Abstract
Bakgrunn
Få studier i epidemiologi har evaluert effekten av gen-miljø interaksjon på oksidativt stress, selv om denne interaksjonen er en viktig etiologisk faktor i lunge karsinogenese. Vi har undersøkt effekten av genetisk polymorfisme av paraoxonase 1 (PON1), røyking, og samspillet mellom de to på risikoen for lungekreft og oksidativt stress.
Metoder
Denne studien fagene besto av 416 nylig diagnostisert lungekreftpasienter og et tilsvarende antall matchede kontroller. Den Golden analysen ble brukt for genotypiske analyser av
PON1
genet. Urin 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) og tiobarbitursyrereaktive stoffer nivåene ble målt som indikatorer på oksidativt stress.
Resultater
PON1
rs662 AA genotype viste en signifikant lavere risiko for lungekreft enn GG genotype (OR = 0,60, 95% KI: 0,36 til 0,99). Den beskyttende effekten av
PON1
rs662 AA genotype på risikoen for lungekreft var begrenset til ikke-røykere. Lungekreftpasienter som hadde de rs662 Et allel viste en dose-avhengig assosiasjon mellom røykestatus og oksidativt stress markører. Blant ikke-røykere lungekreftpasienter, urin 8-OHdG nivåene var signifikant lavere hos personer med rs662 GA og AA genotyper enn i de med GG genotype. Videre fant vi en signifikant interaksjonseffekt mellom
PON1
rs662 og røykestatus på urin 8-OHdG nivåer i lungekreftpasienter.
Konklusjoner
Våre resultater tyder på at den beskyttende effekten av
PON1
rs662 SNP mot lunge kreftutvikling og induksjon av oksidativt stress kan være modulert av samspillet mellom
PON1
genetisk polymorfisme og tobakksrøyking
Citation. Eom SY , Yim DH, Lee CH, Choe KH, An JY, Lee KY, et al. (2015) Interaksjoner mellom
Paraoxonase 1
genetisk polymorfisme og røyke og deres effekt på oksidativt stress og risiko for lungekreft i en koreansk befolkning. PLoS ONE 10 (3): e0119100. doi: 10,1371 /journal.pone.0119100
Academic Redaktør: Nancy Lan Guo, West Virginia University, USA
mottatt: 30 juni 2014; Godkjent: 28 januar 2015; Publisert: 05.03.2015
Copyright: © 2015 Eom et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av et stipend fra National R D Program for Cancer Control, Ministry of Health Velferd, Republikken Korea (1120330)
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Av alle typer kreft, har lungekreft. høyest forekomst og dødelighet på verdensbasis [1]. I Korea, er lungekreft den ledende årsak til kreft-relaterte dødsfall, sto for om lag en fjerdedel av alle kreftrelatert [2] dødsfall. Tobakksrøyking er den viktigste risikofaktoren for lungekreft, da det er den mest sannsynlige årsaken til ca 90% av lungekreft tilfellene [3,4]. Men bare en liten andel av røykere (mindre enn 15%) diagnostisert med lungekreft i løpet av livet [3], og ca 30% av lungekreftpasienter i Korea er livslang ikke-røykere [5]. Således, selv om tobakksrøyking er en vesentlig determinant for lungekreft, er det ikke tilstrekkelig til å forårsake kreft i fravær av ytterligere faktorer, for eksempel genetisk disposisjon og eksponering for andre kreftfremkallende (dvs. asbest, nikkel, krom, arsen, eller radon) . Den kreftfremkallende effekten av røyking er et resultat av et samspill med andre faktorer, særlig genetiske faktorer [3,4].
