Abstract
Bakgrunn og mål
N
-Acetyltransferase (NAT) 2 er et viktig enzym som er involvert i metabolismen av ulike xenobiotics, inkludert mulige kreftfremkallende, hvis fenotyper ble rapportert å være relatert til individuell mottakelighet for tykk- og endetarmskreft (CRC). Men resultatene er fortsatt motstridende. For å vurdere forholdet mellom
Nat2
fenotyper og CRC risiko, utførte vi denne meta-analysen.
Metoder
En omfattende litteratursøk ble gjennomført for å identifisere alle case-control eller kohortstudier av NAT2 acetylatorstatus på mottakelighet for CRC ved å søke i PubMed og EMBASE, opp til 20. mai 2011. Crude odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere foreningen.
Resultater
En totalt over 40 000 individer fra 40 publiserte litteratur ble identifisert ved å søke i databaser. Ingen signifikant forhøyet CRC risiko i personer med Nat2 langsomme acetylators sammenlignet med raske acetylators ble funnet når alle studiene samlet (OR = 0,95, 95% KI: 0,87 til 1,04, jeg
2 = 52,6%). Mens tre studier har bidratt til en kilde for heterogenitet ble fjernet, var det fortsatt null resultat observert (OR = 0,96, 95% CI: 0,90 til 1,03, P = 0,17 for heterogenitet, I
2 = 17,8%). I tillegg har vi ikke klart å påvise noen foreninger i stratifiserte analyser av rase, kjønn, kilden til kontroller, røykestatus, genotyping metoder eller tumorlokalisering. Ingen publikasjonsskjevhet ble observert i denne studien.
Konklusjoner
Denne metaanalyse antyder at
Nat2
fenotyper ikke kan være forbundet med kolorektal kreftutvikling.
Citation: Zhang LQ, Zhou Jn, Wang J, Liang Gd, Li Jy, Zhu Yd, et al. (2012) Fravær av foreningen mellom
N
-Acetyltransferase 2 acetylatorstatus og tykktarmskreft Følsomhet: Basert på bevis fra 40 studier. PLoS ONE 7 (3): e32425. doi: 10,1371 /journal.pone.0032425
Redaktør: Ludmila Prokunina-Olsson, National Cancer Institute, National Institutes of Health, USA
mottatt: 13 august 2011; Godkjent: 26 januar 2012; Publisert: 05.03.2012
Copyright: © 2012 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste. kreft blant menn og kvinner i USA, og rangerer tredje som en årsak til kreft dødsfall [1]. Årsakene til CRC er kompleks og multifaktoriell. Arvelige syndromer, for eksempel familiær adenomatøs polypose (FAP) og arvelig nonpolyposis tykktarmskreft (HNPCC), utgjør mindre enn 10% av alle tilfeller [2]. Flertallet av CRC er sporadisk og antas å være forårsaket av flere faktorer, som inkluderer kosthold og livsstil, vaner og /eller mild genetisk predisposisjon [3]. Som mange eksperimentelt arbeid og genetiske epidemiologiske studier, mange risikofaktorer forbundet med kolorektal kreftutvikling er under spot lys. Det er betydelig bevis til støtte for en sammenheng mellom tobakksrøyk og endetarmskreft [4]. En annen veletablert risikofaktor for CRC er rødt kjøtt og, spesielt, bearbeidet kjøtt [5]. En av de hypoteser for å forklare mekanismene en økt risiko CRC med røyking og kjøtt inntak er gjennom eksponering for kreftfremkallende aromatiske og heterosykliske aminer (slik som benzidin) [6]. Den metabolsk aktivering av både aromatiske og heterosykliske aminer er katalysert av
N
-acetyltransferases (NAT) 1 og /eller 2 som er kodet av gener (
Nat1 Hotell og
NAT2
) som er svært polymorfe. De kreftfremkallende aminer kan metaboliseres mer eller mindre effektivt i individer avhengig av deres
NAT
genotyper.
