Abstract
Den asymmetriske Hopfield modellen brukes til å simulere signale dynamikk i gennettverk. Modellen gir mulighet for en direkte kartlegging av en genuttrykk mønster i attraktor stater. Vi analyserer ulike kontrollstrategier som tar sikte på å forstyrre attraktor mønstre ved hjelp av selektive lokale felt representerer terapeutiske intervensjoner. Kontroll strategier er basert på identifisering av signale
flaskehalser
, som er enkle noder eller sterkt koblet klynger av noder som har en stor innvirkning på signalanlegget. Vi tilbyr et teorem med grenser på minimum antall noder som garanterer kontroll av flaskehalser som består av sterkt koblet komponenter. De styringsstrategier anvendes til identifisering av sett av proteiner som, når hemmet, selektivt å forstyrre signal av kreftceller og samtidig bevare signalisering av normale celler. Vi bruker en eksperimentelt validert uspesifikke og en algoritmisk montert bestemt B-celle gennettverk rekonstruert fra genuttrykk data for å modellere kreft signalering i lunge og B-celler, henholdsvis. Blant de potensielle mål identifisert her er TP53, FOXM1, BCL6 og SRC. Denne modellen kan hjelpe i rasjonell design av nye robuste terapeutiske intervensjoner basert på vår økende kunnskap om komplekse genet signalnettverk
Citation. Szedlak A, Paternostro G, Piermarocchi C (2014) Styring av Asymmetrisk Hopfield Networks og Application Cancer Attractors. PLoS ONE 9 (8): e105842. doi: 10,1371 /journal.pone.0105842
Redaktør: Mariko Okada (Hatakeyama), Rikagaku Kenkyusho Senter for Allergi og immunologi, Japan
mottatt: 10 juni 2014; Godkjent: 24 juli 2014; Publisert: 29 august 2014
Copyright: © 2014 Szedlak et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Forfatterne erkjenner støtte fra congressionally Directed Medical Research Program (DOD, https://cdmrp.army.mil) Lung Cancer Research (W81XWH -12-1-0233) og NIH /NCI (Grant 1R41CA174059-01). Salgomed Inc., gitt støtte i form av lønn for forfattere G.P. og C.P., men ikke har noen ekstra rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. De spesifikke roller disse forfatterne er formulert i § «forfatter bidrag «
Konkurrerende interesser:. A. S. erklærer ingen konkurrerende interesser. G.P. og C.P. er medlemmer av styret og tillitsvalgte i Salgomed Inc. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Visjonen bak systembiologi er at komplekse interaksjoner og emergent egenskaper bestemmer oppførselen til biologiske systemer. Mange teoretiske verktøy utviklet innenfor rammen av spin glass modeller er godt egnet til å beskrive emergent egenskaper, og deres søknad til store biologiske nettverk representerer en tilnærming som går utover å påpeke oppførselen til noen få gener eller metabolitter i en sti. Den Hopfield modellen [1] er en spin glass modell som ble introdusert for å beskrive nevrale nettverk, og det er løsbar ved hjelp av gjennomsnittsfeltteori [2]. Den asymmetriske tilfellet, der samspillet mellom spins kan bli sett på som anvist, kan også exacty løses på noen begrensninger [3]. Modellen tilhører klassen av attraktor nevrale nettverk, hvor de spinner utvikle seg mot lagrede attraktor mønstre, og det har blitt brukt til å modellere biologiske prosesser med høy strøm interesse, slik som omprogrammering av pluripotente stamceller [4]. Videre har det blitt foreslått at et biologisk system i en kronisk eller terapi-resistente sykdomstilstand kan bli sett på som et nettverk som har blitt fanget i en patologisk Hopfield attraktor [5]. En tilsvarende klasse av modeller er representert ved Tilfeldige boolske Networks [6], som ble foreslått av Kauffman å beskrive genregulering og uttrykk stater i celler [7]. Forskjeller og likheter mellom Kauffman-type og Hopfield-type tilfeldige nettverk har blitt studert i mange år [8] – [11]
