Abstract
Bakgrunn
Nøyaktig skille serøse invasjon hos pasienter med magekreft (GC) før operasjonen kan være vanskelig. Molekylær analyse av peritonealvæske (MAPF) for frie kreftceller med høyere sensitivitet enn andre metoder; imidlertid sin prognostisk verdi for GC fortsatt kontroversielt, utelukker dens anvendelse i klinisk praksis.
Metoder
PubMed, EMBASE og andre databaser ble systematisk søkt. Trettien studiene var kvalifisert for meta-analyse. Hazard ratio (HRS) og 95% konfidensintervall (CIS) ble slått sammen for total overlevelse (OS), sykdomsfri overlevelse (DFS) og peritoneal tilbakefall overlevelse (PRF).
Resultater
Den nåværende meta-analyse med fokus på pasienter med GC og negative cytologiske diagnoser. Resultatene viste at positive MAPF status (MAPF
+) førte til dårligere prognoser for OS (HR 2,59, 95% KI 1,99 til 3,37), DFS (HR 4,92, 95% KI 3,28 til 7,37) og PRF (HR 2,81, 95% KI 2,12 til 3,72) sammenlignet med negativ MAPF status (MAPF
-). Videre blant pasienter med GC som fikk kurativ behandling, MAPF
+ pasientene hadde dårligere prognoser for OS (HR 3,27, 95% KI 2,49 til 4,29), DFS (HR 3,90, 95% KI 2,74 til 5,57) og PRF (HR 5,45, 95% KI 3,70 til 8,03). En meta-analyse av multivariate justert HRS viste at MAPF
+ status var en uavhengig prognostisk faktor for pasienter med GC som gjennomgikk kurativ behandling (OS: HR 2,19, 95% KI 1,47 til 3,28; PRF: HR 3,44, 95% CI 2,01 til 5,87). Ved hjelp av de samme målgener (CEA, CEA /CK20) som molekylære markører, pasienter med GC som var MAPF
+ hadde betydelig dårligere prognoser for OS (CEA: HR 3,03, 95% KI 2.29 til 4.1, CEA /CK20: HR 4,24, 95% KI 2,42 til 7,40), DFS (CEA: HR 3,99, 95% KI 2.24 til 7.12, CEA /CK20: HR 4,31, 95% KI 1,49 til 2,48) og PRF (CEA: HR 4,45, 95% KI . 2,72 til 7,31, CEA /CK20: HR 6,46, 95% KI 3,62 til 11,55) enn pasienter som var MAPF
–
Konklusjon /Betydning
resultatene ovenfor viser at MAPF kan være en prognostisk indikator for pasienter med GC som har en negativ cytologiske diagnose og /eller mottar kurativ behandling. MAPF kunne gi klinikere med ytterligere prognostisk informasjon som kan bidra til å utvikle individualiserte behandlingsplaner før operasjonen. De mest brukte målet gener CEA, CEA /CK20 ble bekreftet å være verdifulle MAPF markører for å forutsi prognosen av GC
Citation. Deng K, Zhu H, Chen M, Wu J, Hu R, Tang C ( 2016) Prognostic betydning for molekylær analyse av peritonealvæsken for pasienter med magekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 11 (3): e0151608. doi: 10,1371 /journal.pone.0151608
Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, JAPAN
mottatt: 28 november 2015; Godkjent: 01.03.2016; Publisert: 17 mars 2016
Copyright: © 2016 Deng et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Kai Deng ble støttet av stiftelsen av Sichuan Helse Planning Commission (nr 150168) Science. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er fortsatt en av de vanligste årsakene til kreft relatert dødelighet på verdensbasis. Omtrent en million pasienter blir diagnostisert med GC årlig; Men de tilgjengelige behandlinger er ikke tilfredsstillende [1]. Til dags dato har kirurgisk reseksjon vært den foretrukne fremgangsmåten for kurativ behandling av GC. Ettersom teknologien har raskt avansert, har minimalt invasive prosedyrer er innført for GC. De små snitt i forbindelse med disse prosedyrene forlate mindre arrvev og bidra til å redusere postoperativ smerte. I tillegg kan pasienter som gjennomgår minimalt invasive prosedyrer kommer seg raskere enn pasienter som gjennomgår konvensjonell kirurgi eller utvidet reseksjon. Nøyaktighet ved påvisning av små svulster som har invadert i bukhulen, og i å forutsi prognosen før operasjonen er vanskelig å oppnå, særlig under de tidlige og midtre trinn av GC. Minimale mengder av rest-kreft kan resultere i tumor tilbakefall og dårlig prognose, noe som kan øke risikoen for tilbakefall og resultatet i et behov for å gjennomgå addittional operasjoner [2,3,4,5]; som sådan, kan pasientene være warry i å velge for minimal invasiv kirurgi. Derfor vil evnen til å pre- og postoperativt for å forutsi okkult micrometastasis være svært verdifull for å utvikle individualiserte behandlingsplaner og i å velge en hjelpekjemoterapi (AC), som kan være av ekstra fordel for pasienter med GC. Når høy-risiko faktorer for peritoneal micrometastasis er identifisert, kan intraperitoneal kjemoterapi (IPC) bli utført for å redusere tilbakefall etter kirurgi [6].
