Abstract
Bakgrunn
Fedme er en kjent risikofaktor for tykktarmskreft (CRC), og nye data tyder på at denne foreningen er mediert av visceralt fett snarere enn total kroppsfett. Men det er en mangel på studier som evaluerte sammenheng mellom visceral fett område og utbredelsen av CRC.
Metoder
For å undersøke forholdet mellom visceral fedme og forekomst av CRC, data av 497 kvinner diagnostisert med CRC og 318 tilsynelatende friske kvinner ble analysert og data for velbalansert 191 par av kvinner med barnekonvensjonen og friske kvinner matchet basert på tilbøyelighet skår ble også analysert. Diagnostisering av CRC ble bekreftet ved koloskopi og histologi. Metabolske parametere ble vurdert, sammen med kroppssammensetning, ved hjelp av computertomografi.
Resultater
Median visceralt fett området var betydelig høyere i CRC-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen før og etter matching. Forekomsten av CRC økt betydelig med økende visceralt fett tertiles etter matchende (p for trend 0,01). En multivariat analyse viste at bety visceralt fett areal på enkeltpersoner i de 67
th persentil eller større gruppe, var assosiert med økt forekomst av CRC (justert odds ratio 1,80; 95% konfidensintervall: 1,12 til 2,91 før matching og justert odds ratio: 2,96; 95% konfidensintervall:. 1,38 til 6,33) sammenlignet med individer i 33
persentilen eller lavere gruppe
Konklusjon
Derfor vi konkludere med at visceralt fett området er positivt assosiert med utbredelsen av CRC. Selv om vi ikke kunne fastslå kausalitet, kan visceral fedme være forbundet med risiko for CRC. Videre prospektive studier er nødvendig for å bestemme nytten av å kontrollere visceral fedme for å redusere CRC risiko
relasjon:. Lee J-Y, Lee H-S, Lee D-C, Chu S-H, Jeon JY, Kim N-K, et al. (2014) visceralt fett akkumulering er assosiert med tykktarmskreft hos postmenopausale kvinner. PLoS ONE 9 (11): e110587. doi: 10,1371 /journal.pone.0110587
Redaktør: Giovanna Bermano, Robert Gordon University, Storbritannia
mottatt: May 25, 2014; Godkjent: 22 september 2014; Publisert: 17.11.2014
Copyright: © 2014 Lee et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering:. Denne studien ble støttet av en 2013 Fakultet stipend fra Yonsei University School of Medicine (6-2013-0021) og Bio Medisinsk Technology Development Program, gjennom National Research Foundation of Korea finansiert av departementet for vitenskap, IKT . Future Planning (NRF-2013M3A9B6046413 De bevilgende myndighet hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Fedme og kreft er fremstår som to av de mest alvorlige helseproblemer på verdensbasis. Fedme er kjent for å øke risikoen for hjerte-metabolske sykdommer, inkludert type 2 diabetes mellitus (DM), hjerte- sykdom, og metabolsk syndrom [1], [2]. Videre er forholdet mellom fedme og flere typer kreft, slik som renal, øsofageal, kolorektal- og brystkreft er også blitt rapportert [3], [4]. den nøyaktige underliggende mekanisme som forklarer hvordan fedme fremmer disse sykdommene er fortsatt uklart, men tyder nyere bevis på at visceral fettvev kan spille en nøkkelrolle i dette forholdet visceral fettvev, hovedsakelig fordelt i bukhulen, viser høyere hormonelle og metabolske aktiviteter enn underhudsfett. vev [5]. Visceral adipocyte-skilles vekstfaktorer, proinflammatoriske cytokiner, og adipokines anses formidling forhold knyttet til kreftutvikling av fedmerelaterte tumorer [6].
