Abstract
Formål
For pasienter med metastatisk kastrering-resistent prostatakreft (mCRPC), docetaxel pluss prednison fører til overlegen overlevelse og en høyere svarprosent sammenlignet med mitoxantrone pluss prednison. Vi analyserte effekten av langtidsbehandling med ≥10 sykluser av docetaxel, og validert risikogruppeinndelingen i å forutsi total overlevelse (OS) i japanske pasienter med mCRPC.
Pasienter og metoder
femtito pasienter med mCRPC ble administrert 55 mg /m
2 docetaxel og 8 mg deksametason, hver 3 eller 4 uker, samtidig med hormonbehandling og daglig oral deksametason. De ble delt inn i to grupper, kortsiktig (9 eller færre sykluser) og lang sikt (10 eller flere sykluser). Fire risikofaktorer inkludert tilstedeværelse av anemi, skjelettmetastaser, betydelige smerter og viscerale metastaser ble brukt til risikogruppe klassifisering.
Resultater
Fjorten pasienter (27%) hadde en høyde på PSA i til tross for docetaxel behandling, mens 23 pasienter (44%) hadde en nedgang i PSA-nivå, inkludert 9 pasienter (17%) som PSA-nivå redusert med ≥50%. Median varighet av OS etter initiering av denne behandlingen var 11,2 måneder i kortsiktig gruppen og 28,5 måneder i den langsiktige gruppe. Den gode risikogruppe viste en signifikant forskjell i OS sammenlignet med de mellomliggende og fattige risikogrupper (P 0,001). Median antall behandlingssykluser var 14, 4 og 3 for hver risikogruppe, henholdsvis (p 0,01).
Konklusjoner
Denne studien viste at ≥10 sykluser av denne docetaxelbehandling kan betydelig forlenge overlevelsen i japanske menn med CRPC. Denne risikoen gruppeinndelingen for menn med mCRPC ved oppstart av denne kjemoterapi er nyttig
Citation. Kawahara T, Miyoshi Y, Sekiguchi Z, Sano F, Hayashi N, Teranishi J-jeg, et al. (2012) Risikofaktorer for metastatisk Kastrering resistent prostatakreft (CRPC) Tippe langvarig behandling med Docetaxel. PLoS ONE 7 (10): e48186. doi: 10,1371 /journal.pone.0048186
Redaktør: Hari Koul, University of Colorado, USA
mottatt: 20 januar 2012; Godkjent: 21 september 2012; Publisert: 30 oktober 2012
Copyright: © 2012 Kawahara et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er den vanligste kreftformen hos menn, med ca 220 000 tilfeller og 29.000 dødsfall årlig i USA [1], [2]. I Japan, til tross for lavere forekomst enn i USA, prostatakreft har stadig vært økende de siste årene [2]. Huggins
et al.
, I 1941, først rapportert effekten av androgen deprivasjon terapi ved avansert prostatakreft [3]. Selv om 80-90% av prostatakreft med metastatiske lesjoner svare på innledende androgen ablasjon terapi, de fleste pasienter med prostatakreft slutt utvikle progressiv sykdom hormon ildfast kreft. Tidligere kjemoterapi forsøk i CRPC har resultert i lave responsrater og minimal overlevelse innvirkning [4], og det er klart at bedre agenter er nødvendig for å forbedre utfallet av kjemoterapi i mCRPC pasienter. En diett av docetaxel 75 mg /m
2 en gang hver 3. uke med daglig oral prednison (PSL) basert på TAX327 studie har vist en betydelig overlevelse fordel for pasienter med mCRPC sammenlignet med mitoxantolone pluss PSL [1]. Foreløpig har docetaxel behandling er etablert som standard kjemoterapi for mCRPC, også i Japan. Men i TAX327 studien, var det ingen rapport av langvarig bruk av docetaxel behandling for mCRPC. Videre er det fortsatt mye usikkerhet knyttet til tidspunktet for oppstart og seponering av denne behandlingen.