NAT2
genet, som ligger på kromosom 8p21.3-23.1, og koder fase II xenobiotisk metaboliserende enzym som spiller en viktig rolle i metabolismen av aromatiske, heterosykliske aminer og hydraziner via
N
-acetylation og O-acetylering [7]. Det har blitt demonstrert at variantlene i
NAT2
resulterer i langsomme clearance av kreftfremkallende aminer [8] således en rolle for
NAT2
acetylering polymorfisme i individuell risiko for forskjellige krefttyper, hvor kreftfremkallende eksponering spille en etiologisk rolle er biologisk plausibel og har vært gjenstand for tallrike studier. Den høye frekvensen av
NAT2
acetylering polymorfismer i menneskelige befolkninger sammen med allestedsnærværende eksponering for aromatiske og heterosykliske aminer tyder på at
Nat2
acetylator genotyper er viktig modifier av menneskelig kreft mottakelighet. Så langt, over seksti
Nat2
genetiske varianter har blitt identifisert i menneske, der
NAT2 * 4
er den vanligste allelet assosiert med rask acetylering og har historisk blitt utpekt «villtype».
Nat2
lene blir jevnlig oppdatert og oppført på: https://www.louisville.edu/medschool/pharmacology/NAT.html av en internasjonal gen nomenklatur komiteen. Detaljert informasjon om
NAT2
lene er også gitt i en supplerende fil. Hittil har en rekke epidemiologiske studier undersøkte potensielle rolle
Nat2
polymorfismer i kolorektal kreftutvikling. Men resultatene var inkonsekvent enn absolutte, sannsynligvis på grunn av mulig liten effekt av differensial acetylatorstatus på CRC risiko eller relativt liten utvalgsstørrelse i enkeltstudier. Derfor utførte vi en meta-analyse for å få et mer presist anslag på forholdet mellom
Nat2
fenotyper og tykktarmskreft.
Resultater
Kvalifiserte studier
i alt 186 potensielt relevante artikler ble hentet gjennom elektroniske databaser søker som møtte våre kriterier. Etter nøye gjennom titler og abstracts ble 139 artikler ekskludert for ikke om
NAT
gener eller på kolorektale polypper eller vurderinger. Resten 47 relevante studier ble oppnådd for ytterligere fullstendige evaluering. Syv litteratur ble også funnet ved manuell gjennomsøking av referanselistene. Etter henting av informasjon og diskusjon, ble 14 studier videre utelukkes (7 duplikasjoner, 4 uten tilstrekkelige data, 2 på HNPCC og 1 anmeldelse papir), noe som resulterer i 40 utvalgte studier med 13,896 CRC tilfeller og 18,839 kontroller rapportering sammenhengen mellom
NAT2
acetylator fenotyper og CRC risiko for meta-analyse [9] – [48]. Studien utvelgelsesprosessen er skissert i figur 1. Tabell S1 viser hovedtrekkene i de utvalgte studier. Blant dem var 19 studier gjennomført på kaukasiere, 10 på asiater og 11 på blandede bestander. Bare én studie av Butler
et al.
Undersøkt afrikanske befolkningen [22]. Fire av de 40 studiene var sykehusbasert, men en mye større andel var populasjonsbasert (90%), og dermed representerer den generelle befolkningen. Halvparten av studiene ble matchet minst ett av følgende konfunderende faktorer: alder, kjønn, etnisitet, røyking, eller kjøttforbruket. Den klassiske polymerase chain reaction-rflp (PCR-RFLP) assay ble brukt i tjue studier.
Kvantitativ syntese
De urene ORS ble utført for treg mot raske acetylering genotyper . Personer med
NAT2
bremse fenotyper var ikke statistisk signifikant assosiert med økt risiko for tykktarmskreft sammenlignet med de som utfører raske fenotyper. Sammendraget eller var 0,95 (95% KI: 0,87 til 1,04, P = 0,00 for heterogenitet, jeg
2 = 52,6%). Det var betydelig heterogenitet blant disse studiene. Heri, utforsket vi kilden til heterogenitet. Når de tre studiene fjernet [23], [25], [36], den heterogenitet falt kraftig, men sammendraget estimatet ble ikke vesentlig endret (OR = 0,96, 95% KI: 0,90 til 1,01, P = 0,17 for heterogenitet, jeg
2 = 17,8%). Figur 2 viser skogen tomten av totale sammenligningen mellom langsomme og raske acetylator fenotyper.