Tykktarmskreft (CRC) er kjent som en «fedme-relaterte « kreft. Nyere epidemiologiske studier har vist at livvidde eller midje-hofte-ratio, som gjenspeiler abdominal fedme snarere enn total body mass index (BMI), viste større sammenheng med økt risiko for CRC [7] – [9]. Disse funnene tyder på at den regionale fordelingen av fettvev, ikke generell fedme, kan bidra til økt risiko for CRC. Altered metabolsk aktivitet og systemisk kronisk inflammasjon indusert av visceral fettvev er også ansett for å være relatert med kolorektal kreftutvikling [10]. Noen få studier har vurdert sammenhengen mellom CRC risiko og visceral fedme bruker en direkte metode for å måle visceral fett området; men resultatene var mangelfulle [11] – [13]. Noen studier viste økt CRC risiko med høyere visceral fettvev opphopning. Men ingen signifikant sammenheng, og til og med motstridende resultater, har blitt rapportert.
Derfor har vi undersøkt sammenhengen mellom utbredelsen av CRC og visceralt fett område ved å sammenligne en kolorektal kreft gruppe og en case-matchet kontrollgruppe av koreanske kvinner.
Metoder
Etisk uttalelse
Alle fag deltok i studien frivillig og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver deltaker. Studien holdt Helsinkideklarasjonen, og Institutional Review Board of Yonsei-universitetet College of Medicine godkjent denne studien.
forsøkspersonene
Forsøkspersonene besto av 1920 postmenopausale kvinner som besøkte Institutt av kolorektal kirurgi og ble diagnostisert med CRC under besøket og 670 postmenopausale kvinner som besøkte Health Promotion Centre og Institutt for Family Medicine ved Severance Hospital for rutinemessige helseundersøkelser som inkluderte en screening koloskopi mellom november 2010 og august 2012. menopausal status ble definert som å ha hatt noen menstruasjon i 12 sammenhengende måneder uten noen biologisk eller fysiologisk årsak. Vi ekskluderte kvinnene som tok medisiner for en diagnose av høyt blodtrykk, diabetes mellitus, kronisk leversykdom, kronisk nyresykdom, koronar okklusiv sykdom, eller slag. Vi har også ekskludert kvinner som gjennomgikk polypp fjerning prosedyrer eller som ble diagnostisert med CRC eller andre typer kreft før sin deltakelse i studien. Etter bruk av eksklusjonskriteriene, ble totalt 497 kvinner diagnostisert med CRC definert som CRC-gruppen, og 318 tilsynelatende friske kvinner ble definert som kontrollgruppe. Fra CRC og sunne grupper, ble en velbalansert studiepopulasjon bestående av 199 par av kvinnene valgte ved tilbøyelighet poengsum matching.
Måling av kliniske parametre
Alle fag fullførte et spørreskjema om deres livsstil , slik som røyking, alkoholforbruk, regelmessig mosjon, underliggende medisinske tilstander, og medisiner. Sigarettrøyking ble definert som nåværende eller tidligere røykere, og alkoholforbruket ble definert som drikker alkohol oftere enn en gang per uke eller mer enn 70 gram per uke i løpet av året.
Blodtrykket ble målt i sittende stilling etter at emnet ble bedt om å hvile i mer enn 10 minutter. Gjennomsnittlig blodtrykk (mmHg) ble beregnet ved hjelp av det systoliske blodtrykket (SBP) og diastolisk blodtrykk (DBP) som følger: (SBP + 2XDBP) /3. Body mass index (BMI) ble definert som vekt (kg) delt på høyde squared (m
2).
Blodprøver ble tatt etter minst 8 timers faste. Fastende glukose, aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALAT), kreatinin, og kolesterolnivået ble målt ved hjelp av Hitachi 7600 Automatic analysator (Internett-Technologies Corporation, Hitachi, Tokyo, Japan). Hvite blodlegemer (WBC) tellinger ble målt ved anvendelse av en automatisert blodcelleteller (ADVIA 120, Bayer, NY, USA). Biomarkørene var en del av den rutinemessige tester for pasienter som planla å motta CRC kirurgi. Kontrollgruppen har også fått de samme blodprøver som en del av sine rutinemessige helsekontroller
Vurdering av kroppssammensetning
Abdominal fettvev områder ble målt ved computertomografi (Tomoscan 350.; Philips, Mahwah, NJ, USA) som tidligere beskrevet [14]. En enkelt tverrsnitts CT-bilde av en 3 mm tykk skive på nivå med L4-L5 mellomrommet ble oppnådd med emnet i en liggende stilling. Visceral og underhudsfett områder ble beregnet til dette stykket med en kommersielt tilgjengelig program (TeraRecon Aquarius, TeraRecon, CA, USA), som bestemmes fettet området elektronisk ved å sette demping varierer fra -150 til -50 Hounsfield-enheter. Visceral adipose tissue områder ble målt ved opptegning av intra-abdominale hulrom i den indre del av mage og skrå muskler vegger som omgir hulrom og den bakre del av rygg kroppen. Det subkutane fettvev område ble beregnet ved å subtrahere avgiftsområdet fra den totale fettvev område. Alle målinger ble utført av en dyktig radiolog som var blindet til pasientdata. De inter- og intra variasjonskoeffisient (CVS) for reproduserbarhet var en · 4% og 0 · 5%, henholdsvis.