Basert på det faktum at mer enn halvparten av pasienter diagnostisert med prostatakreft er i alderen mer enn 70 år, aggressiv behandling som administrering av docetaxel bør utføres nøye hos eldre pasienter med mCRPC. Faktisk er det sannsynlig at mange onkologer er motvillige til å bruke standard 3-ukers docetaxel regime på 75 mg /m
2 på grunn av alvorlige bivirkninger, slik som nøytropeni, som viste en signifikant høyere forekomst sammenlignet med ukentlig plan [1], [5], [6], [7], [8]. Derfor er det verdifullt å etablere en tålelig diett med et moderat dose docetaxel for CRPC selv for eldre pasienter, noe som resulterer i økt overlevelse.
Mange leger har lurt på som når man skal starte docetaxel kjemoterapi, fordi definitive prognostiske faktorer på initiering av docetaxel kjemoterapi i forbindelse med sykdomsutvikling og overlevelse har ikke blitt identifisert. Nylig Armstrong
et al.
Undersøkt før behandling faktorer som predikerte PSA nedgang og total overlevelse hos menn behandlet med docetaxel kjemoterapi ved subgruppeanalyse av TAX327 [9]. Derfor rapporterte de at fire uavhengige risikofaktorer (smerte, viscerale metastaser, anemi og bein skanning progresjon) spådde PSA nedgang og total overlevelse (OS). Videre kjente prognostiske faktorer, f.eks funksjonsstatus, antall metastaser, PSA og PSA dobling tid, hadde uavhengig prognostisk betydning i OS menn behandlet med docetaxel kjemoterapi.
Vi har tidligere rapportert effekt og sikkerhet av docetaxel 55 mg /m
2 behandling i japanske mCRPC pasienter [10]. Vi behandlet deretter flere pasienter med CRPC med ytterligere sykluser av denne behandlingen. I denne studien har vi sammenlignet utfallet og PSA endring mellom den langsiktige (10 eller flere sykluser) og kortsiktige grupper (9 eller færre sykluser). Videre validert vi om de ovennevnte fire prognostiske faktorer kan brukes til å forutsi utfallet på japansk mCRPC pasienter behandlet med docetaxel kjemoterapi.
Pasienter og metoder
Pasientvalg
Fifty- to CRPC pasienter (median alder: 65 år, range: 45-77 år) som ble behandlet med Yokohama City University Hospital, Yokohama City University Medical Center og Yamato City Hospital ble registrert fra 2003 til 2010. Alle pasientene ble fulgt opp i mer enn seks måneder . Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of Yokohama City University Hospital, Yokohama City University Medical Center og Yamato City Hospital. Skriftlig informert samtykke for denne studien ble innhentet fra alle pasienter. Forsøkspersonene ble inkludert i studien dersom de oppfylte følgende kriterier: (1) histologisk bekreftet prostatakreft; (2) før eksponering og fiasko for maksimal androgen blokade terapi (MTB), (3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) på 2 eller bedre; (4) informert samtykke til denne behandlingen.
I denne studien varigheten av tålelig sykluser med docetaxel viste en bimodal fordeling. Korttidsbehandling besto av 7 eller færre sykluser og langtidsbehandling besto av 11 eller flere sykluser. Vi har derfor delt fagene inn i to grupper retrospektivt; en kortsiktig gruppen som fikk opptil 9 sykluser av denne behandlingen (31 pasienter) og en langsiktig gruppen som fikk 10 eller flere sykluser (21 pasienter).
Drug Administration
Docetaxel 55 mg /m
2 og deksametason 8 mg /body ble gitt ved intravenøs infusjon hver 3-4 uker. Forsøkspersonene ble samtidig behandlet med hormonbehandling med LHRH analog og daglig oral deksametason (0,5-1,0 mg /dag). Før denne behandling hadde 43 (83%) pasienter fikk estramustin og alle utviklet resistens mot dette stoffet. Docetaxel behandling på 55 mg /m
2 ble fortsette inntil pasienten besluttet å stoppe, forverring av generell helse på grunn av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet inntraff.