I denne artikkelen vi vurdere en asymmetrisk Hopfield modell bygget fra virkelige (selv om. ufullstendige [12], [13]) mobilnettverk, og vi kartlegge spin attraktor statene å genuttrykk data fra normale celler og kreftceller. Vi vil fokusere på spørsmålet om
måling av et nettverk endelige tilstand (etter en forbigående periode)
bruke eksterne lokale felt representerer terapeutiske intervensjoner. Til en stor grad, den endelige determinant av cellulær fenotype er ekspresjon og aktivitet mønster av alle proteinene i cellen, som er relatert til nivåer av mRNA-transkripter. Mikromatriser tiltaket genom-wide nivåer av mRNA uttrykk som derfor kan betraktes som en grov øyeblikksbilde av tilstanden i cellen. Denne tilstand er forholdsvis stabil, reproduserbar, er unik for celletyper, og kan skille kreftceller fra normale celler, så vel som å skille mellom forskjellige typer av kreft [14], [15]. Faktisk er det bevis for at attraktorer eksisterer i genuttrykk stater, og at disse attraktorer kan nås med forskjellige baner i stedet for bare ved et enkelt transkripsjonen program [16]. Mens den dynamiske tiltrekkere paradigmet er opprinnelig foreslått i sammenheng av cellulær utvikling, likheten mellom celle
ontogenese
, det vil si utvikling av forskjellige celletyper, og
onkogenese
, det vil si prosessen under hvilken normale celler blir til kreftceller, har nylig blitt lagt vekt [17]. Hovedhypotesen av dette papiret er at kreft robusthet er forankret i dynamisk robusthet av signalering i en underliggende mobilnettverk. Hvis krefttilstand hurtig, ukontrollert vekst er en attraktor tilstanden til systemet [18], kan et mål på modellering terapeutisk kontroll være å konstruere kompliserte terapeutiske intervensjoner basert på legemiddelkombinasjoner [19] som presser cellen ut av kreft attraktor bassenget [20].
Mange forfattere har diskutert kontroll av biologiske signalnettverk med komplekse eksterne forstyrrelser. Calzolari og medarbeidere betraktes virkningen av komplekse eksterne signaler for apoptose-signalering [21]. Agoston og medarbeidere [22] har foreslått at perturbere et komplekst biologisk nettverk med delvis hemming av mange mål kan være mer effektiv enn den fullstendig hemming av et enkelt mål, og eksplisitt diskutert implikasjoner for multi-medikament-terapi [23]. I den tradisjonelle metode for å kontrollere det teoretiske [24], kontroll av et dynamisk system består i å finne den bestemte tidsmessige inngangssekvens som kreves for å drive systemet til en ønsket utgang. Denne tilnærmingen har vært diskutert i sammenheng med Kauffmann boolske nettverk [25] og deres attraktor tilstander [26]. Flere studier har fokusert på den iboende globale egenskapene til kontroll og hierarkisk organisasjon i biologiske nettverk [27], [28]. En fersk studie har fokusert på minimum antall noder som må tas opp for å oppnå full kontroll over et nettverk [29]. Denne studien brukt et lineært styre rammeverk, en tilpasningsalgoritme [30] for å finne minimum antall styringer, og en replika metode for å gi et analytisk formulering i samsvar med den numeriske studien. Til slutt, Cornelius
et al.
[31] diskuterte hvordan linearitet i nettverket signale lar reprogrammig et system til en ønsket attraktor tilstanden selv i nærvær av contraints i nodene som kan nås ved ekstern kontroll. Denne romanen konseptet ble eksplisitt brukes på en T-celle overlevelse signale nettverk for å identifisere potensielle narkotika mål i T-LGL leukemi. Tilnærmingen i nåtiden Artikkelen er basert på ikke-lineære signal regler og tar nytte av noen nyttige egenskaper ved Hopfield formulering. Spesielt, ved å vurdere to attraktor tilstander vil vi vise at nettverket skiller seg i to typer domener som ikke kommuniserer med hverandre. Videre lar Hopfield rammeverk for en direkte kartlegging av en genuttrykk mønster i en attraktor tilstand av signal dynamikk, legge til rette for integrering av genomiske data i modellering.
