luminometer (Biotek, Winooski, VT, USA). Luciferase-aktivitet ble normalisert til transfeksjonseffektivitet, som ble bestemt ved bruk av β-galaktosidase aktivitet av en kotransfektert β-galaktosidase-ekspresjonsvektoren (Promega).
Måling av IL-8.
AGS-celler var behandlet med 25 mikrometer simvastatin og deretter smittet med
H
.
pylori
ved en MOI på 100 og inkubert i 16 timer. Supernatantene fra cellekulturer ble samlet og nivåene av IL-8 ble bestemt ved hjelp av en sandwich enzymbundet immunosorbent analyse (ELISA) kit (R 20 mikrometer lang. Alle prøver ble dyrket i triplikat i 3 uavhengige eksperimenter. Andelen av langstrakte celler ble bestemt og celler med Hummingbird fenotype ble talt [20].
B. Populasjonsbasert case-control studie
Datakilde.
The National Health Insurance (NHI) programmet ble iverksatt i 1995 og dekker ca 99% av den taiwanske befolkningen, og har avtaler med 97% av alle medisinske tilbydere [28]. Detaljene for NHI program har blitt grundig beskrevet i tidligere rapporter [29,30]. Databasen gir diagnosekoder i formatet International Classification of Disease, niende Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM). Databasen krypterer pasientenes personlige opplysninger for personvern og gir forskere med anonyme identifikasjonsnummer knyttet til relevante krav informasjon, som inkluderer pasientens kjønn, fødselsdato, register av medisinske tjenester, og resepter. Pasient samtykke er ikke nødvendig for å få tilgang til databasen. Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of China Medical University (CMU-REC-101-012). Vår IRB spesielt frafalt kravet om samtykke.
Samplet deltakere.
I denne populasjonsbaserte case-control studie, pasienter i alderen minst 20 år, med nylig diagnostisert magekreft (ICD-9 -cm kode 151), ble valgt ut fra de katastrofale sykdommer pasient~~POS=TRUNC Database (CIPD) som tilfellet gruppen i perioden 2005-2010. Den NHI tilbyr en katastrofal sykdom program som fritar pasienter fra co-betaler for tilsvarende medisinske tjenester, og CIPD inneholder kreftpasienter. Indeksen dato for hvert tilfelle var datoen for diagnose av magekreft. Kontrollpersoner ble identifisert fra Longitudinal Health Insurance Database 2000 (LHID 2000), en database som inneholder erstatnings data fra 1996 til 2011 for 1 million mennesker tilfeldig samplet fra 2000 Registeret nyter godt av Taiwan NHI programmet. For hvert enkelt tilfelle, en kontroll pasient, frekvens-matchet for kjønn, alder (i 5-y bånd), og år av magekreftdiagnose, ble valgt som kontrollgruppe. Pasienter med andre typer kreftdiagnoser (ICD-9-CM koder 140-208) diagnostisert før indeksen dato ble ekskludert. Å utforske sammenhengen mellom individuelle statiner og mage-kreftrisiko, medisinering historie av to statiner kommersielt tilgjengelig før indeksen dato, simvastatin og lovastatin, ble analysert.
variabler av interesse.
Co -morbidities ble identifisert minst tre ganger fra rektor /videregående diagnoser i polikliniske besøk og /eller sykehusinnleggelser. For hver pasient, ble registreringer av komorbiditet stede siden indeksen dato oppnådd. Kovariater inkludert kjønn, alder og komorbiditet inkludert
H
.
pylori
-infection (ICD-9-CM kode 041,86), gastritt (ICD-9-CM koder 535.0, 535.1, 535.3, 535.4, 535.5), mage sykdommer (ICD-9-CM koder 531-533 ), gastrisk polypp (ICD-9-CM-kode 211,1), gastroøsofagal reflukssykdom (ICD-9-CM-koder 530.81 og 530.11), og cirrhose (ICD-9-CM-kode 571). Disse variablene ble potensielle confounders forbundet med magekreft.
Statistisk analyse.