peritonealvæske (PF) som omgir den ytre vegg inneholdende de gastrointestinale organer kan inneholde spor av kreftceller. Peritoneal cytologi ble utviklet for å identifisere GC pasienter med dårlig prognose [7,8,9]; imidlertid, når andelen av utstøtte tumorceller er for lavt til å bli diagnostisert ved en patolog, er den positive frekvensen av peritoneal cytologi begrenset. Polymerase kjedereaksjon (PCR) gir langt større følsomhet enn eksfoliativ cytologi og har derfor i økende grad blitt benyttet for å detektere spor av tumorceller. I løpet av det siste tiåret, har mange studier vist at påvisning av tumor mRNA (f.eks CEA, CK20, CK19 og MMP-7) i PF ved bruk av PCR er assosiert med negative utfall hos pasienter med GC [10,11,12,13 ]. En systematisk gjennomgang nylig bekreftet den diagnostiske verdien av CEA mRNA i å forutsi peritoneal gjentakelse av GC [14]. Nøyaktig identifisere risikoen for å pådra seg en dårlig prognose (f.eks tilbakefall og dødelighet) er verdifull for klinikere som må balansere fordeler og tap administrere AC til pasienter med GC. Den prognostiske verdien av PF analyse hos pasienter med GC har variert mellom studier. Pecqueux M, et al. nylig publisert en gjennomgang fokusert på identifisering av frie intraperitoneal tumorceller og indikerte den prognostiske verdien av denne tilnærmingen for pasienter med GC [15]. Det er imidlertid blitt foretatt noen detaljert analyse av den prognostiske verdi av molekylær analyse av PF (MAPF). Å benytte PCR for å påvise frie kreftceller har fordelen av høy følsomhet, spesielt i tilfeller med negative cytologiske diagnoser basert på vurderinger av PF [13]. Risikoen for en dårlig prognose for pasienten funnet å ha frie tumorceller basert på molekylær analyse av PF i forhold til de som ikke er funnet å ha frie tumorceller varierer sterkt blant studier. Derfor er det nødvendig å gjennomføre en omfattende undersøkelse for å nøyaktig beregne den prognostiske verdi av å utnytte MAPF å evaluere pasienter med GC for å akselerere klinisk anvendelse av denne metoden. I denne studien, utførte vi en meta-analyse av publiserte studier for å få en detaljert beregning av den prognostiske verdien av MAPF.
