Abstract
Bakgrunn
forhøyet hvite blodceller (WBC) er assosiert med risiko for venøs tromboembolisme (VTE) hos kreftpasienter initiere kjemoterapi. Det er ikke kjent om risikoen for VTE ved hvite blodlegemer hos kreftpasienter er årsakssammenheng eller bare en konsekvens av ondartet sykdom. For å løse dette spørsmålet, studerte vi sammenhengen mellom antall hvite blodlegemer, målt før kreftutvikling, og risikoen for VTE hos personer som gjorde og ikke utviklet kreft i løpet av oppfølgings i en prospektiv populasjonsbasert studie.
metoder
Baseline egenskaper, herunder WBC og nøytrofile granulocytter, ble målt i 24304 opprinnelig kreftfrie emner som deltok i Tromsø Studier i 1994-1995. Incident kreftdiagnose og VTE hendelsene ble registrert opp til 1. september 2007. I kreft årsklasse, ble WBC og nøytrofile granulocytter målt i gjennomsnittlig 7,1 år før kreftutvikling. Cox-regresjon modeller ble brukt til å beregne hazard ratio (HRS) for VTE av WBC og nøytrofile granulocytter som variabler kategorisert (
th, 40-80
th 40, og 80
th persentil) med 95% konfidensintervall (cIS).
Resultater
i løpet av oppfølgings, 1720 fag utviklet kreft, og det var 388 VTE hendelser, hvorav 116 skjedde i kreft-gruppen (6,9 per 1000 person-år) og 272 i den kreftfrie gruppe (1,1 per 1 000 årsverk). Hos dem som utviklet kreft, WBC over 80
th persentil (≥8.6×10
9 celler /L) var assosiert med en 2,4 ganger høyere risiko (HR 2,36, 95% KI: 1,44 til 3,87) av VTE sammenlignet med WBC under 40
th persentil ( 6.4×10
9 celler /L). Ingen sammenheng ble funnet mellom WBC og VTE hos dem som bodde kreft-fri (HR 0,94, 95% KI 0,65 til 1,36). Lignende funn ble observert for nøytrofile.
Kommentar
Pre-kreft WBC var assosiert med risiko for VTE hos kreftpasienter, men ikke i kreftfrie fag. Våre funn tyder på at leukocytter kan spille en kausal rolle i kreftrelaterte VTE snarere enn bare reflekterer lavgradig inflammasjon assosiert med kreft
Citation. Blix K, Jensvoll H, Brækkan SK, Hansen JB (2013) hvite blodceller måles før kreftutvikling er assosiert med fremtidig risiko for venøs tromboembolisk sykdom – Tromsøundersøkelsen. PLoS ONE 8 (9): e73447. doi: 10,1371 /journal.pone.0073447
Redaktør: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Nederland
mottatt: 20 mars 2013; Godkjent: 21 juli 2013; Publisert: 04.09.2013
Copyright: © 2013 Blix et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. SKB, JBH og HJ har fått forskningsmidler fra Nord-Norge RHF (URL: https://www.helse-nord.no/). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Venøs tromboembolisme (VTE), inkludert dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE), er en vanlig sykdom med alvorlige kort- og langsiktige konsekvenser. Den totale forekomsten av VTE er 1-2 per 1000 årsverk hos voksne, og det øker eksponentielt med høyere alder [1-3]. Til dags dato, mange kjøpte og genetiske risikofaktorer for VTE er identifisert, og kreft er etablert som en av de viktigste årsakene til VTE. Samlet, kreft er assosiert med en 5-7 ganger økt risiko for VTE [4-6], og ca 20% av hendelsen VTE hendelsene er assosiert med malignitet [1-3]. Kreftpasienter som utvikler VTE har forkortet forventet levetid i forhold til kreftpasienter uten VTE [7,8]. VTE hos pasienter med kreft fører også til hyppig og langvarig sykehusinnleggelser, og dermed forbruker en betydelig mengde av helseressurser [9]. Videre kreftpasienter med VTE mer ofte lider av tilbakevendende VTE og blødningskomplikasjoner ved behandling med antikoagulasjonsmidler [10]. Gjeldende retningslinjer støtter ikke tromboseprofylakse til alle kreftpasienter, understreker viktigheten av å identifisere høyrisikogrupper [11].
