Abstract
Bakgrunn
En rekke studier har undersøkt sammenhengen mellom metyl enetetrahydrofolate reduktase (MTHFR) C677T polymorfisme og mottakelighet for livmorhalskreft og cervikal intraepitelial neoplasi (CIN). Imidlertid forble resultater kontroversielt. For å møte dette gapet, har vi besluttet å gjennomføre en meta-analyse av alle tilgjengelige publiserte studier.
Metoder
Elektroniske litteratursøk i PubMed, EMBASE og Medline databaser ble utført opp til 30. april, 2012. Faste-effekter eller tilfeldig effekt modellen ble brukt til å beregne de samlede ORS for ulike genetiske modeller.
Resultater
i alt 12 kasus-kontrollstudier ble til slutt identifisert. Ingen statistisk korrelasjon ble funnet mellom C677T varianter og livmorhalskreft for den generelle befolkningen. Men analyser gruppen på de hvite kvinnene pekte på et betydelig beskyttende effekt for personer heterozygote eller homozygote for T-allelet (for CT vs. CC: OR = 0,72, 95% KI 0,59 til 0,88, for TT vs. CC: OR = 0,69, 95% CI = 0,49 til 0,97, for CT + TT vs. CC: OR = 0,71, 95% KI 0,59 til 0,86). C677T varianter ble assosiert med verken samlet eller stratifisert CIN blant den generelle befolkningen.
Konklusjoner
Denne metaanalyse antyder at Hvite kvinner med muterte C677T genotyper kan ha en lavere risiko for livmorhalskreft, men mangler nok statistisk robusthet. Videre undersøkelser er nødvendig for å få mer innsikt i hvilken rolle denne polymorfisme i livmorhalskreft
Citation. Luo YL, Ye P, Zhang QH, Hu TT, Luo MH, Li MQ, et al. (2012) metylentetrahydrofolat reduktase C677T Polymorphism og Mottakelighet for livmorhalskreft og cervikal intraepitelial neoplasi: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (9): e46272. doi: 10,1371 /journal.pone.0046272
Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: May 17, 2012; Godkjent: 28 august 2012; Publisert: 28.09.2012
Copyright: © Luo et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
livmorhals~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er andre bare brystkreft som. vanligste kreftformen hos både forekomst og dødelighet blant kvinner over hele verden, sto for mer enn 471 000 nye tilfeller og 250.000 dødsfall globalt hvert år [1], [2]. Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) er anslått til å ha minst 600.000 nye tilfeller per år [3], noe som gjør (pre) neoplastisk cervical sykdom et stort folkehelsetrussel og tung byrde for samfunnet, særlig i noen høye utbredte land, for eksempel India [4], Korea [5] og Amerika [6].
Epidemiologiske observasjoner har implisert at infeksjon med visse onkogene typer av humant papillomavirus (HPV) er en viktig årsak til livmorhals neoplasi [7]. Men det er fortsatt store interindividuelle variasjoner bidra til livmorhals neoplastisk prosess blant kvinner smittet med HPV, noe som indikerer at HPV-infeksjon alene ikke kan være helt skylden.
Bortsett fra HPV-infeksjon, en rekke sosioøkonomiske faktorer som ikke ble tradisjonelt er forbundet med seksuelt overførbare sykdommer har blitt identifisert, for eksempel sigarettrøyking [8] og mikro mangler inkludert vitamin C [9] og folat [10]. Blant rollene til folat i menneskelige kreftutvikling og i behandling av kreft har blitt grundig diskutert. Virkningene av røde blodlegemer folat konsentrasjon på livmor neoplasi har også lenge vært etterforsket og en hypotese om at kvinner med lavere rød celle folat nivå var mer mulig å være forbundet med høy risiko typer HPV-infeksjon eller livmorhalskreftutvikling, er vanligvis etablert gjennom saken -kontroll [11] -. [13] eller tverrsnitts [14] design, og dermed stimulere mye vitenskapelige interesser i den mulige påvirkningen av polymorfismer i folat koenzymer på livmorhalskreft
C677T (rs1801133) er den mest vanlig missense mutasjon lokalisert i genet som koder for metylentetrahydrofolat-reduktase (MTHFR). Hittil har en rekke studier utforsket sammenhengen mellom C677T polymorfisme og mottakelighet for livmorhalskreft og CIN [15] – [26]. Kontroversielle resultater, men eksisterte blant de berørte kvinnene. Så langt vi kjenner til, er det ikke bekreftet konklusjoner er trukket om denne genetiske tilknytningen problemet. For å møte dette gapet, har vi besluttet å gjennomføre en meta-analyse av alle tilgjengelige publiserte studier.