Tobakksrøyking forårsaker oksidativt stress, noe som kan forårsake alvorlig skade på cellulære makromolekyler (dvs. DNA, proteiner og lipider) og er en sentral kreftfremkallende mekanisme forbundet med forskjellige sykdommer, inkludert lungekreft [6,7]. Oksidativt stress er dempet av eksogene og endogene antioksidanter og antioksidant-forsvar enzymer (dvs. superoksid dismutase, katalase, glutation peroxidase, etc.) [8]. Genetisk polymorfisme av antioksidant enzymer har en innvirkning på inter-individuell variasjon i antioksidantforsvar, som også er forbundet med følsomhet for ulike kreftformer [9].
Paraoxonase 1 (PON1), en av antioksidant enzymer som handler i blodet, spiller en nøkkelrolle i å forebygge effektene av systemisk oksidativt stress [10-13]. I tillegg er PON1 vel kjent for å avgifte aktiviteten til oxons, som er toksiske metabolitter av organofosfat pesticider [11]. PON1 hovedsakelig syntetisert i leveren og skilles ut i blodstrømmen etter binding til lipoproteiner med høy tetthet (HDL) [11]. Den PON1 protein hos mennesker er funnet i forskjellige typer vev, inkludert lungevev [14], og PON1 i lungevev er hovedsakelig lokalisert i Clara-celler, endotelceller, og type I celler av den alveolære epitelet [15]. Disse cellene, som ligger i luft del av lungen, kan bli utsatt for tobakksrøyk og reaktive oksygenholdige forbindelser utgitt av miljøgifter [15]. PON1 aktivitet moduleres av ulike faktorer, som for eksempel genetisk polymorfisme, miljø kjemikalier, farmasøytiske forbindelser, røyking, alkoholbruk og kostholdsfaktorer [12]. Det er kjent at den viktigste determinant av serum PON1 aktivitet er
PON1
polymorphism [16]. Vår tidligere studie viste at cirka 54% av variansen i serum PON1 aktivitet ble regulert av
PON1
Arg192Glu (R192Q, rs662) polymorfisme i en koreansk befolkning [17].
Nylig ble en meta-analyse antydet at
PON1
R192Q polymorfisme er en betydelig risikofaktor for alle kreftformer, inkludert bryst, hjerne og prostata kreft, spesielt i asiatiske populasjoner [18]. I dag har bare tre studier er gjennomført for å undersøke effekten av
PON1
genetisk polymorfisme på risikoen for lungekreft [19-21]. Selv om gen-miljø interaksjon kan være en viktig etiologisk faktor i lunge kreftutvikling, er det ingen epidemiologiske studier som vurderer dette samspillet på oksidativt stress.
I denne studien undersøkte vi effekten av genetisk polymorfisme av
PON1
, røyking, og samspillet mellom de to på lunge kreftutvikling og oksidativt stress.
Materialer og Metoder
forsøkspersonene
forsøks~~POS=TRUNC bestod av 416 nylig diagnostisert lunge kreftpasienter og like mange alders- (innen 5 år) og sex-matchet kontroller. Disse pasientene ble histologisk bekreftet å ha lungekreft mellom januar 2001 og 2008 oktober på Chungbuk National University Hospital eller ved Dankook Universitetssykehuset i Republikken Korea. Kontrollpersoner som ikke har en tidligere diagnostisering av alle typer kreft ble valgt ut fra enkeltpersoner som får rutinemessige medisinske undersøkelser ved de to sykehusene. Etter skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle fag, trente intervjuere samlet informasjon om demografiske karakteristika, livsstilsfaktorer og medisinsk og yrkesmessig historie. Elementer som gjelder røyking på spørreskjemaet inkluderte nåværende røykestatus, gjennomsnittlig antall sigaretter røykt daglig, total varighet av røyking, alder initiere røyking, og alder på å slutte å røyke. Akkumulert røyking beløpet ble målt i paknings år (gjennomsnittlig antall sigaretter røykt daglig /20 × total varighet av røyking i år). Ikke-røykerne ble definert som personer som aldri hadde røkt sigaretter eller som ikke hadde røykt mer enn 100 sigaretter i sin levetid [22]. Perifert blod og urin ble samlet inn fra alle fag og deretter lagret ved 80 ° C før eksperimentet.