Forskjellene i kjønn, alder (20-39 y, 40-64 y, 65-74 y, og ≥ 75 y), medisinering historie av simvastatin og lovastatin, og komorbiditet ble sammenlignet mellom mage-kreft tilfeller og kontrollene ved hjelp av en chi-kvadrat test. Vi brukte en
t
test for kontinuerlige variabler. Univariate og multivariate ubetinget logistisk regresjonsmodell ble brukt til å beregne odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS). ORS og 95% CI’er ble målt til å utforske risikoen for magekreft i forbindelse med medisinering bruk og komorbiditet. Den multivariat analyse ble utført for å justere for mulige confounders (herunder komorbiditet av
H
.
pylori
infeksjon, magesykdommer, gastroøsofageal reflukssykdom, mage polypp, skrumplever, og gastritt). Den definerte døgndose (DDD), anbefalt av Verdens helseorganisasjon (WHO), ble antatt å være gjennomsnittlig vedlikeholdsdose per dag av et legemiddel. Årsmiddel DDD ble beregnet ved å dykke den totale akkumulerte DDD med antall dager i et år. Pasientene ble inndelt i 3 grupper i henhold til første kvartil og andre kvartil av dosefordeling. Alle analyser ble utført ved bruk av SAS statistisk programvare (versjon 9.3 for Windows, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Alle statistiske tester ble utført på to-tailed signifikansnivå på 0,05.
Resultater
statin Reduserer Cellular Kolesterol
For å analysere om statiner påvirke celle kolesterol, ble AGS celler forbehandlet med simvastatin (0-50 mm) og infisert med villtype
H
.
pylori
26695; nivåene av cellulær kolesterol ble deretter bestemt. Som angitt i figur 1A, simvastatin-behandlede celler viste et betydelig redusert nivå av cellekolesterol på en konsentrasjonsavhengig måte. Levedyktigheten til
H
.
pylori
og cellene ble knapt påvirket av behandling med simvastatin (figur 1B).
AGS-celler ble behandlet med forskjellige konsentrasjoner av simvastatin (0-50 uM) og infisert med
H
.
pylori
ved en MOI på 100 ° C i 6 timer. (A) Hele cellelysater ble så forberedt på kolesterolnivået analyse (åpen bar). (B) Bakteriesuspensjonen ble utsådd på Brucella blod agarplater og inkubert i 3-4 dager, hvoretter CFU ble talt for evaluering av bakteriell levedyktighet (åpen sirkel). (B) Cellelevedyktigheten ble ikke påvirket av behandling med simvastatin, som bestemt ved trypan blå eksklusjon assay. Dataene er presentert som gjennomsnitt ± standardavvik for tre uavhengige eksperimenter. Statistisk signifikans ble evaluert med Student
t
-test (*,
P
0,05).
statin Reduserer
H
.
pylori
CagA Trans og Fosforylering
Innflytelsen fra et lavere nivå av cellulær kolesterol på trans og fosforylering av CagA i
H
.
pylori
-infected mage epitelceller ble undersøkt. Som angitt i figur 2, ble nivåene av translokert og tyrosin-fosforylerte CagA reduseres betydelig i AGS celler behandlet med 25 uM simvastatin. Denne trenden ble også observert i de andre magekreft cellelinjer, MKN45 og TSGH9201 celler. Resultatene indikerte at de reduserte nivåer av cellular kolesterol oppnådd av simvastatin svekket CagA trans og fosforylering i
H
.
pylori
-infected celler.
Tre linjer av mage epitelceller (AGS, MKN45, og TSGH9201) ble forbehandlet med 25 mikrometer simvastatin, deretter smittet med
H
.
pylori
ved en MOI på 100 ° C i 6 timer. (A) Hel-cellelysater ble utsatt for immunoblotanalyse for analyse av CagA trans /fosforylering, respektivt. β-actin ble bestemt som en intern kontroll for lik belastning. De kvantitative resultater av (B) translokaliseres CagA og (C) fosforylert CagA ble bestemt ved hjelp av densitometrisk analyse og presentert som gjennomsnitt ± standardavvik for tre uavhengige eksperimenter. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av Student
t
-test. *,
P
0,05 sammenlignet med
H
.
pylori
-infected celler uten simvastatin forbehandling.
statiner reduserer
H
.