Metoder
Studier Identifikasjon
Kvalifiserte artikler opp til 30 april 2012 ble identifisert ved å søke elektronisk litteraturdatabaser (PubMed, EMBASE og Medline). Søkeord og søkestrategier ble brukt som følger: ( «plateepitel intraepitelial lesjon» OR «cervikal intraepitelial neoplasi» OR «cervical cancer») OG ( «metylentetrahydrofolat reduktase» OR MTHFR). Referanselister i vurderinger eller originale artikler om dette temaet ble også skannet for å sikre at flere relevante, men tidligere utelatte artikler ble inkludert i utvalgte prosesser. Hvis overlappende data ble presentert i flere publikasjoner, var bare den siste, største eller fullstendig studie inkludert. Ingen publiserte språk restriksjonene ble satt i denne meta-analysen
inklusjonskriteriene
Studier møte følgende kriterier ble inkludert. (1) original case-kontrollstudier; (2) utforskning av MTHFR C677T polymorfisme og mottakelighet for livmorhalskreft eller CIN; (3) alle genotype fordelinger ble rapportert i både saken og kontrollgruppe; (4) allele distribusjoner i kontrollgruppen likedannet Hardy-Weinberg likevekt (HWE) [27]
Data utvinning
For hver studie ble data hentet av to uavhengige forfattere. Første forfatterens navn, årstall, land, etnisitet, type kontrollpersoner, stadium av livmorhals neoplastiske lesjoner, sample-størrelse på saken og kontroll og fordelinger av hver genotype. Når dataene utvinning var ferdig, ble uoppgjorte tvister som kreves for å løse. Dersom enighet ikke kan oppnås, ble en tredje forfatter konsultert og en endelig beslutning ble fattet av flertallet av stemmene. Ulike raser /etnisiteter ble kategorisert etter den amerikanske Office of Management and Budget (OMB) standarder for innsamling av data på rase og etnisitet (1997 revisjon) [28].
Statistiske metoder
godhet- of-fit
χ
2
test ble brukt til å vurdere avvik fra HWE i kontroller, statistisk signifikans ble definert som
P
0,05. De individuelle og sammendrag estimater ble oppnådd ved å beregne de grove odds ratio (ORS), samt deres 95% konfidensintervall (KI) og den tilsvarende
P
verdi (
P
verdi blir vesentlig dersom 0,05). De sammenslåtte Ors ble estimert for co-dominerende modellen (CT vs. CC; TT vs. CC)., Dominerende modellen (CT + TT vs. CC) og recessiv modell (TT vs. CC + CT)
heterogenitet mellom studiene ble vurdert ved å beregne
Q
statistikken med
r
-1 (
r
er antall analyserte studier) frihetsgrader (
df
) [29]. Den faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) [30] ble brukt til å beregne de samlede ORS med
P
0,10 for
Q
statistikken. Ellers ble det tilfeldig effekt modell (DerSimonian-Laird metode) benyttes [31].
Videre ble det Begg trakten tomten [32] og Egger lineære regresjon test [33] benyttes for å vurdere mulig publikasjonsskjevhet . Sensitivitetsanalyser ble utført for å se om noe unntak av studiene kan påvirke de første resultatene. Data ble importert til STATA 10,0 (Stata Corp, College Station, Tex) til å gjennomføre alle statistiske analyser.