Etikk erklæringen
Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of Chungbuk National University Hospital, republikken Korea (IRB No. 2011-09-072)
enkeltnukleotidpolymorfi utvalg og genotyping analyse
kandidaten SNPs (enkeltnukleotidpolymorfi) ble valgt ut fra 3 offentlige databaser. International HapMap Prosjektarkiv (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/), Functional Element SNPs database (https://sysbio.kribb.re.kr:8080/fesd/index.jsp) [23], og SNPinfo Web Server (https://snpinfo.niehs.nih.gov/). Utvalgskriteriene var som følger: (i) haplotype merking SNPs med en R-kvadrat cutoff på 0,9 og minimum mindre allel frekvens i CHB og JPT befolkning på 0,05; (Ii) SNP som befinner seg i funksjonelle regioner, som for eksempel promoteren, startkodon, spleisesete, kodende ekson og stopp kodon; og (iii) ikke-synonyme SNP’er. Til slutt valgte vi syv SNPs (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, og rs854568) i
PON1
genet for genotyping.
Genomisk DNA ble isolert fra perifert blod ved hjelp av QuickGene-810 Nucleic Acid Isolation System (Fujifilm, Tokyo, Japan) og QuickGene DNA Whole Blood Kit i samsvar med produsentens protokoll; DNA-prøvene ble lagret ved-70 ° C inntil analyse. SNP genotyping ble utført ved hjelp av VeraCode Golden analysen (Illumina, San Diego, CA, USA). Alle SNPs var i Hardy-Weinberg likevekt i saker og kontroller, og samtalen sats for de syv SNPs var 100%. S1 Tabell presenterer detaljerte opplysninger om de syv SNPs og allelfrekvenser.
Analyse av biomarkører for oksidativt stress
8-Hydroxydeoxyguanosine. Nivået av 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) ble målt ved anvendelse av en 8-OHdG enzymbundet immunosorbent assay (ELISA) sett (8-OHdG Sjekk, Japan Institute for kontroll av aldring, Fukuroi, Japan). I korthet, ble urinprøver ble sentrifugert, og 50 ul av supernatanten og 50 ul av en alikvot av det primære antistoff ble tilsatt til en 8-OHdG forbelagt mikroplate og inkubert ved 37 ° C i 1 time. Platen ble vasket 3 ganger med fosfatbufret saltvann. Pepperrot-peroksidase-konjugert sekundært antistoff ble tilsatt til hver brønn, inkubert ved 37 ° C i 1 time, og deretter vasket tre ganger. En 100 ul enzym-substrat som inneholdt 3,3 «, 5,5»-tetra-metyl-benzidin ble tilsatt, og platene ble inkubert ved romtemperatur i 15 minutter under mørke forhold. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 1 M fosforsyre, og absorbansen ved 450 nm ble målt ved anvendelse av en mikroplateleser (GENIOS; TECAN, Grödig /Salzburg, Østerrike). Konsentrasjonen av 8-OHdG ble beregnet ved bruk av en standardkurve.
tiobarbitursyre-reaktive substanser. Urin tiobarbitursyre-reaktive substanser (TBARS) ble bestemt ved bruk av en høyytelses væskekromatografisk (HPLC) system med en fluorescensdetektor [24] 0,21 korthet ble 50 ul av 0,05% butylatedhydroxytoluene, 150 ul 0,1125 N salpetersyre (HNO
3), og 150 pl av 42 mM tiobarbitursyre ble tilsatt til en 50 ul alikvot av urinprøven eller 50 ul av 1,1,3,3-tetramethoxypropane standard og blandet under anvendelse av en vortex. Prøvene ble deretter oppvarmet på en varmeblokk (100 ° C) i 1 time og deretter plassert i isvann i 5 minutter for å avkjøle; 300 ul
n
-butanol ble deretter tilsatt for utvinning av TBARS, og prøvene ble deretter sentrifugert ved 10.000 x
g
i 5 minutter. Ti mikroliter av supernatanten ble injisert i HPLC-systemet, som besto av en pumpe (LSP 930; Younglin, Seoul, Korea), en automatisk injektor (SIL 10Avp, Shimadzu, Kyoto, Japan), en fluorescensdetektor (RF-10AxL; Shimadzu), og en datamodulen (Autochro-200; Younglin). Kolonnene ble brukt var en 150 mm omvendt-fase kolonne (TSK-GEL ODS-80TM, Tosoh), og de mobile fasene var kaliumdihydrogenfosfat: metanol: acetonitril (60:25:15, v /v /v) ved en strømningshastighet på 1 ml /minutt. De eksitasjon /emisjonsbølgelengder var 515/553 nm.