Metoder
Søk Strategi
En systematisk søk ble utført for å fange opp all relevant litteratur. PubMed og EMBASE databaser ble søkt med følgende indeks formler (forklart i detalj i S2 tabell): ((((( «Polymerase Chain Reaction» [Alle field]) OR ( «Revers transkriptase Polymerase Chain Reaction» [Alle field]) ) OG ((minim * resid *) ELLER ( «flowcytometrisystemer» [Mesh]) ELLER ( «cytologi» [varenummer]) ELLER ( «DNA» [Mesh]) ELLER ( «RNA» [Mesh]) OR (Shedd * celle *) OR (Tumo * celle *) OR (kreft * celle *) OR (neoplas * celle *))) AND ( «Mage Svulster» [Mesh] og engelsk [Lang] OG «mennesker» [Mesh] IKKE kasuistikker [ptyp] IKKE Letter [ptyp] ikke vurdere [ptyp] ikke kommentere [ptyp])) og (( «ascitesvæske» [Mesh]) OR (peritone * vask *) OR (peritone * Cavi * vann) OR (peritoneal * kylling *) OR (efflus *))) og ((PROGNOS *) OR (risiko *) OR (overlevelse *) OR (recurren *) OR (faktor *) OR (merket *) OR (biomarkør *) OR (relevan * ) OR (rolle *)); (PROGNOS * OR risiko * OR overlevelse * OR recurren * OR faktor * OR markør * OR biomarkør * OR relevan * OR rolle *) AND (ascitic * OG væske * OR (peritone * og vask *) OR (peritone * OG Cavi * og vann) OR (peritoneal * OG lavage *) OR efflus *) og ((Gastr * OR stomac *) AND (kreft * OR carcinom * OR neoplas * OR Tumo *)) og ((polymerase og kjede og reaksjon) OR ( revers og transkriptase og polymerase og kjede og reaksjon) OG ((minim * OG resid *) OR (flow OG cytometri) ELLER cytologi eller DNA eller RNA OR (Shedd * OG celle *) OR (Tumo * OG celle *) OR (kreft * OG celle *) OR (neoplas * OG celle *))) og (([artikkel] /lim eller [artikkel i pressen] /lim eller [konferanse abstrakt] /lim eller [konferanse papir] /lim) og [engelsk] /lim og [mennesker] /lim). Vi har også manuelt søkte Journal of Clinical Oncology (JCO), American Society of Clinical Oncology (ASCO) årsmøtets abstracts og Cochrane Library. Refererte fra utvalgte studier ble også skannet for å identifisere flere relevante studier. Alle potensielt relevante papirer ble oppnådd og undersøkt i detalj. De søker etter publiserte artikler ble utvidet med resultater fra upubliserte rapporter. Søket ble oppdatert 10. august 2015.
Study Utvalg
Alle artikler identifisert i litteratursøket ble deretter screenet for valgbarhet ved hjelp av følgende inklusjonskriterier: (1) alle pasienter ble histologisk diagnostisert med GC; (2) analyse av PF (peritoneal vasking, peritoneal lavage, peritoneal utgytelse eller ascitesvæske) ble utført ved hjelp av PCR; (3) prognostisk analyse av MAPF status [(tilstedeværelse av frie tumorceller (MAPF
+) vs. fravær av frie tumorceller (MAPF
-)] ble utført med hazard ratio (HRS), Kaplan-Meier overlevelses kurver eller log-rank tester i samsvar med MAPF status som kreves for hver artikkel, og (4) bare studier (bør ikke være mindre enn tre) vurdere identiske mål gener, pasienter med negativ peritoneal cytologi, eller kurativ behandling ble inkludert for å kontrollere mellom -studies variasjon eksklusjons~~POS=TRUNC kriteriene~~POS=HEADCOMP var som følger:. (1) dyr forskning, (2) ikke-original forskning (f.eks, anmeldelser, kommentarer, brev, og kasuistikker), (3) tilstrekkelige data til å estimere timer for dødelighet, tilbakefall eller peritoneal tilbakefall, (4) forsøk for å bedre behandlingen av GC, og (5) studier som ikke er rapportert på engelsk Et flytdiagram som representerer studien utvelgelsesprosessen er oppført i figur 1. Hvis to datasett overlappet eller ble duplisert, den. artikkelen med mer informasjon ble beholdt. tolv av artiklene som ble identifisert ble rapportert av samme forskerteamet. Fordi de rapporterte resultatene kan ha blitt hentet fra samme serie av pasientene ble åtte studier ekskludert for potensielt overlappende datasett [16,17,18,19,20,21,22,23], og fire studier med flere pasienter eller mer informasjon fra de samme forskningsteam ble beholdt i den endelige analysen [24,25,26,13]. Fem studier [27,28,24,29,30] uten identiske mål gener, negativ peritoneal cytologi, eller bruk av kurativ behandling ble eliminert for å styre mellom-studier variabilitet.
Data Abstraction
de valgte i første søket studiene ble uavhengig vurdert av to forskere (Kai Deng og Hong Zhu) for tilslutning til inklusjons- og eksklusjonskriterier. Standardiserte metoder ble brukt til hver av de inkluderte studiene, hvorfra følgende informasjonen ble hentet: første forfatter, årstall, land, studieperioden, målgener, definisjon av MAPF status, kvalifiserte tilfeller per gruppe, alder, tumorstadium, føl- periode, peritoneal cytologi, kirurgisk behandling, HR og tilsvarende 95% konfidensintervall (KI), og kovariater justeres ved multivariat Cox regresjonsanalyse. HRS og /eller 95% CI’er ble hentet enten direkte eller indirekte. Hvis en HR og dens 95% CI ikke ble presentert direkte, de ble estimert fra data gitt i artiklene ved hjelp av tidligere rapportert statistiske metoder (forklart i S1 File) [31]. Den 9-stjerners Newcastle-Ottawa Scale (NOS) ble brukt for å vurdere kvaliteten på de inkluderte studiene (ikke-randomiserte studier) [32].