Assessment
Pasientene gjennomgikk klinisk undersøkelse , komplett blodprosent, leverfunksjonstester (aspartattransaminase [AST], alanin transaminase [ALT], alkalisk fosfatase [ALP], bilirubin), og nyrefunksjonstester (blodureanitrogen [BUN], kreatinin) samt fastsettelse av PSA nivået før hver start av administrering av docetaxel. Total overlevelse var også beregnet, som tiden fra den første administrering av docetaxel til dødstidspunktet.
Risikofaktorer ble brukt som bestemmes av undergruppeanalyse av TAX327 studien [9]. Kort, fire før behandling risikofaktorer som spådd PSA nedgang og OS hos menn med metastatisk mCRPC inkludert tilstedeværelse av anemi, utvikling av skjelettmetastaser, betydelig smerte og tilstedeværelsen av viscerale metastaser. Blant dem, ble kriteriene for anemi og utvikling av benmetastaser modifisert til hemoglobin (Hb) mindre enn 10 g /dl og alkalisk fosfatase over øvre normalgrense ved hvert sykehus. Vi undersøkte verdien av disse fire risikofaktorene like før første docetakselbehandling.
Statistical Analysis
Kaplan-Meier produkt grensen estimator ble brukt til å beregne OS tid. Overlevelse varighet ble definert som tiden mellom den første administrering av docetaxel og dødstidspunktet. Alle statistiske beregninger ble utført ved hjelp av SPSS versjon 10.1 programvarepakke (SPSS Japan, Japan).
Resultater
I alt 52 pasienter gjennomgikk denne behandlingen. Forbehandling kjennetegn ved pasientene er oppført i tabell 1. Median alder for alle pasienter var 65 år (range: 49-77 år). Før docetaxel behandling, hadde alle pasientene fikk MAB terapi, 43 pasienter (83%) hadde allerede fått muntlig 280 mg estramustin og 0,5-1,0 mg deksametason, og 18 pasienter (35%) hadde fått strålebehandling. Ingen av pasientene hadde fått noen cellegift eller strålebehandling innenfor minst én måned før denne behandlingen. Median serum PSA nivå var 161 ng /ml (område: 0,5 til 2305 ng /ml). Alle pasientene hadde metastatiske lesjoner, som var i benet (n = 52), lunge (n = 1), blære (n = 2), og retroperitoneale lymfeknuter (n = 9). De baseline karakteristikker av de to behandlingsgruppene, kortsiktige og langsiktige behandlingsgruppene, var ikke signifikant forskjellig i forhold til alder, serum PSA nivå, klinisk stadium, patologisk karakter og performance status (PS), som vist i tabell 1.
en nedgang i PSA ble observert i 23 av 52 pasienter (44%), blant dem ni pasienter (17%) hadde en nedgang i PSA-nivå 50% eller mer fra baseline og 14 pasienter (27 %) hadde en mindre enn 50% reduksjon. I de pasientene som fikk langvarig behandling, sju pasienter (33%) hadde en nedgang på 50% eller høyere i PSA-nivå fra grunnlinjen, og 16 pasienter (76%) hadde en nedgang fra baseline inkludert pasienter med en 50% eller mer reduksjon. På den annen side, på kort sikt gruppe, kun to pasienter (6%) ble redusert med 50% eller mer i PSA-nivå fra grunnlinjen, og 5 pasienter (16%) hadde en reduksjon på 25% eller høyere, blant disse pasientene med en 50% eller større reduksjon.
Selv om median total overlevelse etter denne behandlingen var 20,1 måneder hos alle pasienter, var det en signifikant forskjell mellom de kortsiktige og langsiktige grupper, 11.2 og 28.5 måneder, henholdsvis (p 0,001) (data ikke vist). Ingen signifikant forskjell ble observert i tid fra første behandling til CRPC mellom kortsiktige og langsiktige grupper, 15,5 og 19 måneder, henholdsvis (Tabell 1). Alle pasienter i korttids gruppen hadde avsluttet denne behandlingen av 7 sykluser.
