Abstract
Bakgrunn
Epitelial-mesenchymale overgang (EMT) spiller en avgjørende rolle i utviklingen og aggressivitet av tykktarmskreft. E-cadherin er best karakterisert molekylær markør for EMT, men prognostisk betydning for pasienter med CRC er fortsatt usikker.
Metodikk
Kvalifiserte studier ble søkt fra PubMed, Embase og Web of Science databaser. Sammenheng mellom E-cadherin uttrykk og clinicopathological funksjoner og prognose ble analysert. Subgruppe analyse ble også utført i henhold til studiested, antall pasienter, kvalitet score på studier og cut-off verdi.
hovedfunnene
I alt 27 studier som omfatter 4244 tilfeller oppfylte inklusjonskriteriene . Meta-analysen antydet at downregulated E-cadherin uttrykk hatt en ugunstig effekt på total overlevelse (OS) for CRC (n = 2730 i 14 studier, HR = 2,27, 95% KI: 1,63 til 3,17; Z = 4,83; P = 0.000) . Subgruppe analyse indikerte at lav E-cadherin uttrykk var signifikant assosiert med dårligere OS i asiatiske pasienter (n = 1054 i 9 studier, HR = 2,86, 95% KI: 02.13 til 03.07, Z = 7,11; P = 0,000), men ikke i Europa pasienter (n = 1552 i fire studier, HR = 1,14, 95% KI: 0,95 til 1,35, Z = 1,39; P = 0,165). I tillegg reduseres E-cadherin uttrykk indikerte en ugunstig OS kun når avskåret verdien av lav E-cadherin uttrykk var 50% (n = 512 i fire studier, HR = 2,08, 95% KI 1,45 til 2,94, Z = 4,05; P = 0.000). Downregulated E-cadherin uttrykk var sterkt beslektet med differensiering klasse, Dukes «etapper, lymfeknute status og metastasering. Den sammenslåtte OR 0,36 (95% KI: 0,19 til 0,7, Z = 3.03, P = 0,002), 0,34 (95% KI: 0,21 til 0,55, Z = 6,61, P = 0.000), 0,49 (95% CI: 0.32- 0,74, Z = 3,02, P = 0,002) og 0,45 (95% CI:. 0,22 til 0,91, Z = 3,43, P = 0,001), henholdsvis
Konklusjoner
Denne studien viste at lav eller fraværende E-cadherin uttrykk oppdaget av immunhistokjemi fungert som en verdifull prognostisk faktor på CRC. Imidlertid downregulated E-cadherin uttrykk så ut til å være assosiert med dårligere prognose i asiatiske CRC-pasienter men ikke i europeiske CRC-pasienter. I tillegg gir denne meta-analysen antydet at negative terskelen av E-cadherin skal være 50% når vi har oppdaget sitt uttrykk i immunhistokjemi flekken
Citation. Han X, Chen Z, Jia M, Zhao X (2013) downregulated E-cadherin Expression Indikerer dårligere prognose i asiatiske pasienter med kolorektal kreft: Bevis fra Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (7): e70858. doi: 10,1371 /journal.pone.0070858
Redaktør: Syed A. Aziz, Health Canada og University of Ottawa, Canada
mottatt: 29 april 2013; Godkjent: 24 juni 2013; Publisert: 29.07.2013
Copyright: © 2013 Han et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Science Foundation Natural i Zhejiang-provinsen, Kina (Grant No. 2009c03012-4). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste årsaken til kreftrelaterte dødsfall på verdensbasis, og de fem-års overlevelse varierer fra 90% for Trinn1 pasienter til 10% for metastatisk tilfellene [1]. Således er fjernmetastaser dannelsen av avgjørende og de mest dødelige hendelsen i løpet av sykdomsforløpet. Faktisk, om lag 25% av CRC pasienter til stede med levermetastaser på diagnosetidspunktet. Selv om levermetastaser, kan med hell behandles ved kirurgisk reseksjon, mer enn to tredjedeler erfaring tilbakefall [2]. Videre vil 30-40% av tilfellene dessverre utvikle metastaser innen 2 år etter reseksjon av primærtumor. Derfor er det viktig å avdekke de biologiske mekanismene bak metastaser av CRC og formulere strategier for å gripe inn i denne prosessen.