Statistiske analyser
I meta-analyse , total overlevelse (OS), ble sykdomsfri overlevelse (DFS) og peritoneal tilbakefall overlevelse (PRF) brukt som utfallsmål endepunkter for pasienter med GC, og timer og 95% CI’er ble slått sammen. OS, DFS og PRF ble beregnet som starter på diagnose til total død, gjentakelse, peritoneal tilbakefall eller siste oppfølging besøk. I meta-analyse, representerte HR risikoen for ugunstige utfall for MAPF
+ pasienter sammenlignet med MAPF
– pasienter. Som en blanding av log-rank tester og multivariate Cox regresjonsanalyser ble brukt i de inkluderte studiene, ble deres HRS kombinert. Den statistiske heterogenitet blant de inkluderte studiene ble vurdert ved hjelp av
Jeg
2 statistikken (betydning på et 10% nivå) [33]. Hvis heterogenitet ble funnet, ble den følgende metode anvendt for å forstå dens opprinnelse: meta-regresjon ble brukt for å utforske de mulige kilder til heterogenitet, og undergruppe-analyser ble utført for å redusere heterogenitet; hvis disse metodene mislyktes, ble et tilfeldig effekt modellen. Dersom heterogenitet var ubetydelig, ble en fast effekter modell som brukes sammen med den inverse variansen metoden [34]. Når tydelig heterogenitet eksisterte, var en tilfeldig effekt modell brukes med DerSimonian-Laird metoden [35]. Meta-regresjon og subgruppeanalyser ble brukt for å identifisere potensielle kilder til heterogenitet innen karakteristikkene av studiene. I meta-regresjon, ble disse egenskapene (f.eks kurativ behandling, cytologi status, areal, positiv rate av kvalifiserte tilfeller adjuvant kjemoterapi, publisering år, NOS score, multivariat vs. univariat analyse, kvalifiserte tilfeller) brukes som kovariater. Videre, i hvert meta-analyse, potensielle publikasjonsskjevhet ble grafisk vurdert ved hjelp Begg trakten tomten og statistisk beregnet ved hjelp Egger test (betydning på 5% nivå) [36]. Hvis publikasjonsskjevhet ble funnet, ble «trim og fylle» metoden som brukes for å vurdere stabiliteten av de estimerte effekter. Statistisk analyse ble utført med Stata 12.0 (StataCorp LP, College Station, TX). Alle
P
verdiene var tosidig, og betydningen nivåer ble satt til 0,05 (med unntak av
Jeg
2 statistikken). Resultatene fra hver studie vises med et punktestimat for HR (størrelsen av plassen er proporsjonal med vekt) og tilsvarende 95% CI.
Resultater
Baseline Kjennetegn på inkludert studier
den systematiske litteratursøk ga 31 studier, inkludert 3224 pasienter med GC for inkludering i den endelige analysen (figur 1 og tabell 1). Basert på overlevelsesanalyser, alle av pasientene i 15 av de inkluderte studiene viste negativ konvensjonell patologisk cytologi av PF (cytologi
-) [37,38,39,40,26,41,42,10,43,13 , 44,45,46,47,48]. I 14 av studiene, ble kurativ behandling brukes på alle pasienter som ble inkludert i overlevelse analyserer [37,42,49,10,11,50,51,52,26,44,43,45,41,53]. Identiske mål gener (CEA [37,42,49,11,25,51,40,54,55,53], CEA /CK20 [56,46,10,50,57,44,43,58]) var valgt som molekylære biomarkører av gratis kreftceller i 25 av studiene. De baseline karakteristikker av de inkluderte studiene er oppsummert i tabell 1. Etter å ha vurdert risikoen for skjevhet for de enkelte studier, 13 studier hadde en høy risiko for