Resultater
Valg av de inkluderte studiene
Denne meta-analysen er veiledet av PRISMA regnskapet (Protocol S1). En rekke av 57 studier ble foreløpig gitt basert på søkeordene. Etter abstrakt-screenet og fulltekst vurderes av disse artiklene, totalt 12 artikler oppfylte inklusjonskriteriene for detaljert analyse (figur 1, Sjekkliste S1). Den fullstendige listen over 57 aviser er tilgjengelig fra forfatterne, på forespørsel.
Beskrivelse av studie egenskaper
De inkluderte artiklene ble alle rapportert på engelsk med unntak av én på spansk [21 ]. De fleste av de 12 undersøkelsene ble utført i europeisk [17], [20], [24] og asiatiske [18], [19], [22], [23], [25] populasjoner. Kontrollene ble hentet fra sykehusbaserte deltakere unntatt Zoodsma et al. [20] og Mostowska et al. [24], der forsøkspersonene ble henholdsvis rekruttert fra en populasjonsbasert organisert livmorhalsscreening program og ubeslektede friske frivillige kvinner som var fra det samme området av tilfellene. DNA kilde for genotype besluttsomhet var hovedsakelig fra blodprøven, bortsett fra tre studier [15], [17], [23], hvor cervical vev ble brukt. De utvalgte kjennetegn ved alle inkluderte studiene er beskrevet i Tabell 1.
Når det gjelder livmorhalskreft, 10 studier var kvalifisert med en total utvalgsstørrelse på 1749 tilfeller og 2451 kontroller. Med hensyn til CIN ble 7 studier samlet for analyse (1223 tilfeller og 2005 kontroller), som alle rapporterte at CIN ble histologisk bekreftet. De C677T genotypen distribusjoner hos pasienter med livmorhalskreft eller CIN og kontroller er oppsummert i Tabell 2, Tabell 3, henholdsvis.
Kvantitativ Synthesis
For alle inkluderte studiene alleliske fordelinger av C677T i kontrollgruppen var alle i overensstemmelse med HWE på 0,05 nivå (Tabell 2-3), noe som tyder på at åpenbare virkninger av naturlig seleksjon og migrering på genetisk likevekt var blitt unngått. De viktigste resultatene fra meta-analysen er beskrevet i Tabell 4.
Ingen statistisk signifikans ble observert i C677T polymorfisme og livmorhalskreft for den generelle befolkningen på alle genetiske kontraster (CT vs. CC: OR = 0,82, 95% KI 0,63 til 1,06; TT vs. CC: OR = 0,95, 95% KI 0,76 til 1,19, CT + TT vs. CC: OR = 0,84, 95% KI 0,64 til 1,11; TT vs. CT + CC: OR = 1,05, 95% KI 0,85 til 1,28). Verdt å merke seg er imidlertid betydelig heterogenitet mellom enkeltstudier ble sett i co-dominerende modellen (CT vs. CC:
P
h
= 0,01) og dominerende modellen (CT + TT vs. CC:
P
h
= 0,00), noe som gjør stratifisert analysene nødvendig.
Som Hvite og asiatiske populasjoner var involvert i de fleste studier, har vi også utført subgruppeanalyser å redusere heterogenitet introdusert av annen etnisitet grupper . Resultatene for asiatiske befolkningen ble replikert som ikke-signifikant sammenheng. Når vi videre klassifisert den asiatiske gruppen i henhold til visse land, den koreanske og indiske resultater fortsatte å være null sammenheng, men med begrensede antall studier. Som for den hvite befolkningen, co-dominerende modellen samt dominerende modellen viste seg å være av statistisk signifikans, med en OR på 0,72 (95% KI 0,59 til 0,88), 0,69 (95% KI 0,49 til 0,97) og 0,79 ( 95% KI 0,59 til 0,86), henholdsvis, indikerte en redusert livmorhalskreftrisiko for personer heterozygote eller homozygote for T-allelet blant hvite kvinner.