Monterings bevis tyder på at epitelial-mesenchymale overgang (EMT) spiller en avgjørende rolle i utviklingen og aggressivitet kolorektal karsinom [3] – [6]. EMT ble først anerkjent som en viktig del av embryoutvikling, vev remodeling, og sår reparasjon [7]. Senere, EMT ble rapportert til å delta i utviklingen og metastaser i mange epiteliale tumorer [8]. Under prosessen med EMT, epitelceller aktivt å nedregulere celle-celle adhesjon systemer, mister polaritet, og skaffe en mesenchymale fenotype. Denne fenotype gjør det mulig for tumorceller til å infiltrere omliggende vev, og således lisensiere disse cellene til å metastasere i fjerntliggende områder. Flere markører har blitt anerkjent som indikatorer på EMT, for eksempel E-cadherin, vimentin, N-cadherin og Snail [8], [9]. E-cadherin er best karakterisert molekylær markør for EMT og tap av E-cadherin uttrykk er en EMT kjennetegn [9], [10]. Derfor er E-cadherin forventet å være en nyttig biomarkør assosiert med invasivitet, dårlig differensiering og ondartede fenotype i CRC. Men sammenhengen mellom uttrykket av E-cadherin oppdaget av immunhistokjemi og pasient overlevelse fortsatt kontroversielt, og antall saker som deltok i en rekke studier er publisert var ikke stor nok. Derfor er det nødvendig å analysere data fra E-cadherin systematisk i CRC å trekke en fornuftig konklusjon om sin prognostisk betydning.
I denne studien utførte vi en meta-analyse for å undersøke E-cadherin uttrykk og prognosen for pasienter med CRC for å fastslå om lav E-cadherin uttrykket er assosiert med dårlig resultat og clinicopathologic karakteristikker av CRC.
metodikk
Litteratursøk
Vi har gjennomført et søk av PubMed, Embase og Web of Science databaser ved hjelp av begrepene: «E-cadherin», «CDH1», «colorectal svulster», «kolorektal kreft», «tykktarmskreft» «endetarmskreft», «prognose» med alle mulige kombinasjoner . Referansene til alle studier ble manuelt søkte på flere kvalifiserte studier. Artikler og bibliografier annen relevant artikkel ble også inspisert for å finne relaterte artikler
inklusjons- og eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene i meta-analysen var som følger:. (1) for å evaluere E -cadherin uttrykk ved immunhistokjemi i den menneskelige CRC vev; (2) for å vurdere forholdet mellom E-cadherin uttrykk og CRC patologiske funksjoner eller prognose; (3) å bli publisert på engelsk; (4) for å gitt tilstrekkelig informasjon til å anslå hazard ratio (HR) eller odds ratio (OR) og deres 95% konfidensintervall (CIS).
Artiklene var ikke i omfanget av vår analyse hvis de møtte følgende kriterier: (1) bokstaver, anmeldelser, konferanse abstracts, kasuistikker; (2) artikler som ikke tilbyr nok data til å beregne HR om total overlevelse (OS); (3) artikler som er publisert i ikke-engelsk; (4) overlappende artikler
Data utvinning og vurdering av studiekvalitet
To etterforskere (HX og JMY) anmeldt hver kvalifisert undersøkelse og hentet følgende data:. Den første forfatterens navn, årstall, opprinnelsesland, antall pasienter, kjønn pasienter, tumorlokalisering, sykdom scenen, antistoff kilde, cut-off verdi, tilstand av adjuvant terapi og overlevelsesdata. Kontroversielle problemer ble bedømt av den tredje etterforsker (ZXY). Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala ble benyttet for å vurdere kvaliteten på hver studie [11].