skjevhet [56,42,46,50,59,44,60,61,48 , 45,58,53,47] og 18 studier hadde en lav risiko for bias [37,38,51,54,39,40,52,12,49,26,41,25,11,55,10,43 , 13,57] (S3 Tabell online). Tretten av de inkluderte studiene bekreftet at MAPF status ble bekreftet som en selvstendig prognostisk faktor i multivariat Cox regresjonsanalyse. Timer for OS, DFS og PRF kunne hentes ut fra 20, 8 og 18 studier, henholdsvis (tabell 1). I samsvar med NOS score, kvalitets score av de kvalifiserte studiene varierte 6-9 (gjennomsnitt, 7.7, S4 Tabell online)
Negativ Cytologisk Status
For å kontrollere for. variabilitet generert fra PF cytologi status, studier som evaluerte cytologi
– pasienter ble slått sammen. Femten studier ble valgt til å vurdere prognostiske effekten av ulike endepunkter (OS [37,46,10,44,40,41,38], DFS [42,26,43,48,47,38] og PRF [46,10 , 39,45,38,13]) for GC. MAPF
+ pasienter hadde dårlige prognoser for OS (HR 2,59, 95% KI 1,99 til 3,37, n = 7,
Jeg
2 = 9,2%,
P
Q = 0,359), DFS (HR 4,92, 95% KI 3,28 til 7,37, n = 6,
jeg
2 = 7,3%,
P
Q = 0,370 ) og PRF (HR 2,81, 95% KI 2,12 til 3,72, n = 6,
jeg
2 = 35,3%,
P
Q = 0,172), som vist i tabell 2. Selv om ingen signifikant mellom-studier heterogenitet ble observert i de ovenfor angitte meta-analyser, ble publikasjon skjevhet funnet i Begg trakt plott analyse og Egger tester av OS og PRF (tabell 2). I meta-regresjonsanalyse, ble ingen sammenheng finnes mellom estimerte effekter og studere egenskapene (f.eks kurativ behandling, cytologisk status, positiv kvalifisert fall hastighet, område, år publisert, NOS score, ensartede vs. multivariate analyser, og kvalifiserte tilfeller) som vist i tabell 2. i undergruppen analyser av kvalifisert tilfeller publikasjonen skjevhet forsvant, og den prognostiske verdi av MAPF for GC ble igjen identifisert for OS (kvalifisert tilfeller 80, HR 2,61, 95% CI 1,60 til 4,27, n = 3,
jeg
2 = 27,8%,
P
Q = 0,250; kvalifiserte tilfeller 80, HR 2,58, 95% KI 1,88 til 3,52, n = 4,
jeg
2 = 21,7%,
P
Q = 0.280) og PRF (kvalifiserte tilfeller 100, HR 6,85, 95% KI 3,04 til 15,44 , n = 3,
jeg
2 = 0,0%,
P
Q = 0,799; kvalifiserte tilfeller 100, HR 2,18, 95% KI 1,62 til 2,93, n = 3,
jeg
2 = 38,5%,
P
Q = 0,197) (tabell 2, figur 2 og 3A-3E). Inter-suggroup heterogenitet ble analysert i subgruppeanalyser (OS: kvalifiserte tilfeller 80 vs. kvalifiserte tilfeller 80,
P
mellom-grupper = 0,960; PRF: berettigede tilfeller 100 vs . berettigede tilfeller 100,
P
mellom-grupper = 0,009), som vist i tabell 2. stabiliteten Forventet effekt på OS, DFS og PRF ble validert i «trim og fylle» analyser (tabell 2).
for å undersøke mulighetene variasjon forbundet med bruk av adjuvant kjemoterapi (AC), analyser følgende gruppen ble utført for å kombinere timer fra studert evaluere pasienter med GC med eller uten AC (AC vs. ingen AC). I en samlet analyse av AC og ingen-AC grupper, den anslåtte reccurence i cytologi
– GC pasienter i henhold til MAPF ble validert i forhold til DFS (alle timer og 95% CI’er 1, i tabell 2). Videre ble ingen sammenheng finnes mellom sammenslåtte timer og AC i meta-regresjonsanalyse, noe som indikerer at de fattige prognoser observert i MAPF
+ pasienter med GC var uavhengig av bruk av kjemoterapi (alle
P
0,05), som vist i Tabell 2.