I subgruppeanalyse etnisitet, ble ingen økt risiko funnet for enten kaukasiere (OR = 0,94, 95% CI = 0,87 -1,02) eller asiater (OR = 0,95, 95% CI = 0,80 til 1,03). Så dose blandede bestander (OR = 0,97, 95% CI = 0,89 til 1,07). I tillegg ble betydelig forbundet økende risiko ikke påvist i annen kilde av kontroller (for populasjonsbasert kontroller: OR = 0,98, 95% CI = 0,89 til 1,07, for sykehusbaserte kontroller: OR = 0,79, 95% CI = 0,53 til 1,16) . Når stratifisert etter genotyping metoder, kjønn, røykestatus og tumorlokalisering, på samme måte, ble noen signifikante sammenhenger funnet for alle disse subgruppeanalyser. De viktigste resultatene av denne meta-analyse og heterogenitet testene er vist i Tabell 1.
Sensivitetsanalyse
I sensitivitetsanalyse, selvstudium ble sekvensielt fjernet hver gang, og resultatene antydet at ingen selvstudium åpenbart påvirket sammendraget OR, som indikerte at resultatene var statistisk robust. Men sensitivitetsanalyser viste også at tre separate studier av Mahid
et al.
, Yoshida
et al.
Og Tiemersma
et al.
Var hoved opprinnelsen til heterogenitet . Etter å ekskludere dem, heterogenitet test var under statisk signifikant.
publiseringsskjevheter
Som vist i figur 3, i form av trakten tomten virket symmetrisk, noe som tyder på fravær av publikasjonsskjevhet. Deretter ble Egger test vedtatt å gi statistisk bevis for trakt tomten symmetri. Resultatet fortsatt ikke foreslå noen bevis for publikasjonsskjevhet (P = 0,89).
Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble funnet. Hvert punkt representerer et individuelt studium for den angitte foreningen.
Diskusjoner
Denne meta-analyse basert på 40 studier med over 40.000 forsøkspersoner indikerer at mangel på tilstrekkelig bevis som støtter tanken om
Nat2
fenotyper korrelere med risiko for tykktarmskreft. I tillegg stratifisert analysene etter etnisitet, kilden til kontroller, fenotyping /genotyping metoder, kjønn, røykestatus og svulststedet tyder også på at
NAT2
acetylatorstatus ikke er assosiert med CRC predisposisjon basert på tilgjengelige data. Som vi vet, er dette den største meta-analyse av helhetlig vurdering for forholdet mellom
Nat2
fenotyper og CRC risiko. Den forrige meta-analyse fant ikke støtter hypotesen om at
NAT2
alene er en viktig risikofaktor for tykktarmskreft og antyder at
NAT2
rask acetylering status har ingen spesifikk effekt på risikoen for å utvikle kolorektal kreft [49]. Selv om det er noen begrensninger som inneholder i meta-analyse (for eksempel feilklassifisering i tilfelle gruppe.), Er konklusjonen i samsvar med vår.
Studier av meta-analyse har vist at
NAT2
genetisk polymorfisme er forbundet med noen maligniteter. Rapporter fra Simon Sanderson
et al.