pylori
indusert Patogenese
translocated /fosforylert CagA i mage epitelceller er forbundet med aktivering av NF-kB og produksjon av IL-8, etterfulgt av induksjon av kolibri fenotype formasjon [10] . For å undersøke mekanismen ansvarlig for statin-mediert hemming av
H
.
pylori
CagA funksjoner, NF-kB luciferase aktivitet og IL-8 produksjon ble analysert. Resultatene viste at behandling av celler med 25 mikrometer simvastatin og påfølgende infeksjon med
H
.
pylori
reduserte nivåene av NF-kB-promoteraktivitet og sekresjon av IL-8 (figur 3). Vi deretter undersøkt om simvastatin, i tillegg til å inhibere translokasjon og fosforylering av CagA, også spesifikt svekker CagA-induserte responser ved å evaluere Hummingbird fenotypen av cellene. AGS celler ble forbehandlet med eller uten simvastatin (25 mm) og deretter infisert med
H
.
pylori
. Omtrent 60% av cellene representert Hummingbird fenotype når sammenlignet med ikke-infiserte celler (fig 4). I celler forbehandlet med 25 mikrometer simvastatin, andelen av
H
.
pylori
indusert celle forlengelse ble vesentlig redusert. Fordi
H
.
pylori
CagA kan stimulere RhoA avhengig aktivering av NF-kB [31,32], vi undersøkte videre rolle RhoA inhibitor i våre funn. Som vist i S1 figur,
H
.
pylori
indusert NF-kB-promoter-aktivitet ble betydelig redusert i celler behandlet med enten simvastatin eller RhoA inhibitor sammenlignet med den i den ubehandlede gruppen. Parallelt behandling med simvastatin og RhoA hemmer også betydelig svekket
H
.
pylori
CagA-indusert Hummingbird fenotype (S2 fig). Disse resultatene er i overensstemmelse med tidligere rapporter hvor RhoA ble vist å mediere den hemmende effekten av statin [33,34], noe som indikerer at statin ikke bare redusert cellulær kolesterol, men også inhiberte kolesterol pathway mellomprodukter metabolitter. Til sammen våre funn viste at simvastatin redusert cellulær kolesterol og hemmet kolesterol pathway mellomprodukter som dempet geranylgeranylated RhoA avhengig aktivering av NF-kB, som fører til svekkelse av CagA trans /fosforylering nivåer og reduksjon i Hummingbird fenotype av
H
.
pylori
-infected celler.
(A) AGS-celler ble transfektert med Luc-kB-vektor og inkubert i 24 timer. Cellene ble deretter behandlet med 25 uM simvastatin, og infisert med
H
.
pylori
ved en MOI på 100 ° C i 6 timer. Cellene ble deretter fremstilt for luciferase-aktivitetsanalyser. (B) AGS-celler ble forbehandlet med simvastatin (25 mm) før infeksjon med
H
.
pylori
en MOI på 100 i 16 timer. Konsentrasjonen av IL-8 i kultursupernatanten ble analysert ved hjelp av ELISA-metoden. Resultatene er uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik. *,
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
(A) AGS celler ble forbehandlet med simvastatin (25 mm) og infisert med
H
.
pylori
ved en MOI på 100 ° C i 6 timer. (B) Andelen av celler med den langstrakte (Hummingbird) fenotype ble evaluert som beskrevet i materialer og metoder delen. De kvantitative resultater representerer middel og standardavvik for tre uavhengige eksperimenter. *,
P
0,05, sammenlignet med
H
.
pylori
-infected celler uten simvastatin forbehandling. Scale bar, 10 mikrometer.
Demografiske Analyser
Totalt 19728 pasienter med nylig diagnostisert magekreft ble identifisert fra 2005 til 2010 og 19727 pasienter omfattet kontrollgruppen. Blant de inkluderte pasientene, 63,0% var menn og 61,0% var i alderen 65 år eller eldre (tabell 1). Gjennomsnittlig alder (± SD) var 67,7 ± 14,2 år for pasienter diagnostisert med magekreft og 67,3 ± 14,4 år for kontrollpasienter. Andelen av pasienter med medikamenter historie av simvastatin og lovastatin var lavere i mavekreft gruppe enn i kontrollgruppen. Pasienter diagnostisert med magekreft viste en signifikant høyere forekomst av komorbiditet enn gjorde kontrollene inkludert
H
.