Papiret er strukturert som følger. I matematisk modell vi oppsummere modellen og gjennomgå noen av de viktigste egenskapene. Kontrollstrategier beskriver generelle strategier som tar sikte på selektivt forstyrre signal bare i celler som er i nærheten av en kreft attraktor tilstand. Strategiene vi har undersøkt bruk begrepet
flaskehalser
, som identifiserer enkeltnoder eller sterkt koblet klynger av noder som har en stor innvirkning på signal. I denne delen gir vi også et teorem med grenser på minimum antall noder som garanterer kontroll over en flaskehals som består av et sterkt forbundet komponent. Dette teoremet er nyttig for praktisk bruk siden det bidrar til å fastslå om en uttømmende søk for eksempel minimalt sett med noder er praktisk. I Cancer Signa bruker vi metoder fra kontrollstrategier til lunge og B-celle kreft. Vi bruker to forskjellige nettverk for denne analysen. Den første er en eksperimentelt validert og ikke-spesifikke nettverk (det vil si, er de observerte interaksjon samlet fra mange eksperimenter utført på heterogene celletyper) erholdt fra en kinase interactome og fosfo-protein-databasen [32] sammen med en database av interaksjoner mellom transkripsjon faktorer og deres mål gener [33]. Det andre nettverket er celle-spesifikke og er oppnådd ved bruk av nettverksrekonstruksjonsalgoritmer og transkripsjonelle og post-translasjonelle data fra modne humane B-celler [34]. Den algoritmer rekonstruert nettverk er betydelig tettere enn den eksperimentelle en og samme kontroll strategier gi ulike resultater i de to tilfellene. Til slutt avslutter vi med konklusjoner.
Metoder
matematisk modell
Vi definerer nabomatrisen av et nettverk bestående av noder som (1) hvor betegner en rettet kant fra node til node. Settet av noder i nettverket er angitt av, og mengden av rettede kanter er betegnet med. (Se tabell 1 for en oversikt over matematiske symboler som brukes i teksten.) Spinn av node i tid er, og indikerer en expresssed eller ikke uttrykt gen. Vi kode en vilkårlig attraktor stat med ved å definere koblingen matrisen [1]
(2)
Den totale felt på noden er så der er det eksterne feltet brukes til node, som vil bli diskutert nedenfor. Oppdateringen ordningen diskret-tid er definert som (3) der er en effektiv temperatur. For resten av papiret, anser vi det gjelder, slik at, og spinn er tilfeldig valgt ut fra om. For enkelhets skyld, tar vi og. Noder kan oppdateres synkront, og synkron oppdatering kan føre til grense sykluser [9]. Noder kan også bli oppdatert hver for seg og i vilkårlig rekkefølge (anynchronous oppdatering), noe som ikke resulterer i grensesykluser. Alle resultater presenteres i denne artikkelen bruke synkron oppdatering ordningen.
Source noder
(noder med null indegree) er festet til sine opprinnelige stater ved en liten ekstern felt, slik at for alle, er der det sett av kildenoder. Men kilden nodene snu om direkte rettet av en ekstern felt. Biologisk, er gener på «toppen» av et nettverk antas å være styrt av elementer utenfor nettverket.