I populasjonsbaserte kohortstudier, høy leukocyttverdiene har blitt anerkjent som en risikofaktor for kreftdødelighet og arteriell trombose [12-15]. Begrenset kunnskap foreligger imidlertid på sammenhengen mellom antall hvite blodceller (WBC) og risiko for VTE. En populasjonsbasert kohort studie av kreftfrie emner rapporterte ingen sammenheng mellom antall hvite blodlegemer og risiko for VTE [16]. I kontrast, ble leukocytose identifisert som en risikofaktor for VTE og mortalitet hos ambulerende kreftpasienter [17]. Imidlertid er det ikke kjent om risikoen for VTE av hvite blodlegemer hos kreftpasienter er kausal, eller bare en konsekvens av ondartet sykdom. WBC er ofte forhøyet hos pasienter med kreft [18], og leukocytter er vist å være viktig i progresjon av kreft [19]. Følgelig har vi funnet det relevant å undersøke om WBC og nøytrofile granulocytter, den store undertype av WBC, målt før kreftdiagnose var assosiert med risiko for VTE i kreft og kreftfrie emner rekruttert fra en generell befolkning.
metoder
Etikk uttalelse
studien ble godkjent av Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk i Nord-Norge (REC Nord), og deltakerne ga sin informert skriftlig samtykke til å delta.
Study befolkningen
Deltakere ble rekruttert fra fjerde undersøkelse av Tromsø Study (gjennomført i 1994-1995), en single-senter, populasjonsbasert kohort studie. Alle innbyggerne i Tromsø kommune var invitert og 77% (n = 27 158) av kvalifisert befolkningen deltok. Emner som ikke lenger var offisielt registrert som innbyggere i Tromsø ved baseline (n = 43), fikk ikke samtykke til medisinsk forskning (n = 201), hadde en kjent VTE før inklusjon (n = 48), eller manglende verdier for total WBC eller nøytrofile, (n = 1679) ble ekskludert fra studien befolkningen. Videre pasienter med en historie med kreft (n = 753) eller okkult kreft ved baseline (dvs. kreftdiagnose 1 år etter baseline inkludering, n = 130) ble ekskludert for å unngå påvirkning av allerede eksisterende kreft på WBC måling. Individer med ikke-melanom hudkreft (ICD-7-koder: 191.0-191.9) ble ansett som kreft-fri fag, på grunn av den ikke-metastatiske potensial for sykdommen. Følgelig studiepopulasjonen telte 24 304 pasienter som ble fulgt i inntil 12,9 år. Observasjons tid ble beregnet for hvert fag fra datoen for påmelding til enten dato for VTE, migrasjon, død eller slutten av oppfølgings (01.09.2007), avhengig av hva som kom først. Emner som fikk diagnosen kreft i løpet av oppfølgings og fag kreft-fri ble analysert separat som forble.
Grunnlinjemålinger
Baseline data ble innhentet ved klinisk undersøkelse, ikke-fastende blodprøver og selvadministrerte spørreskjemaer. Blodprøver ble tatt fra en antecubital vene og analysene ble utført ved Institutt for klinisk kjemi, Universitetssykehuset Nord-Norge. For WBC og nøytrofile granulocytter, ble 5 ml blod samles i Vacutainer-rør som inneholder EDTA som en antikoagulant (K3- EDTA 40 mL, 0,37 mol /L per rør), og analysert innen 12 timer etter en automatisk blodcelleteller (Coulter Counter® , Coulter Electronics, Luton, UK). Kroppsvekt og høyde ble målt hos personer iført lette klær og ingen sko. Body mass index (BMI) ble beregnet som vekt i kilo delt på kvadratet av høyden i meter (kg /m
2). Informasjon om fysisk aktivitetsnivå (gjennomsnittlige ukentlige timer med hardt fysisk aktivitet, dvs. aktivitet som forårsaker svetting og /eller åndenød), nåværende daglig røyking (sigaretter /sigar /pipe), selvrapportert diabetes og hjerte-karsykdom [CVD] (angina pectoris , hjerteinfarkt eller hjerneslag) ble hentet fra spørreskjemaene.