Statistisk analyse
Statistisk styrke ble beregnet ved hjelp av genetiske strømkalkulator (https://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/gpc /) [25]. Parametrene ble satt som følger: risiko allel frekvens på mindre enn 0,15, alfa feil på mindre enn 0,05, og en sykdom prevalens på mindre enn 0,1%. Kraften av en dominerende modellen var 72.4% når odds ratio for en genotype med ett eller to risiko allel (er) ble tatt som 1.5.
t-test ble brukt for å sammenligne kontinuerlige variabler mellom pasienter og kontrollpersoner. Sammenhenger mellom lungekreft og mulige risikofaktorer ble estimert ved odds ratio (ORS) og tilhørende 95% konfidensintervall (95% KI) avledet fra multivariate betinget logis regresjonsmodeller etter justering for potensielle konfunderende faktorer som alder, kjønn, røyking historie og yrkesmessig historie. En lagdelt analyse ble brukt for å estimere den kombinerte effekten av genotyper og røyking status.
P
-verdier for samspillet mellom genotyper og røykestatus ble vurdert ved hjelp av Wald test for kryss-produkt sikt i en modell som inneholder de viktigste effektene av genotype og eksponering variabel. Multiple test korreksjoner ble foretatt ved bruk av Benjamini-Hochberg fremgangsmåte for å styre den falske funnraten (FDR) [26]. Alle de statistiske analysene ble utført ved hjelp av SAS versjon 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Koblingsulikevekt statistikk og haplotype blokker ble innhentet ved hjelp av Haploview program (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview) [27]. Haplotype frekvens estimering og analyse av foreningen av haplotyper med lungekreft ble gjennomført med SNPStats (https://bioinfo.iconcologia.net/SNPStats_web) [28].
Resultater
generelle karakteristikker av 416 lungekreft tilfeller og 416 alders (innen 5 år) og sex-matchet kontroller er presentert i tabell 1. lungekreft tilfellene var i gjennomsnitt nesten 1,8 år eldre enn kontrollene. Andelene av eks-røykere og nåværende røykere var betydelig høyere i lunge krefttilfeller enn i kontrollene, og røykestatus var signifikant assosiert med økt risiko for lungekreft. Middelverdien av den kumulative mengden røyking i lungekreft tilfeller var omtrent dobbelt så høy enn for kontroller, og kumulativ mengde røyk i betydelig grad øke risikoen for lungekreft i en doseavhengig måte. De geometriske middel for urin TBARS og 8-OHdG var ikke signifikant forskjellig mellom lunge krefttilfeller og kontroller.
distribusjoner av de syv SNPs (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, og rs854568) i
PON1
gen blant lungekreft tilfeller og kontroller er vist i tabell 2. rs662 AA (192QQ) genotype viste en betydelig lavere risiko for lungekreft enn GG (192RR) genotype (OR = 0,60 , 95% KI: 0,36 til 0,99). Den rs854565 GA genotype viste også en marginal tilknytning til redusert kreftrisiko lunge sammenlignet med GG genotype (OR = 0,77, 95% KI: 0,54 til 1,04). Men ingen av disse foreningene var statistisk signifikant etter kontroll for FDR.