Med hensyn til CIN, de samlede ORS viste ingen statistisk sammenheng mellom C677T polymorfisme og CIN risiko (CT vs. CC: OR = 1,15, 95% KI 0,98 til 1,35; TT vs. CC: OR = 1,14, 95% KI 0,90 til 1,45, CT + TT vs. CC: OR = 1,14, 95% KI 0,98 til 1,33; TT vs. CT + CC: OR = 1,04, 95% KI 0,84 til 1,29). Som CIN lesjoner kan deles inn i lave og høye grad av lesjoner (CIN I og CIN II /III, henholdsvis) og de fleste av de enkelte studier har definert disse to kategoriseringer, data var tilgjengelige for å utføre en sub-analyse for CIN. Sound homogenitet ble sett i to undergrupper, og ukorrelerte foreninger ble også kopiert (tabell 4). Undergruppen resultater basert på etnisitet ikke var mulig for bare begrensede papirer gitt de nødvendige data.
publiseringsskjevheter
Når det gjelder livmorhalskreft, figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri . Også, resultatene av Egger test ikke foreslå noen publikasjonsskjevhet (CT vs. CC:
P
= 0,55; TT vs. CC:
P
= 0,54; CT + TT vs. CC :
P
= 0,60; TT vs. CT + CC:
P
= 0,36). Tilsvarende ble ingen signifikant publikasjonsskjevhet demonstrert om CIN (CT vs. CC:
P
= 0,11; TT vs. CC:
P
= 0,71; CT + TT vs. CC:
P
= 0,17; TT vs. CT + CC:.
P
= 0,97)
Sensivitetsanalyse
For hele befolkningen, var det ingen bemerkelsesverdig avgang fra de første ORS når de samlede anslagene ble omregnet ved å utelate en studie om gangen, og konsekvent ikke-signifikant sammenheng ble observert på tvers av alle genetiske sammenligninger i livmorhalskreft og CIN studier, som viser at de samlede funnene var robust nok (data ikke vist) .
for den hvite befolkningen, analyserer følsomheten spiss til en lavere risiko, som den samlede estimater dokumentert, av de mutante genotyper, men uten statistisk bli en beskyttelsesfaktor (for co-dominerende modellen:
P
= 0,42 og 0,34, for dominerende modellen.
P
= 0,33) når vi ekskludert Nederland studie [20], som åpenbarer at denne forskningen hadde hatt en sterk innvirkning på de observerte funnene
diskusjon
metylentetrahydrofolat-reduktase (MTHFR), et kritisk enzym i folat-avhengig metabolisme av homocystein, er involvert i omdannelsen av 5,10-metylentetrahydrofolat (5,10-methyleneTHF) til 5-metyltetrahydrofolat (5 -methylTHF) -den viktigste sirkulerende formen for folat og karbon donor for remetylering av homocystein til metionin [34]. C677T polymorfisme, den mest vanlige funksjonelle enkeltnukleotidpolymorfi lokalisert i MTHFR, er karakterisert ved cytosin (C) til tymin (T) overgang, noe som resulterer i omdanning av en alanin (GCC) til et valin (GTC) i kodon 225 i N -terminal katalytisk domene av proteinet. Sammenlignet med homozygot normale genotype (CC), som begge heterozygot (CT) og homozygot (TT) varianter er vist å ha økt enzym thermolability, redusert MTHFR enzymaktivitet, forhøyet sirkulerende nivåer av homocystein [34] og lavere plasma og røde blodlegemer folat konsentrasjoner [ ,,,0],35]. For tiden er det overbevist om at folatmangel er assosiert med kreft hovedsakelig gjennom to mekanismer [36]: (1) Omdannelsen av uracil til tymin, som anvendes for DNA-syntese og reparasjon krever metylgruppe gitt av 5,10-methyleneTHF, derfor begrenset folat kan forstyrre den tymidylatkinase biosyntese og deretter føre til unormal DNA-syntese, metylering og kromosom reparasjon; (2) Lave nivåer av 5-methylTHF årsaken DNA hypometylering og potensielt indusere proto-onkogen uttrykk som følge av uttømming for cellulær S-adenosylmethionine, som også er ansvarlig for DNA metylering.