Statistisk analyse
Odds ratio (ORS) og deres 95% CI’er ble kombinert for å vurdere sammenhengen mellom E-cadherin uttrykk og clinicopathological faktorer, som for eksempel differensiering klasse, Dukes «etapper, dybden av invasjonen, lymfeknute status og metastasering. For den samlede analysen av E-cadherin uttrykk på overlevelse utfallet, timer og dens 95% KI ble den anbefalte sammendragsstatistikk for meta-analyse av OS. Hvis disse statistiske variabler ble beskrevet i litteraturen, har vi slått sammen det direkte; ellers, de ble beregnet fra tilgjengelige numeriske data i artiklene i henhold til fremgangsmåtene beskrevet av Parmar [12]. En observert OR 1 innebærer ugunstige parametere for gruppen med nedsatt E-cadherin uttrykk. En observerte HR 1 innebærer dårligere overlevelse for gruppen med nedsatt E-cadherin uttrykk. Virkningen av redusert E-cadherin uttrykk på overlevelse eller clinicopathological faktorer ble ansett for å være statistisk signifikant dersom 95% CI ikke overlapper med 1. heterogenitet på tvers av studier ble vurdert av kine- torget basert Q statistisk test [13]. Og jeg
2 statistikk å kvantifisere andelen av den totale variasjonen, noe som skyldes inter-studie heterogenitet i stedet for prøvetaking feil, og måles fra 0% til 100% [14]. En P 0,10 for Q-test indikerte en mangel på heterogenitet blant studiene, da de samlede ORS og HRS estimat av hver studie ble beregnet av fast-effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) [15]. Ellers ble det tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) benyttes [16]. Egger test ble brukt for å undersøke muligheten for publikasjonsskjevhet. Publikasjonsskjevhet ble indikert når p verdien av Egger test 0,05. De statistiske analysene ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 programvare (Stata Corporation, Collage Station, Texas, USA). Alle P-verdiene var for en to-side test og anses statistisk signifikant når p. 0,05
Resultater
Beskrivelse av studier
I alt 549 studier ble identifisert fra et søk av de ovenfor nevnte databaser med søkestrategi som beskrevet ovenfor (figur 1). Etter saumfarer sammendrag og fulltekst av disse studiene ble totalt 27 kvalifiserte studier til slutt valgt i denne meta-analyse [17] – [43]. De kliniske funksjoner av disse 27 inkluderte studiene ble oppsummert i tabell 1. Disse studiene ble publisert 1996-2012, og totalt 4244 CRC pasienter ble tatt og undersøkt sammenhengen mellom E-cadherin uttrykk og patologiske funksjoner eller OS. Utvalgsstørrelsene varierte fra 37 til 1164 pasienter. 11 studier registrert mindre enn 100 pasienter og 4 studiene inkluderte mer enn 200 pasienter. Av disse 27 studiene ble 7 studier utført i Japan, fire hver i Kina og Hellas, to i Tyrkia, en hver i Ungarn, Korea, Italia, Roumania, europeisk, Argentina, Russland, Norge, Sverige og England. 17 studier valgt andelen negative flekker som cut-off point, inkludert 10 studier mer enn 50%, 4 studiene mindre enn 50% og 3 studier 50%.
Metodisk kvalitet studiene
de kvalitetene til 27 utvalgte studier inkludert i vår meta-analyse ble vurdert i henhold til Newcastle-Ottawascale (NOS). NOS vurderes åtte elementer av metodikk, som ble kategorisert i tre dimensjoner ved valg, sammenlignbarhet, og utfallet. For kvalitet, skårer varierte fra 0 (lavest) til 9 (høyest), og studier med score på 6 eller mer ble vurdert som høy kvalitet. 16 inkluderte studier oppnådd score på 6 eller mer i metodevurdering, noe som indikerer at de var av høy kvalitet (tabell 1).
Effekt av E-cadherin uttrykk på total overlevelse for tykktarmskreft
meta-analyse ble utført på 14 studier som vurderer sammenslutning av E-cadherin uttrykk med OS. Den sammenslåtte HR var 2,27 (95% KI: 1,63 til 3,17; Z = 4,83; P = 0.000) (figur 2) med heterogenitet (I
2 67,3% P = 0.000). Det foreslås at tap av E-cadherin var betydelig med dårligere prognose av CRC og lav eller fraværende E-cadherin uttrykk ble en verdifull prognostisk faktor i CRC. Videre har vi også utført subgruppeanalyse studiested, antall pasienter, kvalitetspoeng og cut-off verdi. Resultatene viste at signifikant sammenheng mellom lav E-cadherin uttrykk og OS ble utstilt spesielt i asiatiske land (HR = 2,86 95% KI 2.13 til 3.7, Z = 7,11; P = 0.000). I tillegg reduseres E-cadherin uttrykk indikerte en ugunstig OS kun når avskåret verdien av lav E-cadherin uttrykk 50% (n = 512 i fire studier, HR = 2,08, 95% KI 1,45 til 2,94, Z = 4,05; P = 0,000) (tabell 2). Undergruppeanalyse av andre faktorer som for eksempel kvalitetspoeng, hadde antall pasienter ikke endre betydelig prognostisk virkningen av downregulated E-cadherin uttrykk (tabell 2). I en sensitivitetsanalyse, fjernet vi en studie om gangen og evalueres resten, sammendraget HR varierte fra 2,07 (95% KI: 1,52 til 2,82) etter eksklusive studiet av Kang et al til 2,45 (95% KI: 1,71 til 3,5 ) etter eksklusive studiet av Andras et al (tabell 3)
HR . en underforstått lavere overlevelse for gruppen med negativ /redusert E-cadherin uttrykk og tap av E-cadherin var signifikant med dårligere prognose CRC pasienter.