Vi stratifisert pasientene i tre kohorter med lav risiko (0 eller 1 risikofaktor stede), middels risiko (2 risikofaktorer til stede) og høy risiko (3-4 risikofaktorer til stede). Risikofaktorer i hver risikogruppe er vist i tabell 2. Vi har funnet en statistisk signifikant forskjell i antallet behandlingssykluser hos risikogrupper (fig. 1). Median behandlingssyklus nummer i hver risikogruppe var 14, 4 og 3 i lav, middels og høy risikogruppene, henholdsvis (p 0,01). Kaplan-Meier-estimatene for total overlevelse i henhold til risikogruppe klassifisering er vist i fig. 2. Median overlevelse var 560, 265 og 209 dager i lav, middels og høy risikogruppene, henholdsvis (p 0,005).
Den lave risikogruppe viste signifikante forskjeller sammenlignet med middels og høye risikogrupper (P 0,01)
Den lave risikogruppe viste signifikante forskjeller sammenlignet med middels og høye risikogruppene (P 0,005 og P 0.001, henholdsvis)..
Den vanligste toksisitet var Grade 1 nøytropeni, men ingen grad 4 toksisitet ble observert. Hematologisk toksisitet Grad 3 av nøytropeni forekom i tre pasienter (6%); to på kort sikt gruppe og en på lang sikt gruppe. Regimet ble avviklet i en pasient på grunn av legemiddelindusert interstitiell lungebetennelse etter 4
th behandling i kortsiktige gruppe. Seponering av kjemoterapi hos de fleste pasientene var på grunn av forverring av generell helse på grunn av sykdom progresjon, bortsett fra i ett tilfelle med interstitiell lungebetennelse. Ingen av pasientene gjennomgikk en dosereduksjon av docetaxel på grunn av narkotika toksisitet. Fem pasienter med anemi ble behandlet med blodtransfusjon (10%). Stomatitt ble sett i en pasient (2%), alopesi i sju (13%), sensorisk neuropati i fem (10%), og dyspné i en (2%). Det var en tendens til at den langsiktige gruppe å ha mer alvorlig toksisitet enn den kortsiktige gruppe.
Diskusjoner
I denne studien, docetaxel behandling på 55 mg /m
2 med deksametason for mCRPC ble utført fra 2003. Vi har tidligere rapportert ni mCRPC pasienter behandlet med docetaxel terapi, noe som resulterer i god effekt [10]. Vi brukte deksametason i stedet for prednison. Vi setter docetaxel terapi for CRPC i 2002 ved hjelp av docetaxel pluss deksametason og bekreftet toleranse, effektivitet og sikkerhet. [10] Basert på dette tidligere bevis for effektiviteten for japanske CRPC pasienter, vi fortsatt brukes for deksametason i stedet for prednison. Vi videre akkumulert 52 tilfeller av CRPC pasienter som gjennomgikk docetaxel kjemoterapi med samme regime. Det er bemerkelsesverdig at 21 pasienter (41%) var i stand til å motta 10 eller flere sykluser med denne protokoll. Heri, analyserte vi effekt og toksisitet av langtidsbehandling med docetaxel i japanske mCRPC pasienter. Selv om den generelle overlevelse i denne studien (20,1 måneder) var tilsvarende den i den tidligere rapport av oppdaterte overlevelsesanalyse av TAX327 studien (docetaxel tri-ukentlig, median overlevelse 19,2 måneder) [1], denne studien viste signifikant lengre total overlevelse ( 28,5 måneder) i den langsiktige gruppe enn på kort sikt gruppen (11,2 måneder). Dam et al rapporterte at ingen overlevelse nytten ble sett med mer enn 10 sykluser med tri-ukentlige docetaxelbehandling [11]. I den foreliggende undersøkelse, den begrensede prøvestørrelsen samt den betydelig bedre resultat av pasientene som fikk langvarig docetaxel terapi kan ytterligere begrense den korrekte identifikasjon av indikatorer for å utføre denne behandling på lang sikt.