Støttet bevis på at et bidrag på
NAT2
langsom acetylering status alene til blære kreftutvikling og gitt støtte til et
NAT2
-Røyking interaksjon [ ,,,0],50]. Men resultatene fra andre meta-analyser på bryst, foreslo lunge og mage karsinogenese at det ikke er noen generell sammenheng mellom
NAT2
sakte eller rask acetylering fenotype [51] – [53]. Rollen som
Nat2
genetisk polymorfisme i utviklingen av CRC kan endres av konfunderende faktorer. Bearbeidet kjøtt og røyking samhandle med
N
-acetyltransferases effektivitet på tykktarmskreft har fått mye oppmerksomhet i noen studier. Videre en forbedret sammenheng mellom røyking og kolorektal kreftrisiko hos pasienter med
NAT2
rask genotype ble oppdaget og støttet en rolle for
NAT2 Kjøpe og tobakksrøyk heterosykliske aminer i etiologien av tykk- og endetarmskreft [ ,,,0],19]. I mellomtiden kan avgiftning av polysykliske aromatiske hydrokarboner involvere mange andre gener som kan påvirke handlingen av
NAT2
undersøkt. Andre gener, herunder andre
CYP
s,
GST
s,
Nat1
, og den aromatiske hydrokarbon reseptor genet, som positivt regulerer induserbar uttrykk for aromatiske hydrokarbon hydroksylase, kan ytterligere definere genetisk disposisjon for eksponering av kreftfremkallende aminer [32]. Selv om heterocykliske aminer er en årsaksfaktor for CRC, er andre enzymer involvert i aktivering og avgiftning av slike forbindelser, og dermed sto bare for NAT2 gir bare et delvis bilde av hele reaksjonsveien.
Siden flere mekanismer for reduksjon i NAT2 aktivitet er assosiert med forskjellige kombinasjoner av varianter som utgjør
Nat2
alleler, er evnen til å skille mellom flere acetylator fenotyper kompleks og en funksjon av sensitivitet og spesifisitet av det genotyping metoden. Videre er fenotyper påvirkes av en rekke faktorer, inkludert diett, sykdom, og medikamentell behandling. Avhengig av sonden narkotika og analytisk metode som brukes, acetylering fenotyper viser ofte overlapper på grunn av mange genetiske og /eller miljøfaktorer, inkludert det store antall og mangfold av
Nat2
genotyper til stede i menneskelige populasjoner (anmeldt i [54] ). Dermed vil nondifferential feilklassifisering sannsynlig skjevhet resultatet til null.
Noen begrensninger i denne meta-analysen bør nevnes. Først av alt, etniske forskjeller i
Nat2
allele frekvenser er ganske slående og bør være forsiktig når man tolker resultatene. f.eks utbredelsen av Nat2 langsomme acetylators i europeiske hvite er ca 56% og ca 11% blant asiater [55]. Forskjellen kan føre til skjevhet i å velge kontrollgruppene og maskering effekten av NAT2 acetylatorstatus i molekylær epidemiologiske studier. For det andre var det betydelig heterogenitet mellom studiene. Vi utforsket kilden til heterogenitet og fant tre studier kan muligens forklare opprinnelsen til observerte heterogenitet. Årsaken til heterogeniteten, kan delvis forklares ved den etniske mangfold (to studier velge blandede etniske kontrollgrupper [25], [36]). Men den systemiske resultatet ble ikke påvirket etter utelukkelse. For det tredje er størrelsen på utvalget fortsatt relativt liten for noen stratifisert analysene, kanskje ikke klarer å oppdage liten effekt av
Nat2
fenotyper om tykktarmskreft i bestemt lagdeling. Selv om ingen sammenheng mellom
Nat2
fenotyper og CRC risiko ble funnet pooling dataene fra 6 studier som stratifisert røykestatus, en nøyaktig måling av eksponering for kreftfremkallende kan være nyttig for å forstå de biologiske mekanismene når gener involvert i metabolske veier er vurdert. Til slutt, resultatene var basert på ukorrigerte anslag, mens en mer presis analyse skal gjennomføres hvis alle enkelt rådata var tilgjengelig, noe som ville muliggjøre en justering estimat.
Til tross for disse begrensninger dette meta-analyse hadde flere styrker. Først er det flest tilfeller og kontroller ble slått sammen til dags dato, som vesentlig økt den statistiske kraften i analysen. For det andre ble det ikke publiseringsskjevheter oppdaget, noe som indikerer at sammendrag resultatene kan være objektiv. Tredje, i sensitivitetsanalyse, ingen selvstudium påvirket den samlede OR som indikerte at resultatene var statistisk robust og troverdig.