Sammen ovenfor resultatene viste at den MAPF hadde prognostisk verdi i form av OS, DFS og PRF for cytologi
– pasienter med GC. For denne gruppen pasienter, en MAPF
+ status representerte en større risiko for peritoneal tilbakefall og dødelighet.
kurativ behandling
For å kontrollere behandlingen variasjon, studier om pasienter som fikk kurativ behandling var sammenslått. Fjorten studier ble valgt til å vurdere prognostiske effekten av ulike endepunkter (OS [49,10,11,51,52,44,53], DFS [37,42,50,26,43] og PRF [37]) for GC . To uavhengige kliniske studier ble rapportert i en studie [11], og HRS og 95% CI’er ble beregnet separat. Analysen viste at MAPF
+ pasientene viste dårlig prognose for OS (HR 3,27, 95% KI 2,49 til 4,29, n = 9,
Jeg
2 = 45,3%,
P
Q = 0,067), DFS (HR 3,90, 95% KI 2,74 til 5,57, n = 5,
jeg
2 = 47,8%,
P
Q = 0,105) og PRF (HR 5,45, 95% KI 3,70 til 8,03, n = 7,
jeg
2 = 34,1%,
P
Q = 0,168 ), som vist i tabell 2. Betydelig mellom-studier heterogenitet ble observert i den kombinerte analyser av OS, og publikasjonsskjevhet ble oppdaget i meta-analyse av PRF (tabell 2). I meta-regresjonsanalyse av OS og PRF, analyser potensielle assosiasjoner identifisert mellom estimerte effekter og uni- /multivariate tiltrakk seg oppmerksomheten (OS: uni- /multivariate
P
regresjon = 0,075; PRF : uni- /multivariate
P
regresjon = 0,058), som vist i Tabell 2. i uni- og multivariate subgruppeanalyser, betydelig heterogenitet og publikasjonsskjevhet henholdsvis forsvunnet, og den prognostiske verdien av MAPF for GC ble bekreftet for OS (univariate gruppe: HR 4,54, 95% KI 3,15 til 6,56, n = 6,
jeg
2 = 0,0%,
P
Q = 0,742; multivariat gruppe: HR 2,19, 95% KI 1,47 til 3,28, n = 3; univariate gruppe vs. multivariate gruppe,
P
mellom-grupper = 0,009) og PRF (univariate gruppe: HR 9,05, 95% KI 5,16 til 15,86, n = 5,
jeg
2 = 0,0%,
P
Q = 0,578; multivariat gruppe: HR 3,44, 95% CI 2,01 til 5,87, n = 2,
jeg
2 = 0,0%,
P
Q = 0,618; univariate gruppe vs. multivariate gruppe,
P
mellom-grupper = 0,014; Tabell 2, fig 3F-3H og 4). Stabiliteten av de estimerte effektene på OS, DFS og PRF ble validert i «trim og fylle» analyser (Tabell 2).
For å redusere den potensielle virkningen fra AC, analyser følgende gruppen ble delt til AC og ingen-AC grupper for å vurdere de samlede timer, i den samlede analysen av AC og ingen-AC grupper, fattige overlevelsen av MAPF
+ pasienter som gjennomgikk kurativ behandling ble bekreftet i form av OS (alle timer og 95 % CI’er 1), som vist i tabell 2. Videre ingen sammenheng ble funnet mellom sammenslåtte timer og AC i vår meta-regresjonsanalyse, noe som indikerer at de fattige prognoser i MAPF
+ pasienter med GC er uavhengige av kjemoterapi (alle
P
0,05), som vist i Tabell 2.
resultatene ovenfor vist at MAPF har prognostisk verdi i form av OS, DFS og PRF for pasienter med GC som får kurativ behandling. MAPF kan gi ytterligere prognostisk informasjon for pasienter med GC før operasjonen og hjelpe klinikere utvikle individualiserte behandlingsplaner (for eksempel minimal invasiv terapi, utvidet reseksjon, eller adjuvant behandling).