Tabell 3 viser effekten av
PON1
SNPs på risikoen for lungekreft etter røykestatus. I ikke-røykere, den rs662 AA (192QQ) genotype viste en betydelig redusert risiko for lungekreft (OR = 0,25, 95% KI: 0,06 til 0,98), og risikoen for lungekreft den betydelig redusert som antall rs662 A alleler økt (p = 0,047). I nåværende og tidligere røykere ble imidlertid ingen statistisk signifikant sammenheng funnet. Når stratifisert etter røykestatus, rs13306698, rs854552, rs854565 og rs854568 genotyper ble ikke assosiert med lungekreft risiko for eventuelle røykestatus. I tillegg, ingen interaksjon mellom
PON1
SNPs og røykestatus var signifikant assosiert med risikoen for lungekreft.
rs662, rs13306698 og rs854565 genotyper viste en sterk LD til hverandre ( D « 0,9). Den sterkeste LD ble funnet i to ikke-synonyme SNP’er, rs13306698 og rs662 (D «= 0,998), som deretter ble valgt for haplotype-analyse (S1 fig.). Etter å ha justert for alder, kjønn, røykestatus og yrkes historie, ble A-A haplotype signifikant assosiert med risikoen for lungekreft sammenlignet med A-G haplotype i additiv genetisk modell (OR = 0,77, 95% KI: 0,61 til 0,96). Men etter stratifisering av røykestatus, var det ingen haplotyper assosiert med risiko for lungekreft (tabell 4).
Fig. 1 viser nivåene av oksidativt stress biomarkører i lungekreftpasienter og kontroller, i henhold til
PON1
rs662 SNP og røykestatus. I lunge kreftpasienter med en eller to
PON1
rs662 A (192Q) alleler, 8-OHdG og TBARS nivåer viste en signifikant positiv eksponering-respons trend for røykestatus (
P
trend
= 0,007 og 0,024, henholdsvis), men denne trenden ble ikke funnet i lungekreftpasienter med
PON1
rs662 GG (192RR) genotype og kontroller. Blant ikke-røyker pasienter, urin 8-OHdG nivået var signifikant lavere hos personer med rs662 GA (192RQ) og AA (192QQ) genotyper enn i de med GG (192RR) genotype. Vi fant en signifikant interaksjonseffekt mellom
PON1
rs662 SNP og røykestatus på urin 8-OHdG nivå i lungekreftpasienter (
P
samhandling
= 0,025 ). Disse signifikante interaksjoner ble ikke identifisert for
PON1
rs854572, rs854573, rs854552, rs854565 eller rs854568 SNPs (data ikke vist).
I tillegg har vi testet påvirkning av
PON1
SNPs på risikoen for lungekreft etter stratifisering i henhold til histologisk type. Den odds ratio på rs662 GA + AA (192RQ + QQ) genotype i adenokarsinom gruppe (OR = 0,59, p = 0,053) var marginalt signifikant og lavere enn for andre histologiske typer (plateepitelkarsinom OR = 0,76, p = 0,246; andre ikke-småcellet karsinom OR = 0,90, p = 0,658) (data ikke vist).
* Signifikant forskjell mellom genotypene hos ikke-røykere (p = 0,017), ** Signifikant interaksjon (SNP × røyking ) (P = 0,025).
Diskusjoner
Dette case-control studie fant at
PON1
rs662 (R192Q) polymorfisme er forbundet med en risiko for lungekreft kreft, særlig blant ikke-røykere. Videre observerte vi en signifikant interaksjon mellom
PON1
rs662 SNP og røyking på oksidativt stress i lunge kreftpasienter.