I konklusjonen, meta-analyse ikke klarte å påvise en signifikant sammenheng mellom
NAT2
fenotyper og predisposisjon for tykktarmskreft. Imidlertid er CRC en multi og multi sykdom som resultat av komplekse interaksjoner mellom gen-gen og gen-miljø. Derfor ytterligere et stort og godt designet epidemiologiske studier med tanke på mulige interaksjoner og mer nøyaktig måling av eksponering for kreftfremkallende er nødvendig.
Metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
Vi søkte etter relevante artikler publisert før 20 mai 2011 ved hjelp av elektroniske PubMed og EMBASE databaser med følgende betingelser og deres kombinasjoner: «
NAT2
«eller»
N
-acetyltransferase 2′, « tykktarmskreft «,» endetarmskreft «,» kolorektal kreft «og» polymorfisme «eller» variant «. Ingen språkbegrensninger ble pålagt. Referanser av de uttatte artiklene ble også anmeldt for ytterligere studier. Vi inkluderte alle kasus-kontroll og kohortstudier som rapporterte sammenhengen mellom
Nat2
polymorfismer og tykktarmskreft med tilstrekkelige data for å estimere en odds ratio (OR) og deres 95% konfidensintervall (CIS). Abstracts, upubliserte data ble ikke vurdert. Undersøkelser hos personer med familien kreftrisiko eller kreft utsatt disposisjon ble ekskludert. Dessuten, når den samme studiepopulasjonen var inkludert med mer enn én artikkel, valgte vi studie som inkluderte flest individer
Data utvinning
Vi hentet følgende informasjon fra hver studie.: første forfatters etternavn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, fenotyping /genotyping informasjon, kilden til kontrollgrupper (populasjonsbasert, sykehus-basert eller blandede kontroller), matchende kriterier og antall ulike genotyper i alle fag. Den etnisitet studier ble kategorisert som asiater, kaukasiske, afrikanske eller blandet. Vi definerte bærere med i det minste en av de høyaktive alleler som hurtige acetylerere, i samsvar med definisjonen i de fleste studier, mens individer som bærer to lav-aktivitet alleler ble betraktet som acetylerer langsomt. Alle data ble hentet separat av to forfattere (Zhang LQ og Wang J), og uenigheten ble løst ved å diskutere.
Statistisk analyse
Den meta-analyse ble utført for å beregne risikoen for tykktarmskreft assosiert med
NAT2
sakte /rask acetylering polymorfismer. Crude ORS med 95% konfigurasjons ble beregnet ved bruk av rå data, i henhold til fremgangsmåten ifølge Woolf B. [56]. I tillegg til sammenligningen mellom generelle fag, har vi også gjennomført stratifisert analysene av etnisitet, genotyping metode, kilde av kontroller, kjønn, tumorlokalisasjon og røykestatus. Vi undersøkte mellom-studien heterogenitet ved hjelp av Cochran Q-test og estimering jeg
2, henholdsvis. Og heterogenitet ble betraktet som signifikant dersom P 0,10 for Q-test [57]. En p-verdi 0,10 for den Q-test indikerte en mangel på heterogenitet i begge studier, og et fast-effekt modellen (Mantel-Haenszel metode) [58] ble anvendt, ellers en tilfeldig-effekt modellen (DerSimonian og Laird metode) [59] ble anvendt. Enveis sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt studie i meta-analyse ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til den samlede OR. Trakt tomter og Egger test ble brukt for å undersøke påvirkning av publikasjonsskjevhet (lineær regresjonsanalyse) [60]. Alle analyser ble utført ved bruk av Stata (versjon 11.0, Stata Corp LP, College Station, TX). Alle p-verdiene var tosidig.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Hovedtrekkene i studier som inngår i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0032425.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi ønsker å takker Pro. Melissa L. Bondy, (Department of Epidemiology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center) for å gi brukbar råd om vår studie.