CEA, CEA /CK20
for å kontrollere for heterogenitet skyldes bruk av ulike målgrupper gener i de undersøkte studiene ble studiene som vurderte identiske målgener sammenslått. CEA ble mye brukt som et mål genet for MAPF av pasienter med GC, som er undersøkt i 18 studier. Meta-analyser av disse studiene ble utført for å beregne prognostiske effekten av ulike endepunkter (OS [37,49,10,11,25,51,57,44,40,43,54,58,53], DFS [37, 42,50,43] og PRF [56,37,10,11,25,51,43,54,58,55]) for GC. To uavhengige kliniske studier ble rapportert i en studie [11], og HRS og 95% CI’er ble beregnet separat. Resultatene indikerte dårlige prognoser i form av OS (HR 3,03, 95% KI 2.29 til 4.1, n = 15,
Jeg
2 = 52,9%,
P
Q = 0,008), DFS (HR 3,99, 95% KI 2.24 til 7.12, n = 4,
jeg
2 = 56,2%,
P
Q = 0,077) og PRF (HR 2,67, 95% KI 2,13 til 3,34, n = 12,
jeg
2 = 71,3%,
P
Q 0,001) for MAPF
+ pasienter, som vist i tabell 2 og 2A. Meta-regresjon analyser ble utført for å identifisere de viktigste kildene til heterogenitet. Resultatene viste at noen av karakteristikkene av de inkluderte studiene var assosiert med de estimerte effekter (OS: uni- /multivariate
P
regresjon = 0,009, NOS
P
regresjon = 0,003; PRF: uni- /multivariate
P
regresjon = 0,008, NOS
P
regresjon = 0,048; vist), som vist i Tabell 2. Betydelig heterogenitet mellom undergrupper ble observert i det følgende samlet analyser delt på studie egenskaper (OS: NOS 8 vs NOS ≥ 8,
P
mellom-grupper 0,001; DFS: NOS = 7 vs. NOS = 8,
P
mellom-grupper = 0,025; PRF: univariate vs. multivariate
P
mellom-grupper 0,001; multivariat gruppe for PRF: kvalifiserte tilfeller 145 g kvalifiserte tilfeller 145
P
mellom-grupper = 0,004), som vist i figur 5 og tabell 2. i subgruppeanalyser basert på NOS score, uni- /multivariate analyser eller kvalifiserte tilfeller betydelig heterogenitet og publikasjonsskjevhet forsvant, og den prognostiske verdien av MAPF for GC ble bekreftet for OS (NOS 8 gruppe: HR 5,92, 95% KI 4,02 til 8,72, n = 7,
Jeg
2 = 0,0%,
P
Q = 0,728; NOS ≥ 8 gruppe: HR 2,14, 95% KI 1,74 til 2,62, n = 8,
Jeg
2 = 0,0%,
P
Q = 0,531), DFS (NOS = 7 Gruppe: HR 8,50, 95% KI 3,75 til 19,25, n = 1; NOS = 8 gruppe: HR 2,97, 95% KI 1,95 til 4,52, n = 3,
jeg
2 = 0,0%,
P
Q = 0,403) og PRF (univariate gruppe: HR 10,28, 95% KI 5,47 til 19,29, n = 5,
I
2 = 33,9%,
P
Q = 0,195; multivariat gruppe: berettigede tilfeller 145 undergruppe, HR 3,57, 95% KI 2,37 til 5,38, n = 4,
jeg
2 = 0,0%,
P
Q = 0,946 vs. kvalifiserte tilfeller 145 undergruppe, HR 1,70, 95% KI 1.26 til 2.28, n = 3,
jeg
2 = 39,7%,
P
Q = 0,190) (tabell 2, figur 3T-3M og 5). Den prediktive effekten av MAPF ble testet i «trim og fylle» analyser (Tabell 2). Selv om de samlede timer for OS, DFS og PRF ble påvirket av ulike studie egenskaper, herunder NOS poengsum, bruk av enhetlig vs. multivariat analyse, og kvalifiserte tilfeller), alle sammenslåtte HRS var større enn 1. Disse resultatene indikerte at MAPF hjelp CEA som et mål genet hadde prognostisk verdi for pasienter med GC, uavhengig av NOS score, bruk av enhetlig vs. multivariat analyse, og kvalifiserte tilfeller.
A) Subgruppeanalyser av ulike endepunkter (OS, DFS og PRF) . Betydelig heterogenitet forsvant i undergruppeanalyse av NOS poengsum i forhold til OS (B) og DFS (C). D) Den univariate og multivariate analyser som brukes i studiene var en viktig kilde til heterogenitet i form av PRF.
Syv studier brukes CEA /CK20 som målgener for MAPF. Disse studiene ble analysert for å vurdere prognostiske effekten av ulike endepunkter (OS [12,60,41], DFS [60,48] og PRF [59,61,45,41]) for GC. Resultatene viste at MAPF
+ pasienter hadde dårlige prognoser i form av OS (HR 4,24, 95% KI 2,42 til 7,40, n = 3,
Jeg
2 = 37,0%,
P
Q = 0,205), DFS (HR 4,31, 95% KI 1,49 til 12,48, n = 2,
jeg
2 = 27,4%,
P
Q = 0,241) og PRF (HR 6,46, 95% KI 3,62 til 11,55, n = 4,
jeg
2 = 41,3%,
P
Q = 0,164), som vist i tabell 2 og figur 6. Ingen heterogenitet eller publikasjonsskjevhet ble observert i den samlede analysen (tabell 2 og figur 3P og 3Q). Stabiliteten av de estimerte effektene ble validert i «trim og fylle» analyser (Tabell 2).