Resultatene fra denne studien tyder på at personer med en eller to rs662 A ( 192Q) alleler av
PON1
rs662 polymorfisme viste en redusert risiko for lungekreft. Inntil nå, har flere epidemiologiske studier har rapportert at
PON1
genetisk polymorfisme er forbundet med risiko for lungekreft [19-21] eller reduksjon av lungefunksjon [29]. Blant dem, de to siste studiene antydet at 192Q allel av
PON1
er en potensiell beskyttende faktor mot lungekreft [20,21], som er i samsvar med denne studien. Tilsvarende
PON1
192Q allel har blitt rapportert å redusere risikoen for blærekreft [30], eggstokk-kreft [31], og B-celle lymfom [32]; i motsetning til dette er det blitt rapportert å øke risikoen for lungekreft [19], bryst [33] og prostata-kreft [34].
Sigarettroyking senker serum PON1 aktivitet hos mennesker [12,17], og sigarett røyk ekstrakter hemmer serum PON1 aktivitet gjennom endring av den frie tiol resten i aminosyreposisjon 283 i PON [35]. I tillegg er en fersk studie rapporterte at myeloperoxidase (MPO), en heme enzym rikelig produsert av nøytrofile, inaktiverer PON1 fungerende [36]. Antall nøytrofile ble funnet å være høyere i nåværende eller tidligere røykere enn hos ikke-røykere [37], med større MPO aktivitet hos røykere enn hos ikke-røykere [38]. Disse resultatene indikerer at serum PON1 aktiviteten til individer utsatt for tobakksrøyk ville bli hemmet uavhengig av deres
PON1
genotype. Dette støtter vår data som tyder på at
PON1
rs662 polymorfisme var signifikant assosiert med lungekreft hos ikke-røykere, men ikke i ex- eller nåværende røykere. Videre, en lignende forening ble også observert mellom
PON1
rs662 polymorfisme og oksidativt stress nivå i lungekreftpasienter.
PON1
rs662 A (192Q) allel var assosiert med en signifikant reduksjon i urin 8-OHdG nivå av ikke-røykere lungekreftpasienter, men denne beskyttende allel effekten ble ikke observert i nåværende eller tidligere røykere med lungekreft.
effekten av
PON1
rs662 polymorfisme på risikoen for lungekreft varierte i henhold til røykestatus. Spesielt ikke-røykere med
PON1
rs662 AA (192QQ) genotype hadde en signifikant 75% reduksjon i risikoen for lungekreft (OR = 0,25, 95% CI [0,06 til 0,98]), men denne reduksjonen ble ikke observert i nåværende eller tidligere røykere (OR = 0,72, 95% CI [0,41 til 1,26]). Men samspillet mellom
PON1
rs662 polymorfi og røykevaner på risikoen for lungekreft var ikke statistisk signifikant, trolig på grunn av den relativt lille størrelsen på utvalget. Likevel, våre resultater viste en klar forskjell i omfanget av lungekreft risiko på tvers av
PON1
rs662 genotyper henhold til røykestatus. Dette tyder på en mulig gen-miljø interaksjoner som påvirker risikoen for lungekreft.
Den beskyttende effekten av
PON1
rs662 SNP på 8-OHdG som kan endres etter røykevaner var statistisk signifikant bare i lungecancerpasienter, men ikke i kontroller. Dette funnet antyder muligheten for at
PON1
192Q allel reduserer risikoen for lungekreft av Røykfrie individer ved å beskytte mot oksidativt stress [7]. Det er imidlertid ikke sikkert at den beskyttende effekten av
PON1
rs662 SNP mot oksidativt stress eksisterer i kroppen av lungekreftpasienter før starten av kreftutvikling. Vi kan ikke utelukke muligheten for at lungekreft kan endre virkningen av
PON1
192Q enzym på oksidativt stress. Disse resultatene, derfor må tolkes med forsiktighet, og bør undersøkes nærmere med prospektive studier.