Fra resultatene av denne undersøkelse, langvarig kjemoterapi forbedret resultat av japansk mCRPC pasienter. Derfor er det viktig å fastslå om noen pasienter kunne tåle langvarig docetaxel kjemoterapi. Utnytte risikofaktorer for overlevelse som har blitt brukt til å stratifisere menn med mCRPC i kliniske studier, vurdert vi om risikofaktorer kan være nyttig for å forutsi resultatet sitt. Som Armstrong
et al
tidligere rapportert, ble fire uavhengige risikofaktorer identifisert. Smerte, viscerale metastaser, anemi og bein skanning progresjon. Blant dem, fordi hemoglobinnivået de foreslåtte ( 13 g /dl) syntes å være høy for japanske pasienter med langvarige hormonbehandling, vi endret det til 10 ng /dL. Som hemoglobin, alkalisk fosfatase (ALP) er en av de klassiske prognostiske overlevelsesfaktorer i ubehandlede pasienter med CRPC [12]. En økning i ALP nivå antas å være en erstatning for beinskanning progresjon som en prognostisk faktor, og vi derfor utnyttet den. En annen bein markør inkludert BAP og en-CTP er klinisk bruk. Men, er ALP fortsatt en utbredt merke i Japan og også i mange land. I noen rapporter, er nytten av ALP for evaluering av beinmetastaser rapporterte nylig. [13] Derfor bestemt vi oss for å bruke ALP som surrogatmarkør av bein scan. En høyere ALP nivå faktisk var assosiert med en signifikant forskjell i OS i denne studien (data ikke vist). Som bekymret avskåret punkt av ALP, både over den institusjonelle øvre normalgrense og økt verdi er tilstrekkelig for klinisk bruk. Som forventet risikoklassifisering ved hjelp av disse fire faktorene indikerte en signifikant forskjell i OS, noe som betyr at disse risikofaktorene bør være kriteriene for å gjøre en beslutning om når du skal begynne docetaxel kjemoterapi i mCRPC pasienter. Vi spekulerer i at våre risikofaktorer kunne reflektere tumorprogresjon biologisk
Tannok
et al
rapportert at svarprosenten for a .. 50% reduksjon av serum PSA nivå var 45% og varigheten overlevelse var 18,9 måneder i gruppen med docetaxel 75 mg /m
2 hver 3. uke, og 16,4 måneder i mitoxantrone gruppen i TAX327 studien [1]. Vår svarprosent for en 50% reduksjon av serum PSA nivå (17%) var dårligere enn i TAX327 studien fordi andre hormonterapi ved hjelp av oral deksametason allerede hadde blitt utført på alle pasienter, og estramustin hadde blitt administrert i de fleste av pasientene ( 83%). OS viste ingen signifikant forskjell mellom pasienter med tidligere bruk og ingen tidligere bruk av estramustin, med median OS på 18,7 måneder og 22,5 måneder, henholdsvis (p = 0,50).
I TAX327 studien, tri-ukentlig docetaxel behandling viste høyere OS (18,9 måneder) enn ukentlig docetaxel behandling (17,4 måneder) [1]. I japanske pasienter, tri-ukentlig docetaxel terapi også viste signifikant bedre overlevelse enn ukentlig docetaxel behandling med median OS på 12,5 og 8,0 måneder, henholdsvis [14]. Naito et al. rapportert effekt av docetaxel 70 mg /m
2 hver 3. uke pluss PSL 5 mg to ganger daglig i japanske CRPC pasienter. I denne rapporten, docetaxel behandling ved 70 mg /m
2 var effektiv ikke bare for å redusere PSA-nivå, men også for å redusere tumormassen ved hjelp Response evalueringskriterier i faste tumorer (RECIST) analyse i prostata kreft. Uavhengig av effektiviteten, i 23 av 44 pasienter (52,2%) av dosen av docetaxel måtte bli redusert på grunn av bivirkninger. Som det ble ansett som sannsynlig at 70 mg /m
2 regime med docetaxel ville bli for mye for japanske CRPC pasienter, bestemte vi oss på en lavere dose docetaxel 55 mg /m
2 [15]. Som forventet, svarprosenten av PSA i denne studien var faktisk lavere enn i tidligere rapporter bruker 70 eller 75 mg /m
2 docetaxel; Men vår lav dosering med 55 mg /m
2 docetaxel ble godt tolerert på lang sikt [10].