I anvendelse, to tiltrekkere er nødvendig. Definer disse landene som og,
normal tilstand Hotell og
kreft tilstand
hhv. Magnetiseringen langs attraktor tilstand er (4)
Merk at hvis. Vi definerer også steady state magnetisering langs tilstand som (5)
Det er to måter å modellere normale celler og kreftceller. En måte er å bare definere en annen kobling matrise for hver attraktor stat, (6)
Alternativt kan begge attraktor tilstander kodes i samme koblingsmatrise, (7)
Systems ved hjelp av ligningene . 6 og 7 vil bli referert til som en attraktor tilstand () og to attraktor tilstand () systemer, respektivt. EQS. 6 og 7 er spesielle tilfeller av den generelle Hopfield form [1] (8) der er antallet attraktor tilstander, ofte tatt for å være stor. En interessant egenskap oppstår når, men. Betrakt et enkelt nettverk som består av to noder, med bare én kant med attraktor stater og og. Den eneste null oppføring av matrisen er
(9) Merk at dersom. I begge tilfeller ved Eq. 3 har vi (10) som er, spinn av node 2 ved et gitt tidstrinn vil bli drevet for å passe attraktor tilstand av noden en ved den foregående tidstrinn. Imidlertid, hvis og,. Dette gir
(11) I dette tilfellet node 2 mottar ingen innspill fra node 1. noder 1 og 2 har blitt effektivt frakoblet.
Dette motiverer nye betegnelser for nodetyper. Vi definerer
likheten noder
som noder med, og
differensial noder
som noder med. Vi definerer også settet av likheten noder og settet av differensial noder. Forbindelser mellom to likhets noder, eller to differensial noder forbli i nettverket, mens forbindelser som kobler nodene av forskjellige typer sender noen signaler. Den effektive sletting av kantene mellom noder betyr at den opprinnelige nettverket fullt skiller i to subnett: en sammensatt utelukkende av likheten noder (
likheten nettverk
) og en annen som består utelukkende av differensial noder (
differensial nettverk
), som hver kan være sammensatt av ett eller flere separate svakt tilkoplede komponenter (se fig. 1). Med dette skillet, nye kilde noder (
effektive kilder
) kan bli utsatt i både likheten og differensial nettverk. For resten av denne artikkelen, er det sett av både kilde- og effektiv kilde noder i et gitt nettverk.
Hver kant som forbinder en likhet node til en differensial node eller en differensial node til en likhet node sender noe signal . Dette betyr at signalisering i den høyre nettet som er vist ovenfor er identisk med den i den venstre nettverket. Fordi målet er å la normale celler uendret mens skadelige kreftceller så mye som mulig, kan alle likhets noder ignoreres, og søk og simuleringer trenger bare å gjøres på differensial subnettet.
Kontroll strategier
strategiene som presenteres nedenfor fokus på å velge de beste enkeltnoder eller små klynger av noder å styre, rangert etter hvor mye de individuelt endres. I søknaden er imidlertid å kontrollere mange noder er nødvendig for å oppnå en tilstrekkelig grad endret. Effektene av å styre et sett av noder kan være mer enn summen av effektene av å styre de enkelte noder, og forutsi virkelig optimale settet med noder for å målrette er beregningsmessig vanskelig. Her diskuterer vi heuristiske strategier for styring av store nettverk der kombinatoriske tilnærming er upraktisk.
For både og, simulere en kreftcelle betyr dette, og likeledes for normale celler. Selv om normale og kreft stater er matematisk utskiftbare, biologisk vi søke å redusere så mye som mulig mens forlate. Med «nettverkskontroll» mener vi dermed kjører systemet bort fra sin opprinnelige tilstand av med. Styring av de enkelte noder blir oppnådd ved å påføre et sterkt felt (større enn størrelsen av det felt som følge av nodens oppstrømsnaboer) til et sett av noder målrettet, slik at (12)
Dette sikrer at medikamentet feltet kan alltid vinne feltet fra nabonoder.
i søknaden likheten noder er aldri bevisst direkte målrettet, ettersom endre deres tilstand vil påvirke både normale celler og kreftceller. Omtrent av nodene i nettverkene undersøkelsen er likheten noder, så leteområdet er redusert. For betyr den effektive kant delesjon som bare differansenettverket i kreftceller må bli simulert for å bestemme effektiviteten av. For, men det kan være en viss likhet noder som mottar signaler fra oppstrøms differensial noder. I dette tilfelle kan den fulle effekten av det bestemmes bare ved å simulere alle differensial noder, så vel som enhver likhet noder nedstrøms av differensial-noder. Alle påfølgende diskusjon forutsetter at alle noder undersøkt er differensial, og derfor kan målrettes, for både og. Eksistensen av likhet noder for bare begrenser sett målrettbare noder.