korrelasjonen av E-cadherin uttrykk med clinicopathological parametere
Tretten studier evaluert korrelasjonen av E-cadherin uttrykk med differensiering klasse. Den sammenslåtte OR 0,36 (95% KI: 0,19 til 0,7, Z = 3.03, P = 0,002) med heterogenitet (I
2 67.4% P = 0.000) (figur 3A) (tabell 4), og det foreslått at downregulated E-cadherin uttrykk var assosiert med differensiering av CRC. Syv studier vurdert korrelasjonen av E-cadherin uttrykk med Dukes «etapper. Det sammenslåtte OR var 0,34 (95% CI: 0,21 til 0,55, Z = 6,61, p = 0,000), noe som indikerer at lav E-cadherin-ekspresjon ble forbundet med progresjon av CRC (figur 3B) (tabell 4). Vi har også vurdert sammenhengen mellom E-cadherin uttrykk og lymfeknute status og metastasering. Den sammenslåtte OR 0,49 (95% KI: 0,32 til 0,74, Z = 3,35, P = 0,001) og 0,45 (95% KI: 0,22 til 0,91, Z = 2,24, P = 0,025) (Figur 3C og 3D) (tabell 4 ), som foreslo at downregulated E-cadherin uttrykket var forbundet med spredning av CRC. Videre var det ingen signifikant sammenheng mellom E-cadherin uttrykk med AJCC stadium og dybde av invasjon. Den sammenslåtte OR var 0,74 (95% KI: 0,54 til 1,0, Z = 0,18, P = 0,051), og 0,47. (95% KI: 0,19 til 1,16, Z = 1,64, P = 0,1), (Tabell 4)
A. ORS med tilsvarende 95% CI’er av E-cadherin uttrykk med differensiering klasse. OR 1 antydet at ugunstige parametere for gruppen med negativ /redusert E-cadherin uttrykk og downregulated E-cadherin uttrykk var assosiert med dårlig differensiering av CRC. B. ORS med tilsvarende 95% CI’er av E-cadherin uttrykk med Dukes «etapper. OR 1 indikerte at lav E-cadherin-ekspresjon ble forbundet med avansert Dukes fase av CRC. C. ORS med tilsvarende 95% CI’er av E-cadherin uttrykk med lymfeknute metastaser. D. ORS med tilsvarende 95% CI’er av E-cadherin uttrykk med fjernmetastaser.
publiseringsskjevheter
Egger test indikerte at det var ingen tegn på betydelig publikasjonsskjevhet etter å ha vurdert trakten plottet (figur S1-S5) for de inkluderte studiene i vår meta-analyse.
Diskusjoner
E-cadherin er en godt beskrevet cosuppressor som var viktig i celle adhesjon. Redusert produksjon av E-cadherin, en av de sentrale underliggende begivenhetene EMT, har vært knyttet til økt invasivitet i flere krefttyper [9], [44] – [46]. Imidlertid er det ingen enighet om sammenhengen mellom redusert E-cadherin ekspresjon detektert av IHC og dårlig overlevelse hos pasienter med CRC i dag. Meta-analyse er en systematisk tilnærming brukes mye til evalueringen av prognostiske indikatorer i ulike studier. Dermed har vi gjennomført en kvantitativ meta-analyse for å fastslå sammenhengen mellom E-cadherin uttrykk og overlevelse og clinicopathological funksjoner i CRC.