Diagnostisering av CRC
Alle deltakerne fikk colonoscopic undersøkelser utført av erfarne gastroenterologer etter tarm forberedelse med 4 liter polyetylenglykol løsning (Colyte; Taejun, Seoul, Korea). Alle prosedyrer ble utført ved hjelp av en standard video colonoscope (CFQ240L, Olympus, optisk, Tokyo, Japan). Biopsier ble tatt fra alle mistenkelige lesjoner, og den endelige diagnosen CRC ble gjort av histopatologiske analyse. CRC ble diagnostisert hvis ondartede celler ble observert over muskularis slimhinner. Klassifikasjonssystemet anbefalt av American Joint Committee on Cancer (AJCC) ble brukt for svulst staging [15]. Lokaliseringen av svulstene ble registrert og delt inn i sigmoid, stigende, tverrgående, og synkende kolon og rektum.
Statistiske analyser
Data for demografiske kjennetegn er representert som gjennomsnitt ± standardavvik eller Antall (%). For å redusere effekten av konfunderende faktorer som kan påvirke forholdet mellom CRC og visceral fedme, vi justert for forskjeller i kliniske basale egenskaper mellom CRC og kontrollgrupper som bruker tilbøyelighet poengsum matchende [16]. De demografiske kjennetegn ved CRC og kontrollgruppene før likt ble sammenliknet med to-utvalg
t
-UNDERSØKELSER for kontinuerlige data og khikvadrattester eller Fishers eksakte tester for kategoriske data. Alle variabler som utgjør baseline demografiske kjennetegn som alder, BMI, røyking status, alkoholforbruk, og regelmessig mosjon, ble inkludert som eksakte treff faktorer. En tilbøyelighet poengsum for predikerte sannsynligheten for kreft i hver kvinne ble beregnet ved hjelp av en logistisk regresjonsmodell fit med fem faktorer. Kontrollene ble matchet 01:01 med CRC pasienter. En nærmeste-nabo-matching algoritme med en grådig heuristisk ble brukt til å matche pasienter for demografiske kjennetegn. De matchet demografiske kjennetegn ved CRC og kontrollgruppene ble sammenliknet med paret
t
-UNDERSØKELSER for kontinuerlige data og McNemar tester for kategoriske data. De metabolske parametere ble beskrevet som median og interkvartilt område, og forskjeller mellom de to gruppene etter som matchet ble sammenliknet med Wilcoxon signed-rank tester
Tertiles ble kategorisert som følger basert på visceralt fett områder: Q1:. 67,98 cm
2, Q2: 67.98-91.67 cm
2, 3: 91,67 cm
2. Utbredelsen av CRC i henhold til de viscerale fettet tertiles ble sammenlignet med Cochran-Armitage trend test. Den odds ratio og 95% konfidensintervall (KI) for CRC ble beregnet ved hjelp av betinget logistisk regresjonsanalyse etter justering for konfunderende faktorer på tvers av visceralt fett tertiles.
Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS-programvare versjon 9.2 (SAS Institute Inc ., Cary, NC, USA).