Regissert asykliske nettverk.
Full kontroll over en rettet asyklisk nettverk oppnås ved å tvinge for alle. Dette garanterer. Anta at nodene i en asyklisk nettverk har alltid vært fast bort fra kreft staten, det vil si. For en hvilken som helst node for å ha, er det tilstrekkelig å ha en av eller for alle,. Fordi det ikke er noen sykluser til stede, alle oppstrøms stier sufficent lengde avslutte på en kilde. Fordi spinn av alle noder peker bort fra kreft attraktor staten, alle noder nedstrøms må også peke bort fra kreft attraktor staten. Derfor, for asykliske nettverk, tvinger garantier. Komplikasjoner som oppstår fra sykluser er omtalt i neste subsubsection. Men kontrollerende noder i er kanskje ikke den mest effektive måten å presse systemet bort fra kreft bassenget om tiltrekning og, avhengig av kontrollbegrensninger, kan det ikke være mulig. Hvis minimere antall kontroller er nødvendig, søker etter de viktigste flaskehalsene er en bedre strategi.
Vurdere en rettet nettverk og en i utgangspunktet identisk kopi, hvis du fjerner node (og alle forbindelser til og fra) fra minsker indegree av minst én node, til mindre enn halvparten av sin indegree i nettverket, er en
størrelse en flaskehals
.
flaskehals kontroll satt
av flaskehalsen, er definert algoritmer som følger: (1) Begynn et sett med dagens flaskehals slik at; (2) Ta flaskehals fra nettverk; (3) Tilføy med alle noder med strøm indegree som er mindre enn halvparten av det fra det opprinnelige nettverket; (4) Slett alle noder fra nettverket. Hvis ytterligere noder i har sin indegree redusert til under halvparten av deres indegree inn, gå til trinn 3. Hvis ikke, stopp.
virkningen av flaskehalsen i
, er definert som (13) der er kardinaliteten av settet Virkningen av en flaskehals er minimum antall noder som er garantert å bytte bort fra kreft staten når flaskehals blir tvunget bort fra kreft staten.
virkningen brukes til å rangere størrelsen 1 flaskehalser av betydning, med det viktigste som de med størst innvirkning. I søknaden når du søker etter noder å kontrollere, uansett størrelse en flaskehals som vises i flaskehalsen kontroll sett en annen størrelse en flaskehals kan ignoreres, siden feste til de vanlige statlige fikser til normal tilstand også. Merk at definisjonen gitt ovenfor når det gjelder og unngår miscounting i virkningen av en flaskehals.
Nettverket i fig. 2, for eksempel, har tre kilder (noder 1, 2 og 3), men en viktig flaskehals (node 6). Dersom full skade, det vil si det kreves, er det nødvendig da kontroll av alle kildenoder. Hvis det er viktig å minimere antall direkte målrettede noder og kan tolereres, er da kontroll over flaskehalsen node 6 et bedre valg.
Styre alle tre kilde noder (noder 1, 2 og 3) garanterer full kontroll over nettverket, men er ineffektive når det utnyttes hver for seg. Den beste enkelt node å kontrollere i dette nettverket er node 6 fordi det direkte styrer alle nedstrøms noder.
Regissert sykkelrike nettverk.
Ikke alle nettverk kan være fullt kontrollert på av kontrollerende kilde noder, imidlertid. Hvis det er en syklus til stede, baner av uendelig lengde eksistere, og den endelige tilstanden til systemet kan være avhengig av den opprinnelige tilstand, forårsaker deler av nettet til å være hysteresiske. Kontrollere eneste kildene i et generelt rettet nettverk og dermed garanterer ikke mindre systemet begynner med.