OS rate i denne studien var lik som i TAX327 studien, eller til og med lengre, særlig på lang sikt gruppe (28,5 måneder). Disse resultatene tyder på at responshastigheten av PSA reduksjon ikke nødvendigvis ville være en pålitelig faktor for å forutsi utfallet i CRPC pasienter. I vår studie, etter det første kurset, de fleste pasienter fikk denne behandlingen i en poliklinikk. Grad 2 eller 3 toksisitet ble oftere sett på lang sikt gruppen enn på kort sikt gruppe, men ingen grad 4 toksisitet ble sett med vår protokoll. Derfor vi ikke nødvendigvis redusere dosen av docetaxel på grunn av toksisitet, unntatt hos en pasient som utviklet interstitiell lungebetennelse. Disse data tyder på at langtidsbehandling med vår protokoll er godt tolerert.
I denne studien, ble docetaxel kjemoterapi fortsette så lenge som mulig fordi de inkluderte pasientene hadde motstand mot alle behandlinger, inkludert innledende og videregående hormonbehandling (estramustin og deksametason) og bestråling. Nylig har det blitt hevdet at docetaxel kjemoterapi bør utnyttes så snart hrpc utvikler seg, basert på data fra andre faste tumorer så som bryst og lungekreft [16]. For eksempel, i prostatakreft, er forestillingen om at ved første hormonbehandling, kjemoterapi tenkt å ha en mer dyptgripende kumulativ effekt fordi byrden av androgen-uavhengig celler er lav. Men som vi har ingen nyttige alternativer etter utviklingen av resistens mot taxan-basert kjemoterapi, disse chemotherapies på et tidlig tidspunkt kan unnlate å gi betydelig fordel, men bare resultere i betydelig toksisitet. Derfor er det mulig at den langsiktige nytten av docetaxel, slik som vist i vår studie, vil bidra til å bedre overlevelse av avanserte CRPC pasienter.
Basert på nåværende data risikogruppeinndelingen, innføring av kjemoterapi er anbefalt å være på et tidlig stadium i CRPC pasienter. I korte trekk, hadde pasienter med asymptomatisk tilstand og mindre sykdomsbyrde vært tålelig for langsiktig kjemoterapi. Når det gjelder opphør av kjemoterapi, uønskede hendelser og respons på behandling er svært viktig, mens minst 3-4 sykluser med docetaxel kjemoterapi bør utføres fordi PSA blusse opp fenomenet ved innledende kjemoterapi er observert i noen tilfeller. Forverring av allmenntilstanden, serie brå økning av PSA og alvorlige bivirkninger ville tvinge opphør av kjemoterapi og endre alternative behandlingsformer. Tiden i Japan, har vi ikke annet valg enn å fortsette denne kjemoterapi fordi nye hormonelle eller kjemoterapeutika ikke har vært tilgjengelig. Men når flere nye agenter som abirateronacetat, TAK700, MDV3100, cabazitaxel eller Alpharadin vil være tilgjengelig, docetaxel kjemoterapi blir ikke nødvendigvis slik i lang sikt unntatt tilfeller med konstant svært lave PSA nivåer av kjemoterapi.
i sammendraget, selv om dette ikke var en randomisert retrospektiv studie, administrasjon av 55 mg /m
2 docetaxel hver 3. uke og deksametason 8 mg /kropp ble godt tolerert for langvarig behandling, noe som resulterer i en forbedring i OS på japansk CRPC pasienter. Risikofaktorer som spådd OS hos menn med mCRPC med langsiktig docetaxel kjemoterapi er validert som en foreløpig rapport.