kreft konstatering
Overvåking av kreftdiagnoser i den norske befolkningen er utført av kreft~~POS=TRUNC i Norge (CRN) og informasjon om kreft i kohorten ble innhentet gjennom kobling til CRN. Den CRN er ansett som en komplett og gyldig registret, og i en senere vurdering av datakvalitet ble det funnet å ha en fullstendig 98,8% med 94% av tilfellene blir histologisk verifisert [20]. Den CRN gitt informasjon om dato for diagnose og plassering av sykdommen (ICD-7 koder 140-205).
Venøs tromboembolisme konstatering
Først livet tid VTE hendelsene ble identifisert ved å søke på sykehus utslipp diagnose registret, røntgen registeret og obduksjonen registret ved Universitetssykehuset Nord-Norge, som tidligere beskrevet av Brækkan et al [1]. Universitetssykehuset Nord-Norge er det eneste sykehuset som utfører diagnostisk verifikasjon og behandling av VTE i regionen, og utslippet diagnose registeret omfatter både polikliniske konsultasjoner og sykehusinnleggelser. En VTE hendelsen ble registrert da alle fire av følgende kriterier er oppfylt; (I) objektivt bekreftet av diagnostiske prosedyrer (kompresjon ultralyd, venografi, spiral computertomografi, perfusjon-ventilasjon skanning, pulmonal angiografi eller obduksjons); (Ii) en diagnose av dyp venetrombose eller lungeemboli gjort av legen ble skrevet i journalen; (Iii) tegn og symptomer på VTE var til stede; og (iv) relevant behandling ble igangsatt (heparin, warfarin eller lignende agent, trombolytika eller karkirurgi). Registreringer gjort fra obduksjonen registret nødvendig at VTE var anerkjent dødsårsaken eller en betydelig bidragsyter på dødsattesten.
vekk andre enn kreft faktorer ble systematisk innhentet fra de medisinske registreringer av VTE pasienter. Slike faktorer var: siste kirurgi eller traume i løpet av de siste 8 uker, akutte medisinske tilstander (akutt MI, hjerneinfarkt eller større infeksjonssykdommer), merket immobilisering (sengeleie for 3 dager, rullestolbrukere, eller lange reiser over 4 timer i løpet av de siste 14 dager før den VTE) eller andre provoserende faktorer er spesielt beskrevet av en lege i journalen (f.eks intra kateter).
Statistiske analyser
Lineær regresjon og kji-kvadrat test ble anvendt i trendanalyser av kontinuerlige og todelte utgangsvariabler, respektivt. Insidensen av VTE og kreft ble beregnet over WBC kategorier i begge kohorter. Cox regresjonsmodeller ble benyttet for å bestemme hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall. WBC og nøytrofile granulocytter ble behandlet som kontinuerlig og kategorisert (
th 40,
th 40-80, og 80
th persentiler) variabler. I de kategoriserte analyser, ble den nedre 40
th persentil brukt som referansegruppe. I den enkle regresjon modell HRS ble justert for alder og kjønn, mens multivariabel modell inkludert alder, kjønn, røyking, BMI, historie CVD, diabetes og hard fysisk aktivitet. Multivariable justerte assosiasjoner mellom hvite blodlegemer og risiko for VTE i kreft og ikke-kreft fag ble visualisert ved gener additiv regresjon plott. I disse tomter, ble antall hvite blodlegemer (log transformert) modellert med en 4-frihetsgrader smoothing spline passer i Cox proporsjonale hazard-modeller, inkludert de samme variablene som beskrevet ovenfor. Den proporsjonale farer antakelsen ble bekreftet ved å evaluere parallellitet mellom kurvene i log-log overlevende funksjon. Den statistiske pakker R (versjon 2.15.1 for windows) og SPSS (versjon 19, IBM SPSS Statistics) ble brukt for analysene.