Resultater
kjennetegn på studiepopulasjonen
de kliniske kjennetegn ved CRC og kontrollgruppene før og etter tilbøyelighet poengsum tilpasning er gitt i tabell 1. kvinner med CRC viste en signifikant høyere alder og lavere BMI og lavere forekomst av regelmessig mosjon. Etter tilbøyelighet poengsum matching ble gjennomført, var det 199 matchede par av deltakerne. Det var ingen signifikante forskjeller i kliniske karakteristika mellom de to gruppene.
Tabell 2 viser de metabolske parametere av CRC og kontrollgruppene før og etter matching. Visceralt fett område, visceral /subkutant fett ratio, mener blodtrykk, fastende glukose nivå, WBC og kreatinin nivåene var signifikant høyere i CRC-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen før og etter matching (p 0,05). Underhudsfett området var betydelig lavere i CRC-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen før og etter matching (p 0,05). ALT nivåene var signifikant høyere i kontrollgruppen bare før tilpassing (p 0,01)
Kjennetegn på kolorektal svulster
Tabell 3 beskriver scenen og plassering av svulstene i CRC gruppe før etter matchende. Kategorisering av pasienter i henhold til kreft stadium ved første diagnose viste at 15,49% (n = 77) av pasientene var stadium I, 24,55% (n = 122) var i fase II, 25,15% (n = 125) var i fase III, og 34,81% (n = 173) var stadium IV før likt. Etter tilbøyelighet poengsum matching, 16,58% (n = 33) av pasientene var stadium I, 24,12% (n = 48) var stadium II, 23,12% (n = 46) var stadium III, og 36,18% (n = 72) var scenen IV. Av disse 276 (55,53%) av pasientene hadde en svulst i tykktarmen og 221 (44.47%) hadde en svulst i endetarmen før matching og 113 (56,78%) av pasientene hadde en svulst i tykktarmen, og 86 pasienter (43.22%) hadde en svulst i endetarmen etter matchende.
utbredelsen av CRC basert på viscerale fettet området tertiles
de prevalens verdier av CRC basert på de 3 viscerale fettet området tertiles (Q1, Q2 og Q3) ble vist i Figur 1. Før matchende, utbredelsen verdier av CRC basert på de 3 viscerale fettet området tertiles (Q1, Q2 og Q3) var 54,24%, 54,21% og 74,54%, henholdsvis (
P
0,01, figur 1A). Etter matchende utbredelsen av CRC økt betydelig i henhold til visceralt fett tertiles. (30,77%, 45,76% og 69,49%, henholdsvis (
P
. 0,01) (figur 1B)
Sammenligning av utbredelsen av tykktarmskreft i henhold til visceralt fett tertiles etter tilbøyelighet poengsum tilpasning (Figure1- (B)). P-verdien ble utledet ved bruk av Cochran-Armitage trend test.
Tabell 4 og 5 viser odds ratio av utbredelsen av CRC basert på viscerale fettet området tertiles før og etter tilbøyelighet poengsum matching. den multivariate justert odds ratio (95% KI) for den høyeste versus de laveste visceralt fett tertiles var 1,80 (1,19 til 2,91) (uovertruffen) og 2,96 (1,38 til 6,33) (matchet) etter justering for . underhudsfett området, mener blodtrykk, antall hvite blodlegemer, fastende glukose, totalkolesterol, kreatinin, ASAT og ALAT nivåer Disse positive assosiasjoner vedvarte selv etter å skille utbredelsen av kreft i tykktarmen (OR 3,47, KI; 1,24 til 9,68) eller endetarm (OR 4,15, KI; 1,05 til 16,34). sider i tilbøyelighet poengsum matchende gruppe Disse positive assosiasjoner også vedvarte etter skille gruppen i henhold til kreft stadium som stadium i, II (OR 3,64, KI; 1,41 til 9,39) og fase III, IV (OR 3,80, KI; 1,39 til 10,40) i tilbøyelighet poengsum matchende gruppe
Diskusjoner
Vår tverrsnittsstudie avslørt. en positiv sammenheng mellom abdominal visceral fedme og CRC i koreanske kvinner. Visceralt fett områder i tredje tertile var forbundet med en omtrent tre ganger høyere forekomst av CRC sammenlignet med områder i første tertile etter tilbøyelighet poengsum matching og justering for konfunderende faktorer (odds ratio: 2,96; 95% KI: 1,38 til 6,33). Videre denne foreningen vedvarte etter å skille kreftformer og stadier.