Definer en
syklus klynge
, som et sterkt knyttet subnett av et nettverk Nettverket i fig. 3, for eksempel, har en syklus klynge med noder. Hvis nettverket begynner med, og tvinger både kilde- noder borte fra kreften tilstand gjør ingenting for å nodene downsteam av node 3 (se fig. 4). Dette er fordi den indegree, og et flertall av noder som kobler seg til node 4 er i kreft attraktor tilstand. På, sykkel klynger med høy tilkobling tendens til å blokkere innkommende signaler fra utenfor klyngen, noe som resulterer i en uoverstigelig aktivering barriere.
Den høye tilkobling av node 4 forhindrer eventuelle endringer i spinn av noder 1-3 fra spre nedstrøms. Den eneste måten å kontrollere indirekte noder 8-10 er å målrette noder inne i syklusen klyngen. Targeting node 4, 6 eller 7 vil føre til at hele syklusen klyngen å vende bort fra sin opprinnelige tilstand, noe som garanterer kontroll noder 4-10 (se fig. 4).
gjennomsnitts fjerner svingninger som følge av tilfeldig bla noder med targeting node 7 resultater i den raskeste stabilisering, men rettet mot en av nodene 4, 6 eller 7 resultater i samme endelige magnetisering.
den mest effektive enkelt node å kontrollere i dette nettverk er et hvilket som helst av nodene 4, 6 eller 7. Presser noen av disse vekk fra kreft attraktor tilstand vil til slutt føre til at hele syklusen klynge for å vende vekk fra krefttilstand, og alle nodene nedstrøms vil vende i tillegg, slik som vist i fig. 4. syklus klynge her fungerer som en slags stor, hysteresiske flaskehalsen. Vi generaliserer nå begrepet flaskehalser.
Definer en
størrelse
flaskehals
i et nettverk for å være en syklus klynge som når fjernet fra reduserer indegree på minst en node, til mindre enn halvparten av sin opprinnelige indegree. Annet enn å nå ved hjelp av sett av noder i stedet for en enkelt node sett, den ovenfor angitte algoritme for å finne flaskehalsen kontrollsettet forblir uendret. På fig. 3, for eksempel, og. Med dette mer generell definisjon, ser vi at å kontrollere alle størrelser flaskehals garanterer kontroll over alle størrelse 1 flaskehalser i kontroll sett for alle.
For noen flaskehals av størrelse i et nettverk, definere
satt av kritiske noder
, som settet av knutepunkter i minimum kardinaliteten som, når den styres, sikrer full kontroll i alle nodene etter en forbigående periode. Også definere
kritisk antall noder
som. Således, for nettverket i fig. 3,, eller, og.
I generelt, men kan trenge mer enn en node i en syklus klynge å være målrettet for å kontrollere hele syklusen klyngen. Fig. 5 viser en syklus klynge (sammensatt av noder 2-10) som ikke kan kontrolleres ved å målrette en enkelt node. Den nøyaktige verdi av for en gitt syklus klynge avhenger av dens topologi, samt at kantene koblingsnodene fra utsiden av til nodene innsiden av og funn kan være vanskelig. Vi presenterer et teorem som setter grenser på å fastslå hvorvidt et søk etter er praktisk.
Her er det sett av eksternt påvirket noder er det sett av innbrudds tilkoblinger, redusert sett av kritiske noder er, jo minimum indegree er og antall noder i syklusen klyngen er ved Eq. 18, gir dette grensene for den kritiske antall noder å være
Theorem.