Det er økende interesse i undersøkelser om sammenslutninger av den MTHFR C677T polymorfisme og følsomhet eller resistens mot kreftutvikling. Men resultatene gir entydige svar, som drev forskere å ta hensyn til dette polymorfisme i en meta-analytisk nivå. I det hele tatt, den beskyttende effekten av C677T polymorfisme på tykktarmskreft [37] og barndommen akutt lymfatisk leukemi [38] har blitt identifisert av to nylig oppdaterte meta-analyser henholdsvis inkludert 61 og 21 publiserte kasus-kontrollstudier. Tvert imot, har andre store prøven meta-analyser foreslått en større risiko i spiserøret og magekreft [39] samt brystkreft [40], og likevel var det ingen bevis som støtter at C677T varianter bidratt til lungekreft [41], [42], hode og nakke kreft [42] eller prostatakreft [43] fra tilgjengelige publikasjoner.
i referanse til cervical sykdom mottakelighet, den første studien vurderer C677T polymorfisme som en potensiell molekylær markør ble utført av Piyathilake et al. [15] i 2000, som etterforsket 64 saker og 31 kontroller og foreslo en 2,9 ganger økt risiko for CIN blant kvinner bærer enten mutant heterozygot eller homozygot genotype. Lignende resultater ble rapportert av Goodman et al. [16] som fant kvinner med minst en mutant T allel hadde en to-ganger økt risiko for celleforandringer med en større sample-størrelse. Lambropoulos et al. [17] først rapportert en null sammenheng mellom MTHFR polymorfisme og risiko for livmorhalskreft, og også, C677T varianter ble ikke relatert til risikoen for CIN. Etterpå gjentatte forskere fra ulike regioner dukket opp. Men enten beskyttende [20], [21], [22] eller risiko effekter [18], [26] Det er etablert, mens i noen studier, ble null foreningen rapportert [19], [23], [24] [25].
Det kan være flere faktorer tillegge disse motstridende funn. Først av alt, ble et lite antall forsøkspersoner presentert i noen studier [15], [19], [21], som kan senke den statistiske kraften av studien ved å begrense muligheten til å beregne mer nøyaktig krets. Dernest utvalg skjevhet fra studien arm deltakelse, både pasienter og kontroller, kan være en mulig forklaring på avvik mellom enkeltstudier, siden alle kvinner ble rekruttert fra ulike bassenger. For det tredje, variasjoner i løpet av laboratorieprosedyrer som DNA kilde (fra cervical vev eller blodprøve), bruk av kommersielle eller selv utforming primer eller PCR forsterkning tilstanden kan ha påvirket resultatene. Videre de genetiske modellene som er benyttet ved enkelte studier var stort sett variert og generelt bare én eller to modeller ble brukt, og dermed incomprehensive eller motstridende konklusjoner kan trekkes av metodisk forskjell. Sist men ikke minst, kan effekten av genetisk heterogenitet på grunn av ulik herkomst av studiepopulasjoner ikke bli ignorert. De 677T allelfrekvenser, for eksempel, har blitt rapportert mer utbredt i Hispanics sammenlignet med ikke-latinamerikanere [44]. Den heterogenitet som var iboende blant subpopulasjoner kan føre til både statistisk feil og forvirre den virkelige sammenhengen mellom C677T polymorfisme og livmorhals neoplasi, hvor en positiv eller negativ funn kan være kunstig slutning tilskrives befolkningslagdeling.
For ytterligere å klargjøre forholdet mellom C677T polymorfisme og cervical sykdom, utførte vi denne meta-analysen. De sammenslåtte ORS indikerte at C677T varianter ble assosiert med verken kombinert eller lagdelt CIN blant den generelle befolkningen for alle genetiske modeller. Det var enten statistisk signifikant korrelasjon oppdaget i den totale livmorhalskreft befolkningen, mens subgruppeanalyser spiss til en redusert risiko blant hvite kvinner med muterte genotyper. Tross, analyserer følsomhet spiss til en lavere risiko, som den samlede resultatene dokumentert, men uten statistisk bli en beskyttende faktor når Nederland studie [20] ble ekskludert. De ovennevnte resultatene var i samsvar med de fleste av de relaterte studier som sammenfattet i vår meta-analyse og også, manifestert at rollen MTHFR C677T polymorfisme i livmorhalskreftutvikling kan være mediert av etnisitet.