Resultater
I alt 1 720 pasienter (7% av befolkningen) ble diagnostisert med kreft under oppfølging. Tabell 1 viser baseline for kreft-og ikke-kreft kohort i løpet kategorier av hvite blodlegemer. I kreft kohort (n = 1 720), den midlere alder var høyere (58) enn i den ikke-kreft kohort (45 år). Alder litt redusert over økende verdier av total antall hvite blodlegemer i begge kohorter, som gjorde andel individer som utfører hardt fysisk aktivitet. Daglig røyking var betydelig mer vanlig over økende kategorier av hvite blodlegemer i begge gruppene. Mindre endringer i BMI og ingen endringer i historien av CVD dukket opp på tvers av kategorier av hvite blodlegemer.
Kategorier av hvite blodlegemer (10
9 celler /L)
P
for trend
6,4
06.04 til 08.05
≥ 8,6
CancerSubjects (n) 671 688 361-alder (år) 58,5 ± 13.358.2 ± 13.655.6 ± 12.80.002Sex (hunn) 49,0 (329) 51,2 ( 352) 48,5 (175) 0.9BMI (kg /m
2) 25,9 ± 4.025.8 ± 4.225.3 ± 3.90.06Daily smoking21.0 (141) 44,0 (303) 70,6 (255) 0.001Physical aktivitet ( hard) 24,7 (164) 21,3 (145) 16,9 (60) 0.003Self-rapporterte DM2.7 (18) 3,8 (26) 3,6 (13) 0.3Self-rapporterte CVD11.2 (75) 12,4 (85) 9,4 (34) 0.5Non-cancerSubjects (N) 888 492 144 486-alder (år) 46,1 ± 14.945.7 ± 14.643.5 ± 13.1 0.001Sex (hunn) 49,7 (4414) 53,0 (4884) 54,7 (2455) 0.001BMI (kg /m
2) 24,9 ± 3.625.3 ± 3.925.2 ± 4,0 0.001Daily smoking19.0 (1689) 39,3 (3618) 66,0 (2963) 0.001Physical aktivitet (hard) 35,3 (3121) 30,1 (2753 ) 27,4 (1218) 0.001Self anmeldte DM1.3 (118) 1.9 (172) 1.4 (64) 0.3Self rapportert CVD5.3 (475) 6.4 (592) 5.6 (252) 0.2Table 1. Baseline karakteristikker på tvers kategorier av totalt antall hvite blodceller (WBC) teller i pasienter som utviklet kreft og fag som ikke utviklet kreft i løpet av oppfølgings.
Tromsøstudie 1994-2007.Values er gitt som gjennomsnitt ± 1 standardavvik eller som prosentandeler med absolutte tall i parentheses.Physical aktivitet (harde) ≥ én time per uke for aktivitet som forårsaket svette eller breathlessness.BMI = Body mass indexDM = Diabetes mellitusCVD = Hjerte- og karsykdommer CSV Last CSV
Gjennom studietiden 388 hendelsen VTE hendelsene ble registrert og 29% av VTE hendelser (n = 116) hos kreft kohort. De kliniske karakteristika for VTES forekommer i kreft-og ikke-kreft kohort er vist i tabell 2. Andelen VTES som kan være relatert til ett eller flere vekk annet enn cancer faktorer som var lik i begge gruppene (46% og 47%, henholdsvis). Spesielt kirurgi ble et predisponerende hendelse i samme forhold i kreft og ikke-cancer fag. Traumer ble oftere assosiert med VTE i ikke-kreftpasienter, mens andre predisponerende faktorer (dvs. intravaskulære katetre) oftere forekom hos kreftpasienter.