Forekomsten av CRC har økt raskt de siste 20 årene i forbindelse med den økende utbredelsen av fedme i verden [3]. Fedme er kjent for å øke risikoen for CRC betydelig [10], [17] og er også relatert med dårlig prognose etter behandlingen [18]. Nyere studier har vist den viktige rollen visceral fedme heller enn generell fedme i kolorektal kreftutvikling [7] – [9]. Men disse studiene vurderes CRC risiko ved direkte måling av visceralt fett området ved hjelp av CT og gitt motstridende resultater. Nyere kliniske studier har vist en signifikant sammenheng mellom CRC og visceralt fett området. [11], [12]. Imidlertid har motstridende resultater også blitt rapportert. [1. 3]. En liten prøvestørrelse, den forvirrende innvirkning av ulike kliniske karakteristika for deltakerne, og effekten av tumor-relatert vekttap før måling av visceralt fett er de faktorer som sannsynligvis bidratt til disse uventede resultater. I denne studien, alle deltakerne gjennomgikk koloskopi i samme sykehus, og demografiske kjennetegn mellom kontroll og CRC grupper ble nøye avstemt for å redusere effekten av potensielle konfunderende faktorer. Så vidt vi vet, er dette den første studien som sammenhengen mellom utbredelsen av CRC og visceralt fett område i konfunderende kjennetegn-matched kohorter.
De nøyaktige mekanismene som forklarer forholdet mellom visceral fedme og CRC fortsatt uklare. Vi anbefaler imidlertid at noen mulige mekanismer basert på våre resultater. Først kan visceral adipocyte-utskilt proinflammatoriske cytokiner og adipokines indusere en protumourigenic status. Kronisk inflammasjon fremmer carcinogenesis av flere mekanismer, inkludert forbedring av cancer celleproliferasjon og angiogenese [19]. Tidligere studier har vist at viscerale adipocytter utskiller høye nivåer av proinflammatoriske cytokiner, inkludert interleukin 6 (IL-6) og tumor nekrose faktor-alfa (TNF-α) [20]. Økte nivåer av disse cytokiner induserer en protumourigenic miljø [21]. Altered adipokin sekresjon kan også påvirke kolorektal kreftutvikling. For eksempel, adiponectin som utviser antitumoregenskaper gjennom anti-inflammatorisk og proapoptotiske handlinger [22] viser en negativ korrelasjon med visceralt fett masse [23]. Videre har lavere adiponectin nivåer er rapportert i CRC-pasienter [24], [25]. Derfor kan systemisk kronisk betennelse og endret metabolsk funksjon være et bindeledd for sammenhengen mellom visceral fedme og CRC.
Insulinresistens er en annen faktor som støtter sammenhengen mellom visceral fedme og CRC. Korrelasjonen mellom visceral fettvev og insulinresistens er vel etablert [26]. Lipolyse er mer aktiv i visceral fettvev enn i subkutane fettvev, hvilket resulterer i at insulinresistens status er karakterisert som hyperinsulinemi [27]. Hyperinsulinemi er kjent for å øke risikoen for krefttyper, inkludert CRC [28], og utbredelsen av CRC er høyere i pasienter med Type II DM [29]. Insulin stimulerer direkte kolorektal kreftutvikling ved å aktivere anti-apoptotiske og mitogen cellulære signalveier [22]. Videre er rollen av insulin i regulering av insulinlignende vekstfaktor (IGF) akse aktivitet også beslektet med tumorigen effekten av insulin. Kronisk hyperinsulinemi hemmer produksjon av IGF-bindende protein 1 (IGFBP-1) og IGFBP-2, noe som resulterer i økt biotilgjengelighet av IGF-1 [30]. IGF-1 virker som en procarcinogen ved å styrke svulstcelle proliferasjon og nedad celledød [31]. Disse resultatene antyder samlet at den økte insulinresistens indusert av visceral fedme kan være forbundet med en økt risiko for CRC.