pylori
infeksjon (3,41% vs 0,38%), magesykdommer (75,3% vs 40,4%), gastroøsofageal reflukssykdom (14,6% vs 5,00%), mage polypp (2,65% vs 0,37%), skrumplever (31,9 % vs 26,6%), og gastritt (54,1% vs 40,6%).
statin bruk, reduseres risikoen for magekreft
Pasienter som brukte simvastatin viste en betydelig redusert risiko for mage kreft (justert OR = 0,76, 95% CI = 0,70 til 0,83) (tabell 2). En redusert risiko for magekreft hos pasienter foreskrevet lovastatin, sammenlignet med dem som ikke brukte lovastatin, ble også observert (justert OR = 0,79, 95% CI = 0,72 til 0,87). I multivariat analyse,
H
.
pylori
infeksjon (justert OR = 5,09, 95% CI = 3,98 til 6,51), mage sykdommer (justert OR = 4,00, 95% CI = 3,82 til 4,19), gastroøsofageal reflukssykdom (justert OR = 2,13, 95 % CI = 1,97 til 2,31), mage polypp (justert OR = 5,14, 95% CI = 3,98 til 6,62), og gastritt (justert OR = 1,15, 95% CI = 1.10 til 1.20) var assosiert med økt odds av magekreft. Vi har utført en analyse av doserelatert respons, ved hjelp av ikke-brukere av statiner som referansegruppen (tabell 3). Sammenlignet med ikke-brukere av statiner, pasienter som får behandling med simvastatin viste en betydelig reduksjon i risikoen for magekreft i alle dosegrupper (justert OR = 0,70, 95% CI = 0,59 til 0,83 for 5 DDD, justert OR = 0,76, 95% CI = 0,65 til 0,88 for 5-25 DDD, og justert OR = 0,79, 95% CI = 0,70 til 0,88 for ≥ 25 DDD). Lovastatin ble også assosiert med en betydelig reduksjon i risikoen for magekreft i alle dosegrupper (justert OR = 0,84, 95% CI = 0,72 til 0,98 for 5 DDD, justert OR = 0,78, 95% CI = 0,67 til 0,91 for 5-15 DDD, og justert OR = 0,80, 95% CI = 0,71 til 0,90 for ≥ 25 DDD). Vi deretter avgjøres om sammenhengen mellom statin bruk og risiko for magekreft er forskjellig hos pasienter diagnostisert med
H
.
pylori
infeksjon (tabell 4). Resultatene viste at hos pasienter diagnostisert med
H
.
pylori
infeksjon, justert OR for magekreft hos pasienter foreskrevet simvastatin var 0,25 (95% CI = 0,12 til 0,50), sammenlignet med de som ikke er foreskrevet simvastatin. Den samme trenden ble også observert hos pasienter behandlet med lovastatin, men reduksjonen i risiko var betydnigsløst. Vi har videre analysert hvorvidt bruken av statin var forbundet med forekomst av forskjellige typer av gastrisk kreft. Som vist i tabell 5 pasientene som brukte simvastatin oppviste en betydelig redusert risiko for den proksimale typen, distal type, og andre typer av gastrisk kreft. I tillegg pasienter som ble foreskrevet lovastatin viste en lavere risiko for andre typer magekreft sammenlignet med dem som ikke brukte lovastatin.
Diskusjoner
inhibitorer av HMG-CoA-reduktase, vanligvis kjent som statiner, allment foreskrevet for å senke serumkolesterol. Statiner er forbundet med flere beskyttende funksjoner, inkludert å redusere risikoen for hepatocellulært karsinom [35], styrke kjemosensitiviteten i kolorektal cancer [36], og reduksjon av risiko for død hos pasienter med prostatakreft [37]. Resultatene av denne studien gående indikerte at bruk av statiner kan redusere magekreftrisiko. Resultatene fra tidligere studier som innebærer en invers sammenheng mellom statin bruk og risiko for magekreft har vært betydnigsløst [38,39]. I tillegg ble disse rapportene basert på små utvalg og ikke justere for potensielle confounders. I motsetning til totaliteten av epidemiologiske bevis syntetisert i nyere metaanalyser om dette emnet støtte en statistisk signifikant invers sammenheng mellom statin bruk og magekreft risiko [40,41]. Vi brukte en landsdekkende database og utvidet perioden 2005-2010 for videre analyse. Totalt 19728 pasienter med magekreft og 19727 pasienter uten magekreft ble inkludert i denne studien. I tillegg ble den multivariate analysen justert for flere mulige confounders, inkludert komorbiditet av
H
.