Cancer relatert VTE (n = 116)
Non-kreft VTE (n = 272)
Total provosert
* 45,7 (53) 47,4 (129) kirurgi
** 15,5 (18) 18,4 (50) Akutt medisinsk tilstand
† 14,7 (17) 16,5 (45 ) Trauma
** 2,6 (3) 8,5 (23) Immobilisering
‡ 19,0 (22) 17,6 (48) Andre utløsende faktor
§6.0 (7) 2,9 (8) Tabell 2. Kliniske kjennetegn ved kreft og ikke-kreftrelatert venøs tromboembolisme (VTE) arrangementer på tidspunktet for VTE diagnose.
Tromsøstudie 1994-2007.Values er gitt som prosenter med absolutte tall i parentes. * en eller flere provoserende faktorer, med unntak for kreft. ** Innen 8 uker før VTE hendelsen † hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag eller større infeksjonssykdom ‡ Sengeleie 3 dager, rullestol, lang hale reise 4 timer i det siste 14 days.§Other utløsende faktor beskrives av lege, f.eks intravaskulær kateter. CSV Last ned CSV
Risikoen for VTE ved WBC og nøytrofile granulocytter i kreft og kreft frie fag er vist i tabell 3. Gjennomsnittlig observasjonstiden var 9,8 år i kreft kohorten og 11,0 år i den ikke-kreft kohort. Den totale insidensen av VTE i kreft kohorten var 6,9 per 1000 årsverk, sammenlignet med 1,1 per 1 000 årsverk i den ikke-kreft-kohorten (Tabell 3). I kreft kohorten økte VTE insidens fra 6,2 per 1000 årsverk i fag med WBC 6,4 x 10
9 celler /L til 10,6 per 1000 årsverk hos personer med totalt antall hvite blodlegemer ≥8.6 x 10
9 celler /L, mens de tilsvarende priser i den ikke-kreft kohorten var 1,2 og 0,9, henholdsvis. Figur 1 viser multivariabel justerte sammenslutning av WBC med VTE i kreft og ikke-kreft kohorter. Når analysert som en kontinuerlig variabel, det multivariabel justert HR for VTE ved ett standardavvik økning (SD = 1,96 x 10
9 celler /L) i WBC var 1,19 (95% CI 1.9 til 1.30) i kreft-kohorten og 1,00 (95% CI: 0,87 til 1,15) i den ikke-kreft kohort. I kreft kohorten ble WBC i øvre kategori forbundet med nesten to ganger økt risiko for VTE (HR 1,95, 95% KI 1.24 til 3.7), sammenlignet med den laveste kategorien på den enkle cox-modell justert for alder og kjønn . I multivariat modell, justert for alder, kjønn, røyking, BMI, fysisk aktivitet, selvrapportert diabetes mellitus og hjertesykdom, HR var 2,36 (95% KI 1,44 til 3,87)
PY
#
VTE
IR **
HR †
multivariabel HR ‡
WBC * Kreft 6.46613416.20 (4.57-8.42) 1,00 (referanse) 1,00 (referanse) 6.4-8.56796395.74 (4.19-7.86) 0,94 (0.60-1.45) 1,03 (0.66-1.62) ≥ 8.634003610.59 (7.64-14.68) 1,95 (1,24 -3,07) 2,36 (1,44 til 3,87)
P for trend
0,01
0,002
HR per 1 SD
§168091166.90 (5.75-8.28) 1,18 (1.07- 1,30) 1,19 (01.09 til 01.30) ikke-kreft 6.4973721171.20 (1.00-1.44) 1,00 (referanse) 1,00 (referanse) 6.4-8.51013641101.09 (0.90-1.31) 0,96 (0.74-1.25) 0,91 (0.70-1.19) ≥ 8.649541450.91 (0.68-1.22) 1,02 (0,72 -1,44) 0,94 (0,65 til 1,36)
P for trend
0,98
0,62
HR per 1 SD
§2482762721.10 (0.98-1.24) 1,04 (0.91- 1,18) 1,00 (0,87 til 1,15) Nøytrofiltall * Kreft 3.56977446.31 (4.70-8.48) 1,00 (referanse) 1,00 (referanse) 3.5-5.06462456.96 (5.20-9.32) 1,15 (0.76-1.74) 1,20 (0.79-1.84) ≥ 5.13370278.01 (5.49-11.68) 1,40 (0,87 -2,27) 1,56 (0,93 til 2,61)