I tillegg er den direkte effekt av visceral fedme på utvikling av CRC også bør tas i betraktning. Nylig, Huffman et al. demonstrerte effekt av visceralt fett på utvikling av tarmsvulster, uavhengig av kjente metabolske mediatorer [32]. Kirurgisk fjerning av visceral fettmasse redusert risikoen for tarmkreft hos hunnmus vesentlig; det imidlertid ikke klart å øke nivåene av adiponectin og redusere nivået av glukose, leptin, kjemokiner, og total fedme. Dette resultatet tyder på at visceral fedme, i det minste delvis, kan direkte påvirke karsinogenese i det gastrointestinale (GI) tarmkanalen, uavhengig av insulinresistens eller inflammatoriske adipocytokines. Videre eksperimentelle studier er nødvendig for å klargjøre den nøyaktige mekanismen som visceral fedme påvirker utbredelsen av CRC.
Vår studie viser en signifikant sammenheng mellom visceral fedme og CRC hos kvinner i motsetning til tidligere funn som viste relativt svak eller ingen forholdet mellom CRC og visceral fedme hos kvinnelige gruppen [33] – [35]. Men disse studiene har noen begrensninger som de fleste studier ikke justere menopausal status og hormonerstatnings status som kan påvirke forholdet mellom visceral fedme og CRC. For eksempel Tobias et al [8]. har rapportert en signifikant sammenheng mellom CRC risiko og midje-hofte-ratio bare hos postmenopausale kvinner som ikke hadde brukt HRT sammenlignet med HRT brukere. Fordi våre data ble hentet fra postmenopausale kvinner uten hormonbehandling, kan våre resultater reflektere foreningen av visceral fedme og CRC etter minimere motvirke gunstige effektene av eksogent østrogen erstatning. Dessuten har mange tidligere studier har vist en signifikant sammenheng mellom risikoen for CRC og kroppssammensetning, som blant annet livvidde og midje: hofte-forhold hos hanner [8], [36]. Derfor, selv om vi bare undersøkt forholdet mellom CRC og visceral fedme hos kvinner, er det mulig at disse betydelige forbindelser også foreligge i den mannlige befolkning. Store prospektive studier er nødvendig for å undersøke de nøyaktige rollene til kjønn i forhold til utbredelse kreft og visceral fedme.
Vår studie har flere begrensninger. Først kan tverrsnitts utforming ikke årsakssammenheng mellom CRC og visceralt fett området. Selv om vår hypotese foreslått at visceral fedme kan forårsake en høyere risiko for CRC, blir ytterligere prospektive intervensjonsstudier for å belyse dette forholdet. For det andre, studerte vi et lite antall kvinner som besøkte en enkelt sykehus. Derfor trenger våre resultater ikke tillate for en generalisering av befolkningen for øvrig. Tredje, vi kan ikke sammenligne nivåer av proinflammatoriske cytokiner og adipokines som kan fungere som viktige medierende faktorer fordi vi brukte data fra pasienter som besøkte sykehuset for helsesjekk-up eller for preoperativ måling. Men resultatene viste signifikant høyere antall hvite blodlegemer i CRC-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen, noe som gjenspeiler systemisk inflammatorisk status av CRC-celler. Til slutt, på grunn av den retrograde datainnsamlingsmetoden, klinisk viktige variabler, for eksempel sosioøkonomisk status (inkludert utdanning og inntekt), kan ikke justeres og kan påvirke våre resultater.
I konklusjonen, våre resultater viser at visceral fedme er uavhengig assosiert med utbredelsen av CRC i koreanske kvinner. Selv om vi ikke kunne fastslå kausalitet, våre resultater kollektivt tyder på at visceral fedme, så vel som total fedme, kan være forbundet med risiko for CRC. Videre intervensjons prospektive studier med større utvalgsstørrelser er nødvendig for å forstå årsakssammenheng mellom visceral fedme og utbredelsen av CRC, samt å bestemme fordelene ved å kontrollere visceral fedme for å redusere CRC risiko.
Takk
Vi setter stor pris på innsatsen til deltakerne og sykehuspersonalet i denne studien.