PON1 er en antioksidant enzym som kan fungere som en åtseldyr for systemisk oksidativt stress [10-13]. Tidligere studier har rapportert sammenhenger mellom
PON1
genetisk polymorfisme eller PON1 enzymaktivitet og oksidativt stress, men resultatene er fortsatt usikker. Serum PON1 aktiviteten er negativt korrelert med urin 8-OHdG nivåer hos pasienter med Alzheimers sykdom [39] og laryngeal plateepitelkarsinom [40]. Bhattacharyya et al. funnet at
PON1
192 RR genotype ble assosiert med et lavere nivå av oksidativt stress [13], og Ji et al. tilsvar rapporterte at bærere av
PON1
rs662 Q-allelet har en betydelig høyere nivå av 8-OHdG i sperm DNA enn R allel operatører [41]. I motsetning til dette, Min et al. rapportert at personer som bærer
PON1
192RR genotyper viste et høyere nivå av urin 8-OHdG enn de med andre genotyper [42]. Vår studie viser at ikke-røyker lungekreftpasienter med
PON1
192RR genotype viste en signifikant høyere nivå av urin 8-OHdG enn de med 192RQ og QQ genotyper.
PON1
rs662 (R192Q) polymorfisme modifiserer den katalytiske effektivitet av PON1 i en substrat-avhengig måte [12] betraktelig.
PON1
192R allele hydrolyzes paraokson og chlorpyrifos oxon mer effektivt enn
PON1
192Q allel
in vitro
, mens diazoxon, sarin, og Soman hydrolyseres raskere ved
PON1
192Q allelet enn
PON1
192R allele [17,43]. Den PON1 192Q-alloenzyme beskytter low-density lipoproteiner fra oksidativ modifisering mer effektivt sammenlignet med R-alloenzyme [44], og arylesterase aktivitet av PON1 er forbundet med antioksidantkapasitet i større grad enn med paraoxonase aktivitet [45,46]. Det er betydelig bevis at
PON1
R192Q polymorfisme spiller en viktig rolle i enzymaktivitet; spesifikt bidrar dette genetisk polymorfisme til HDL binding og stabilitet av PON1 [47]. I denne studien
PON1
192Q allel var assosiert med lavere oksidativt stress på røykfrie lungekreftpasienter, og med en samlet reduksjon i risikoen for lungekreft. Vår tidligere studie viste at PON1-paraoxonase aktivitet i koreanere med
PON1
192RR genotype var høyere enn i de med QQ genotype, og at PON1-arylesterase aktivitet i de med
PON1
192QQ genotype var høyere enn hos dem med 192RR genotype [17]. Derfor våre nåværende funn tyder på at
PON1
192Q allel kan redusere risikoen for lungekreft eller oksidativt stress gjennom økt PON1-arylesterase aktivitet.
Tidligere studier har rapportert at distribusjoner av SNPs og serum PON1 aktivitet var ikke forskjellig mellom histologiske typer lungekreft [21,48]. Men i våre stratifisert analysene etter de histologiske typer, ble observert ulike assosiasjoner mellom
PON1
rs662 SNP og lungekreft risiko for ulike histologiske typer, selv om statistisk signifikans ikke ble nådd, sannsynligvis på grunn av den lille størrelsen på utvalget.
PON1
rs662 SNP ble marginalt assosiert med lungekreft utelukkende i adenokarsinom gruppen, som var mer vanlig hos ikke-røykere. Concordantly, våre funn viste at
PON1
rs662 SNP var assosiert med en betydelig reduksjon i risikoen for lungekreft for ikke-røykere. Disse fakta tyder på at
PON1
rs662 SNP kan betraktes som en genetisk mottakelighet markør for lungekreft hos ikke-røykere.
I konklusjonen, resultatene av denne studien tyder på at funksjonelle polymorfismer av
PON1
kan være forbundet med risiko for lungekreft og at effekten av
PON1
polymorfismer på lungekreftutvikling og oksidativt stress kan moduleres ved tobakksrøyking.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fig. Koblingsulikevekt tomt og D «statistikk over de syv
PON1
SNPs
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119100.s001 plakater (docx)
S1 Table. Informasjon om de 7 SNPs og allelfrekvenser valgt i denne studien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119100.s002 plakater (docx)