Vi antok at etnisitet forskjeller, som vi nevnte ovenfor, var den viktigste årsaken til den inverse forening drevet av den hvite befolkningen. Men dette funnet var utsatt for den statistiske styrken i sensitivitetsanalyser. Denne mangelen på konsensus kan være et resultat av to aspekter. I henhold til US OMB standardene, ble det undergruppe av hvit populasjon består av bare tre europeiske land (Hellas [17], Nederland [20] og Polen [24]) og Mexico [21], representerte Nederland den største andel av den kombinerte utvalgsstørrelse (636/851 for saken og 592/940 for kontroll), og den eneste studien som viser en signifikant beskyttende tilknytning mellom de fire landene, og dermed var det trolig at betydningene ble drevet av denne svært stor studie. Videre er det bare Nederland studien ble gjort i innstillingen av en populasjonsbasert screeningundersøkelse med formål å oppdage livmorhals neoplasi resistensgener, derfor potensielle virkningene kan bli introdusert av forskjellene i studiedesign. I lys av det spesielle ved Nederland studien, vurderte vi det hvite befolkningen bør forsiktighet tolkes.
I denne meta-analysen identifiserte vi alle studier på dette feltet, og adressert de enkelte risikoestimater, samt samlede resultater ved hjelp av ulike genetiske modeller. De akkumulerte data ble betydelig overvinne problemet foreslått av Colhoun et al. [45] at motstridende resultater var først og fremst på grunn av den lille størrelsen på utvalget. Og Begg og Egger tester ble det ikke konstatert publikasjonsskjevhet, noe som indikerer at resultatene var objektivt.
Men visse begrensninger i denne studien hadde å bli anerkjent. Først av alt, var stor inter-studie heterogenitet observert, noe som medførte tolkninger av våre funn bør foretas nøye. Den observerte heterogenitet kan skyldes forskjeller som etnisitet variasjoner, spesifisert type livmorhalskreft, utvelgelseskriterier av saken og kontroll, sosioøkonomiske faktorer og så videre. Og likevel sub-analyser på alle disse variablene ikke ble gjennomført som deltagerne fra tidligere studier varierte mye og data kan ikke bli presentert i en ensartet standard. For det andre, en annen polymorfisme i koblingsulikevekt (LD), nemlig A1298C, som også forårsaket avtagende MTHFR enzymaktivitet, om enn i en mindre grad [46], bør også tas i betraktning for å forklare virkningen av MTHFR polymorfisme på cervical carcinogenesis alene eller i kombinasjon med C677T genotyper. Og likevel vår studie var basert på enkeltfaktor estimat. Videre, gitt kompleksiteten av svulsten fremgang og de beskjedne genetiske effekter fra enkelt gen, miljøfaktorer og tilfeldige effekter kan ikke utelukkes. Med hensyn til livmorhalssykdommer, individuelle atferd, for eksempel alder ved første samleie [47], flere sex-partnere [48], manglende barriere prevensjons bruk [49], ble så godt presentert som risikofaktorer, men samspillet mellom disse faktorene og C677T varianter ble beskrevet i vår studie.
i sammendraget, tyder dette meta-analyse som Hvite kvinner med muterte C677T genotyper kan ha en lavere risiko for livmorhalskreft, men mangler nok statistisk robusthet. Med tanke på begrensning av denne studien, bør det utvises forsiktighet med å trekke noen bastante konklusjoner. Kombinerte og komparative datasett fra større skala prospektive studier er nødvendig for å få mer innsikt i hvilken rolle denne polymorfisme i utviklingen av livmorhalskreftutvikling og for å identifisere felles effekter med miljøfaktorer.
Hjelpemiddel Informasjon
Protocol S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0046272.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
Supplemental File for figur 1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0046272.s002 plakater (DOC)