Resultatene indikerte at MAPF hjelp CEA /CK20 som målgener hadde prognostisk verdi for OS, DFS og PRF for pasienter med GC. Når identiske mål gener (CEA, CEA /CK20) ble oppdaget, MAPF
+ pasienter med GC hadde en høyere risiko for peritoneal tilbakefall og dødelighet.
For å minimere den potensielle effekten av AC, følgende samlede analysene ved hjelp av CEA eller CEA /CK20 som målgener ble delt inn i AC og ikke-AC grupper for det formål å kombinere timer. I disse sammenslåtte analyser ble det observert høyere tilbakefall og dårligere overlevelse i MAPF
+ pasienter med hensyn til OS, DFS og PRF (alle timer og 95% CIS 1), som vist i tabell 2. Videre ingen sammenheng var funnet mellom de sammenslåtte timer og AC i meta-regresjonsanalyse, noe som indikerer at dårlig prognose av MAPF
+ pasienter med GC er uavhengig av bruk av kjemoterapi (alle
P
0,05), et vist i tabell 2. for tiden blir IPC anbefales under en operasjon for å forbedre den dårlige prognosen for pasienter med GC [6]. Men en studie viste at IPC ikke øke overlevelsen av GC pasienter med makroskopisk peritoneal metastaser (9 tilfeller med IPC vs. 8 tilfeller uten IPC,
P
= 0,701) [43].
diskusjon
Foreløpig er nøyaktig anslag av små kreft invasjoner hos pasienter med GC før behandling vanskelig. Konvensjonell PF cytologi er først og fremst brukes til å oppdage gratis tumorceller og å forutsi serøse invasjon og /eller peritoneal formidling. Det er blitt vist at tilstedeværelse av frie tumorceller i PF er assosiert med dårlig prognose [15]. Derfor positive PF cytologi Resultatene tyder på ugunstige utfall for pasienter med GC. Det er imidlertid flere ulemper forbundet med denne tilnærmingen, noe som begrenser dens anvendelse for prognostisk prediksjon i pasienter med GC. Først meget få eksfoliativ tumorceller er til stede i PF i pasienter med GC inntil en slutt-trinn er nådd. Dette begrensede antall celler hindrer tidlig påvisning av serøse invasjon og /eller peritoneal spredning og reduserer klinisk verdi av eksfoliativ cytologi for prognostisk forutsigelse. For det andre er eksfoliativ cytologi diagnoser laget av en patolog som er avhengig av celle morfologi alene. Således kan en patologisk diagnose glipp eller unøyaktig uten inkludering av histologisk analyse. I tillegg er erfarne patologer nødvendig for cytopatologi for å være nøyaktig i påvisning av frie tumorceller i PF.
MAPF, som har fordelen av høy sensitivitet for påvisning av spormengder av kreftceller, ble utviklet for å løse ovennevnte -listed problemer. En tidligere meta-analyse indikerte at påvisning av CEA-mRNA er en mer sensitiv metode for å detektere peritoneal tilbakefall enn peritoneal lavage cytologi [14]. I de siste tiårene har mange artikler er publisert validere den prognostiske verdien av MAPF for pasienter med GC [12,26,13]. Imidlertid har forskjellige målgener (f.eks CEA, CK20 og CK19) og endepunkter er rapportert i forskjellige studier, redusere problemer med å oversette denne fremgangsmåte i klinikken. Derfor har vi gjort gjeldende meta-analyse for å bekrefte HR for dårlig prognose i GC pasienter som er tilknyttet MAPF
+ status.
MAPF tilbyr komplementær verdi for klinikere for å forutsi prognosen for cytologi
– pasienter med GC før kirurgi på grunn av de følgende fordeler. Først kan MAPF bruker velger molekylære markører være mer følsomme enn peritoneal cytologi i å påvise frie kreftceller. Selv i cytologi
– pasienter med GC, en MAPF
+ status øker risikoen for en dårlig prognose ved over dobbelt (tabell 2 og figur 2) [37,38,39,40,26,41,42, 10,43,13,44,45,46,47,48]. For pasienter som får kurativ behandling, er det MAPF nyttig for predicating peritoneal tilbakefall og dødelighet (tabell 2 og figur 4). Dette tyder på at MAPF
+ pasienter som gjennomgår kurativ behandling kan ha mer nytte av AC, spesielt IPC, under operasjonen.