pylori
infeksjon, magesykdommer, gastroøsofageal reflukssykdom, og gastritt. Derfor resultatene av denne undersøkelsen var svært pålitelig og konsistent med funnene i Chiu
et al
, som rapporterte foreningen av statin bruk med redusert magekreftrisiko ved å gjennomføre en populasjonsbasert case-control studie [ ,,,0],26].
de mekanismene bak immun effektene av statiner har blitt studert av andre forskere. Eksponering av murine makrofager til statiner svekkede lipopolysakkarid (LPS) -indusert proinflammatorisk cytokin produksjon [42]. Videre ble LPS-utfordring serum nivåer av IL-1β og TNF-α, og monocyttlignende aktive Toll-like receptor 2 (TLR2) og TLR4 redusert hos mennesker behandlet med statiner [43]. Behandling av
Staphylococcus aureus
med høye konsentrasjoner av statiner resulterte i betydelig antimikrobiell aktivitet [44]. Men i denne studien, bakteriell levedyktighet ikke påvirke behandlingen av
H
.
pylori
med 0-50 mikrometer statiner (fig 1A). CagA er den viktigste faktor for bestemmelse av NF-kB-aktivering, fulgt av IL-8-sekresjon, og er kritisk for
H
.
pylori
indusert mage betennelse [10]. Tidligere studier har indikert at uttømming av kolesterol av lipid flåte forstyrrende /tilranet agenter betydelig demper CagA-mediert patogenesen konsekvent [20,21]. Derfor er det mulig at anti-
H
.
pylori
indusert-betennelse virkningen av statiner ble formidlet av en uttømming av kolesterol som kan hemme CagA-funksjoner i vertsceller i stedet for
H
.
pylori
vekst.
Statiner er kjent for å redusere risikoen for alvorlige bakterieinfeksjoner, inkludert
Chlamydia pneumonia product: [45],
Clostridium difficile product: [46 ],
Streptococcus pneumonia product: [47], og
Staphylococcus aureus product: [48]. De immunmodulerende egenskaper av statiner bare delvis forklare potensialet antiinfection mekanisme. Denne artikkelen viser at statiner redusert NF-kB promoter aktivitet og IL-8 produksjon (fig 3). Disse resultater understøttes av tidligere studier som indikerer at statiner kan påvirke transkripsjonsfaktorene AP-1 og NF-kB, og dermed redusere utskillelsen av proinflammatoriske cytokiner [49]. I tillegg ble statin-behandling observert å hemme
H
.
pylori
indusert gastritt hos mus [50]. Long-term statinterapi reduserer alvorligheten av kronisk gastritt, selv i nærvær av
H
.
pylori
infeksjon [51]. Statiner kan brukes som adjuvans til å forbedre
H
.
pylori
eradikasjonsrate av standard antibiotika [52]. Selv om disse studiene har forklart pleiotrope funksjoner som utøves av statiner, den eksakte molekylære mekanisme (r) for utrydding av
H
.
pylori Hotell og redusert
H
.
pylori-
tilhørende sykdommer kreves ytterligere undersøkelser.
Forekomst og dødelighet av magekreft forbli høy over hele verden. Foreningen av statiner med en redusert risiko for magekreft har blitt rapportert av epidemiologiske meta-analyse studier [26,41,53]. Det er flere mekanismer for antineoplastiske virkninger av statiner, inkludert oppregulering av p21 og p27 [54], og inhibering av MYC fosforylering /aktivering [55], som kan demper mitose og fører til apoptose. Selv om korrelasjonen av
H
.
pylori
etiologi og magekreft er kjent, den eksakte mekanismen av statiner innflytelse på
H
.
pylori
-associated magekreft er fortsatt uklart.
H
.
pylori
CagA er en bakteriell oncoprotein som kan bidra til utvikling av
H
.
pylori
infeksjon.