P for trend
0,1
0,09
HR per 1 SD
§168091166.90 (5.75-8.28) 1,26 (1.06- 1,50) 1,33 (1,11 til 1,61) ikke-kreft 3.51028931221.19 (1.00-1.42) 1,00 (referanse) 1,00 (referanse) 3.5-5.1956241021.07 (0.88-1.30) 0,94 (0.72-1.22) 0,93 (0.71-1.22) ≥ 5.149759480.96 (0.72-1.27) 1,07 (0,76 -1,49) 1,09 (0,77 til 1,56)
P for trend
0,9
0,8
HR per 1 SD
§2482762721.10 (0.98-1.24) 1,01 (0.89- 1,15) 1,01 (0,88 til 1,16) Tabell 3. Insidensrater (IRS) og fareforhold (HRS) for venøs tromboembolisme (VTE) etter totalt antall hvite blodceller (WBC) og nøytrofile granulocytter.
Tromsø Study 1994-2007. * 10
9 celler /L # person år ** Insidensrate per 1000 personår, med 95% konfidensintervall. † Justert for alder og kjønn, med 95% konfidensintervall. ‡ Justert for alder, kjønn, røyking, kroppen mass index, fysisk aktivitet (hard), selvrapportert DM og selvrapportert CVD, med 95% sikkerhet intervals.§WBC telle en standardavvik (SD) = 1,98, Nøytrofiltall en SD = 1,54. CSV Last ned CSV
Dose-respons-forholdet mellom antall hvite blodlegemer og risiko for VTE i kreft og ikke-kreft fag innhentet av generalisert lineær regresjon. Regresjonsmodellene er justert for alder, kjønn, BMI, røyking, selvrapportert diabetes, fysisk aktivitet og selvrapportert CVD. De heltrukne linjer viser timer og de skraverte områdene viser 95% CIS. Tetthet tomter viser fordelingen av WBC og hvite vertikale linjer indikerer
th 2,5,
th 25
th 50,
th 75 og 97,5
th prosentiler.
Nøytrofiltall viste lignende mønster som total WBC i kreft og ikke-kreft fag (tabell 3). Den multivariabel justert HR for VTE ved ett standardavvik økning (SD = 1,54 x 10
9 celler /L) i nøytrofile var 1,33 (95% KI 1,11 til 1,61) i kreft kohorten sammenlignet med 1,01 (95% KI : 0,88 til 1,16) i den ikke-kreft kohort. I kreft årsklasse, pasienter med nøytrofile over 80
th persentil (≥5.1 x 10
9 celler /L) hadde en ikke-signifikant 1,6 ganger økt risiko (HR 1,56, 95% KI 0,93 til 2,61 ) for VTE sammenlignet med dem med tall under 40
persentilen ( . 3,5 x 10
9 celler /L)
Røyking øker antall hvite blodlegemer, og er også assosiert med kreft og VTE. Derfor, for å sikre at den observerte risikoen for VTE ved WBC i kreftpasienter ikke var utelukkende drevet av en smoking indusert økning i antall hvite blodlegemer, vi også gjennomført analyser begrenset til ikke-røykere. I kreft årsklasse, den multivariate HR for øvre versus lavere kategori av hvite blodlegemer var 2,23 (95% KI 1.22 til 4.9), som klart viser at den sterke tilknytningen ikke var påvirket av røyking (data ikke vist).
gjennomsnittlig tid fra baseline til kreftdiagnose var 7,1 år. Hazard ratio for kreft var ikke signifikant forskjellig mellom kategorier av hvite blodlegemer når analysene ble justert for alder, kjønn, BMI, røyking, fysisk aktivitet, selvrapportert diabetes og hjerte-og karsykdom (data ikke vist). Dermed fikk den observerte sammenslutning av leukocytter og VTE hos kreftpasienter ikke ut til å forklares med økt risiko for kreft hos dem med høy leukocytter.