For å utforske forbindelse med CRC overlevelse, vår analyse kombinert resultatene av 14 studier bestående av 2730 CRC pasienter, noe som indikerer at forholdet mellom nedsatt E-cadherin uttrykk og dårligere prognose av CRC var åpenbart (HR = 2,27, 95% KI: 1,63 til 3,17; Z = 4,83; P = 0.000). I tillegg ble signifikant sammenheng ikke endret i en sensitivitetsanalyse fjerning av hver studie. Undergruppeanalyse viste at lave E-cadherin-ekspresjon ble bare signifikant assosiert med dårlig prognose i asiatiske land, mens den ikke er i europeiske land. Nylig, E-cadherin ble også rapportert å være relatert med magekreft eller ikke-småcellet lungekreft blant asiater, men ikke europeere [47], [48]. Disse observasjonene enige med våre funn og foreslo at E-cadherin uttrykk kan være rasistisk annerledes som en prognostisk faktor. I tillegg fant vi at kuttet verdien av lav E-cadherin uttrykk også endret prognostisk betydning. Den prognostiske verdien av lav E-cadherin uttrykk eksisterte når terskelen var 50% i stedet for ≤50%. Videre signifikante sammenhenger ble også observert mellom E-cadherin uttrykk og clinicopathological funksjoner, inkludert differensiering klasse, Dukes «etapper, lymfeknute status og metastasering.
I denne meta-analysen, vi hadde jobbet med svært betydelig heterogenitet mellom 27 studier. Selv om vi brukte tilfeldige effekter modeller for å analysere dataene, heterogenitet var fortsatt et potensielt problem å påvirke meta-analyse resultater. I mellomtiden, vi bare valgte studier med metoder for immunohistochemisty å redusere heterogenitet så snart som mulig, men kilden og fortynninger av primære antistoffer, evaluering standarder, clinicopathological parametere, studie beliggenhet, antall pasienter, kjønn og alder på pasienter og kvalitet poengsum var ganske annerledes , noe som bidro til heterogenitet uunngåelig. Når ble utført analysen på OS uten hensyn til andre faktorer, ble åpenbart heterogenitet oppdaget (jeg
2 = 67,3%, p = 0,000). Derfor utførte vi stratifisert analyse Ifølge studien beliggenhet, kvalitet score, antall pasienter og cut-off verdien for å identifisere kilden til stor heterogenitet, og funnet ut at når analysen ble utført på bakgrunn av studiested, forsvant heterogenitet. Derfor kan det hende at heterogenitet i denne studien forklares av pasientens etnisitet.
I mellomtiden var det noen begrensninger i denne meta-analysen. Først studien inkludert i vår meta-analysen ble begrenset kun til artikler publisert på engelsk, noe som trolig førte til ytterligere skjevhet. For det andre kan det hende at troverdigheten til HRS beregnet ut fra data eller hentet fra overlevelseskurver være mindre enn for direkte analyse av varians.
I sammendraget, viste vi at E-cadherin uttrykk lav eller fraværende var signifikant forbundet med spredning og dårligere prognose av CRC i asiatiske pasienter i denne studien. Videre ble en cut off-verdi på mer enn 50 prosent anbefalt når den negative definisjonen av E-cadherin ble bestemt i henhold til den negative prosentandelen av tumorceller i immunhistokjemisk farging. Imidlertid er store, godt designet prospektive studier er nødvendig for å ytterligere bekrefte resultatene.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Egger sin publikasjonsskjevhet tomten viste ingen publikasjonsskjevhet for studier om sammenslutning av E-cadherin uttrykk med total overlevelse (OS) i metaanalysen: forholdet mellom effekt størrelsen på individuelle studier (HR, vertikal akse) og presisjon av studien estimatet (standard feil, horisontal akse)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Egger sin publikasjonsskjevhet tomten viste ingen publikasjonsskjevhet for studier angående E-cadherin uttrykk og differensiering karakter i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Egger sin publikasjonsskjevhet tomten viste tilstedeværelse av publikasjonsskjevhet for studier angående E-cadherin uttrykk og Dukes «stadier i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s003 plakater (TIF)
Figur S4.
Egger sin publikasjonsskjevhet tomten viste ingen publikasjonsskjevhet for studier angående E-cadherin uttrykk og lymfeknute status i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s004 plakater (TIF)
Figur S5.
Egger sin publikasjonsskjevhet tomten viste ingen publikasjonsskjevhet for studier angående E-cadherin uttrykk og metastase i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s005 plakater (TIF)
Table S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s006 plakater (DOC)