Anta et nettverk inneholder en syklus klynge Definer
sett utenfra påvirket noder
(14)
satt for sikkerhet tilkoblinger
(15) og
redusert sett av kritiske noder
(16) Hvis og (17) der er beregnet ignorerer inntrenger tilkoblinger, da (18) hvor
(19)
Proof:
Først bevise den nedre grensen for Eq. 18. La være en syklus klynge i et nettverk med. (En syklus klynge i et nettverk med, vil ha den samme eller høyere aktiverings barriere for en hvilken som helst node i klyngen enn den samme syklus klynge i et nettverk med. Siden vi undersøker den nedre grense for Eq. 18, betrakter vi tilfellet med laveste aktiverings barriere. eventuelle utvendig påvirket noder føre til enten å øke eller forbli det samme.) for en hvilken som helst node for å være i stand til å vende bort fra kreft tilstand (selv om ikke nødvendigvis forbli der), må vi ha det for, noe som betyr at minst halvparten av nodene oppstrøms må peke vekk fra krefttilstand. Noden som krever det minste antall oppstrøms noder å være i normal tilstand er noden som tilfredsstiller Styre mindre enn noder vil forlate alle ukontrollerte noder med et felt i kreft retning, og ingen flere flips vil oppstå. Således, (20)
For den øvre grense for Eq. 18, bør du vurdere en komplett
klikken
på noder, (det vil si for alle, inkludert selv sløyfer) i et nettverk Først, la det ikke være noen forbindelser til alle noder i fra utenfor så det. For odde tvinger noder borte fra kreften tilstand vil resultere i feltet (21) for alle noder Etter en tidsskritt, blir alle noder vende bort fra kreft tilstand. For enda tvinger noder borte fra kreften tilstand vil resultere i feltet (22) for alle noder ved neste trinnet, vil de ufestede nodene velger tilfeldig mellom normale og krefttilstand. Hvis minst ett av disse nodene gjør overgangen fra kreft tilstand, vil feltet ved alle andre noder peker bort fra kreft retning. Systemet vil da kreve en mer tidsskritt å fullstendig slå til. Dermed har vi at for i et nettverk med, (23) med gir størst aktiverings barriere for enhver syklus klynge på noder med å bytte vekk fra kreft attraktor tilstand. En generell syklus klynge med noen topologi på noder med i et nettverk vil ha for alle noder, og så har vi den øvre grensen (24) og dermed beviser Eq. 18 for det spesielle tilfellet.
Nå vurdere en syklus klynge på noder i et nettverk med. Anta at alle noder i er festet bort fra kreft tilstand. Ved Eq. 24 For en hvilken som helst node er garantert fordi det allerede har blitt direkte kontrollert. Enhver node har noen innkommende tilkoblinger fra noder, og disse tilkoblingene kan øke aktiveringen barrieren nok slik at festing er ikke nok til å garantere. For å sikre at en hvilken som helst node peker bort fra kreft tilstand, er det tilstrekkelig å feste alle noder samt bort fra kreft tilstand. Dette øker med høyst, og etterlater (25) kan aldri overstige imidlertid, fordi direkte styring av hver node resulterer i styring Vi kan således si at (26)
Til slutt, ved å kombinere den øvre grense i ligning. 26 med den nedre grensen fra Eq. 20 gir Eq. 18. ▪
Det kan være mer enn én for en gitt syklus klynge. Legg merke til at de trangeste begrensninger på i Eq. 18 kommer fra å bruke med den største overlapping med. Hvis funn er for vanskelig, kan en overvurdering for den øvre grense for fremstilles ved å anta at slik at (27)
Syklusen klyngen i fig. 5 har, og en av de reduserte sett av kritiske knutepunkter slik at det kan bli vist gjennom et uttømmende søk som for dette nettverket, og settet av kritiske knutepunkter er (se fig. 6). Her, selv om dette ikke alltid er tilfelle. Fordi syklusen klyngen har 9 noder, og på de fleste simuleringer for å finne minst en løsning for. Men problemet blir maksimalt antall simuleringer som kreves for å finne øker eksponentielt, og for større nettverk raskt problematiske.
Det er ingen enkelt node til målet som vil kontrollere syklusen klyngen, men fikse noder 9 og 10 resultater i fullstendig kontroll av syklusen klyngen, slik at bare en node i krefttilstand. Dette betyr og.