Diskusjoner
Dette populasjonsbasert kohort studien er, til det beste av vår kunnskap, den første til å identifisere at pre-kreft leukocyttverdiene er forbundet med fremtidig risiko for VTE. Kreftpasienter med WBC over 80
th persentil (≥ 8,6 x 10
9 celler /L), målt i gjennomsnitt 7 år før kreftdiagnose, hadde en 2,4 ganger økt risiko for VTE sammenlignet med de med WBC under 40
th persentil ( 6,4 x 10
9 celler /L) i multivariabel analyse. I tillegg fikk vi bekreftet de opprinnelige funnene fra LITE studie [16] viser at antall hvite blodlegemer ikke var assosiert med risiko for fremtidig VTE i kreftfrie befolkningen.
Tidligere studier har gitt økende bevis for en prediktiv rolle WBC for risiko for VTE hos pasienter med overt kreft. Ambulerende kreftpasienter med leukocytose (leukocytter 11 x 10
9 celler /L) før oppstart av kjemoterapi hadde en 2-ganger økt risiko for VTE [17]. Leukocytter var også en risikofaktor for senere trombose hos kreftpasienter som mottar cisplatin [21] eller gemcitabin [22] kjemoterapi. Videre, en multisenter, VTE-registret studie fant at kreftpasienter med VTE og leukocytose hadde 1,6 ganger økt risiko for tilbakevendende VTE, mens personer med lav WBC ( 4 x 10
9 celler /L) hadde redusert risiko av tilbakefall, sammenlignet med kreftpasienter med normal WBC [23]. Men utformingen av disse studiene gjorde det umulig å diskriminere om forholdet mellom WBC og VTE risiko hos kreftpasienter kan være årsaks eller knyttet til tilstedeværelsen av andre kreftrelaterte funksjoner som komorbiditet, aggressiv kreft, pro- inflammatorisk miljø eller sekundært til kjemoterapi.
Våre funn legge til dagens kunnskap ved å indikere at sammenhengen mellom antall hvite blodlegemer og risiko for VTE observert hos kreftpasienter er ikke på grunn av antall hvite blodlegemer som en uskyldig tilskuer av ondartet sykdom . Først ble leukocyttverdiene (totalt WBC og nøytrofile granulocytter) målt i minst ett år før kreftdiagnoser, i forbindelse med fremtidig risiko for VTE hos kreftpasienter. For det andre risikoestimater for VTE ved leukocyttverdiene målt før kreftutvikling var lik risikoestimater i en fersk studie der leukocyttverdiene ble målt etter kreftdiagnoser [17]. Videre, i lys av den potensielle trombose modell [24], vil venøs trombose oppstår når en kombinasjon av risikofaktorer når et visst nivå (trombose potensial). Følgelig høy WBC alene nådde ikke trombose potensial, men i kombinasjon med malignitet våre funn støtter at WBC bidrar til å nå trombose terskel. Dermed blir tids sekvens av hendelser og størrelsen av anslagene risiko støtter ideen om at leukocytter kan være viktige i patogenesen av venøs trombose i nærvær av malignitet, men ikke i den generelle cancer-frie populasjonen.