En heuristisk strategi for styring av sykkel klynger er å lete etter størrelse flaskehalser innsiden av flaskehalser i størrelse og gjennomsnittlig indegree kan inneholde høy effekt størrelse flaskehalser, der. Størrelse flaskehalser må være i forhold til å finne den beste sett med noder å målrette å redusere. Bare å sammenligne effekten er For lite fordi en syklus klynge med en stor innvirkning kan også ha en stor, noe som krever mye mer innsats enn sine innvirkning meritter. Definer
kritisk effektivitet
av en flaskehals som (28) Dersom den kritiske effektiviteten av en syklus klynge er mye mindre enn konsekvensene av størrelse 1 flaskehalser fra utsiden av syklusen klyngen, den syklusen klyngen kan trygt ignoreres .
for noen syklus klynger, men ikke alle nodene må kontrolleres for at en stor del av nodene i syklusen klyngens kontroll satt til å snu. Definer
optimal effektivitet
av en flaskehals som (29) hvor er størrelse 1 flaskehalser for alle Merk at for alle størrelser en flaskehals Denne mengden kan dermed flaskehalser med svært forskjellige egenskaper (,, eller) for å bli rangert mot hverandre.
Alle strategier presentert ovenfor er utformet for å velge den beste individuelle eller liten gruppe av noder til målet. Vesentlige endringer i de biologiske nettverk «magnetisering krever målretting mange noder, imidlertid. Rå makt søk på effekten av kombinasjoner av større noder er vanligvis umulig fordi det nødvendige antall simuleringer skalaer eksponentielt med antall noder. Et urent Monte Carlo søk er også tallmessig kostbar, siden det er vanskelig å prøve en vesentlig del av den tilgjengelige plassen. Et alternativ er å dra nytte av de flaskehalser som kan være lett å finne, og rangere alle størrelse flaskehalser i en sortert liste slik at (30) der (31) for alle og fikse flaskehalsene i listen i rekkefølge. Dette kalles
effektivitet rangerte
strategi. Hvis alle størrelse flaskehalser blir oversett, det kalles
ren
effektivitet rangerte strategi, og hvis størrelse flaskehalser er inkludert det kalles
blandet
effektivitet rangerte strategi.
en effektiv polynomisk tid algoritme for å finne de beste noder å fikse, som vi kaller
beste + en
strategi (tilsvarer en grådig algoritme), fungerer som følger: (1) Begynn med et frø sett noder å fikse, (2) Test effekten av feste for alle tillatte noder (3), der er det beste node fra alle samplet; (4) Dersom, gå til trinn (2). Ellers stopper. Frøet sett av noder kan være den eneste høyeste effekten størrelse en flaskehals i nettverket, eller det kan være den beste sett med noder (der) funnet fra et brute force-søk.
Kreft Signa
Ved anvendelse til biologiske systemer, antar vi at magnetiseringen av celletypen er knyttet til
levedyktighet
av celletype som er den fraksjon av celler av typen som overlever en medikamentell behandling. Det er rimelig å anta at levedyktigheten til celletypen, er en monotont økende funksjon av. Fordi det nøyaktige forholdet ikke er kjent, analyserer vi effekten av eksterne forstyrrelser i form av sluttmagnetiseringer.
Vi trenger å bruke så få kontroller som mulig for å tilstrekkelig redusere samtidig la. Ved praktiske anvendelser er imidlertid en begrenset i settet av druggable mål. Alle klasser av legemidler er begrenset til bare å handle et bestemt sett av biologiske komponenter. For eksempel, en klasse av legemidler som er under intens forskning er Proteinkinasehemmere [35]. I dette tilfelle har man to begrensninger: de eneste noder som kan målrettes er de som svarer til kinaser, og de kan bare bli hemmet, dvs. slått av. Vi vil bruke eksempelet på kinaseinhibitorer for å vise hvordan styre påvirkes av slike typer av begrensninger. Som vist på fig.