de mekanismer som leukocytter bidrar til patogenesen av kreft forbundet VTE er ikke klart. Imidlertid økende bevis fra eksperimentelle og kliniske studier indikerer at mikropartikler som uttrykker vevsfaktor (TF), veksthus fra kreftceller og aktiverte eller apoptotiske leukocytter, særlig monocytter, kan spille en viktig rolle i patogenesen av kreft-relaterte venøs trombose [25-27 ]. Økte nivåer av P-selektin, en leukocytt adhesjonsmolekyl, som uttrykkes på aktiverte endotelceller og blodplater [28], har vist seg å øke risikoen for trombose hos kreftpasienter [29]. Videre utløser samspillet mellom P-selectin og dens ligand på leukocytter (P-selektin glykoprotein-1, PSGL-1) utgivelsen av prokoaguleringsbetingelser mikropartikler [30] og fremmer trombe vekst [31,32]. Nyere funn har også foreslått at nøytrofile kan være viktig trombe formasjon gjennom dannelsen av nøytrofile ekstracellulære feller (NET) [33]. NET er duk av DNA frigjøres fra nøytrofile under høyt stress situasjoner som sepsis, og tjene som antibakterielle feller [34]. NET er blitt demonstrert å overholde blodplater og røde blodlegemer, samt for å aktivere koagulasjonskaskaden, for derved å fremme dannelsen av trombin [35]. Videre er en veldig fersk studie viste at nøytrofile fra mus med kreft var mer tilbøyelige til å generere NETS enn de fra kreft frie mus, noe som tyder på at kreft disponere nøytrofile å frigjøre ekstracellulære DNA feller som bidrar til kreft-assosiert trombose [36].
Tidligere populasjonsbaserte kohortstudier har vist at leukocytter i seg selv er prediktive for kreftutvikling og kreft assosiert dødelighet [15,37]. Således kunne en forhøyet leukocytter representere et felles underliggende risikofaktor for kreft og VTE. I vår studie, men leukocytter var ikke en risikofaktor for kreftutvikling. En mulig forklaring kan være at de med høy leukocytter ved baseline utviklet en mer aggressiv krefttype med en høyere trombotisk potensial. Dessverre, på grunn av manglende statistisk styrke, var vi ikke i stand til å gjøre undergruppen analyser på risikoen for VTE ved ulike kreftformer.
De viktigste styrken i vår studie er den potensielle design, den store bestanden rekruttert fra en generell befolkning, på lang sikt oppfølging, og validert eksponering og endepunkter. De VTE hendelsene ble systematisk validert og objektivt bekreftet, og som Universitetssykehuset i Nord-Norge er det eneste diagnostiske og behandlende institusjon for VTE i regionen, er det sannsynlig at de fleste av VTE hendelsene i befolkningen ble registrert. Likeledes, Kreftregisteret Norge har høy fullstendighet og gyldighet. Tromsøundersøkelsen består av gjentatte undersøkelser (1994-95, 2001-02, 2007-08), og en undergruppe av deltakerne ble invitert til å delta i alle de seks undersøkelsene. Dette gjør det mulig for en vurdering av variasjon i visse eksponerings variable over tid. Noen begrensninger ved studien bør også nevnes. Først bare en måling av hvite blodlegemer var tilgjengelig for hele studiepopulasjonen, og estimatene risiko var basert utelukkende på denne målingen. Men i vår sub-populasjon av personer som deltok flere undersøkelser, 69% av pasientene som var i utgangspunktet (1994-95) kategorisert i øvre del av hvite blodlegemer, ble kategorisert på samme måte ved neste måling (2001-02). Generelt, intra-individuell variasjon i en eksponering variabel svekker statistiske assosiasjoner, og dette er spesielt viktig ved langtidsoppfølging (regresjon utvanningseffekt). Videre informasjon om kreftbehandling var ikke tilgjengelig i vår studie, og størrelsen på kreft kohorten begrenset mulighetene for undergruppen analyser (f.eks kreftformer og stadier).
I konklusjonen, leukocytter var en risiko faktor for venøs trombose hos pasienter som utviklet kreft i løpet av oppfølging, men ikke i den kreftfrie befolkningen. Våre funn tyder på at leukocytter kan spille en rolle i patogenesen av venøs trombose, i nærvær av en ondartet miljø.
