Abstract
Bakgrunn
Samler bevis tyder på at antidiabetika påvirker kreftrisiko lunge pasienter med diabetes. Det gjenstår ikke helt klarlagt om konvensjonelle antidiabetika (metformin, sulfonylurea, tiazolidindioner [TZDs] eller insulin) påvirker kreftforekomst lunge hos pasienter med diabetes.
Metoder
Vi utførte en meta-analyse bruker EMBASE, MEDLINE og Web of Science til søk randomiserte kontrollerte forsøk (RCT), kohortstudier og kasus-kontrollstudier publisert opptil oktober 2013 som vurderte effekten av metformin, sulfonylurea, TZDs eller insulin på kreftrisiko lunge hos personer med diabetes . Faste og tilfeldige effekter meta-analyse modeller ble brukt, og effekten størrelse ble uttrykt som et sammendrag odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). Karakterene i forskning, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) tilnærming ble brukt til å definere kvaliteten på bevis.
Resultater
Analyse av 15 studier (11 kohortstudier, to case-control studier, og 2 RCT) viste at metformin bruk var assosiert med en 15% reduksjon i risikoen for lungekreft (OR 0,85, 95% KI 0,77 til 0,92), men dette funnet ble ikke støttet av sub-analyse av røyking justert studier ( OR 0,84, 95% KI 0,61 til 1,06). Dessuten, sulfonylurea eller TZDs bruk var ikke forbundet med øket eller redusert kreftrisiko lunge, henholdsvis (OR 1,10, 95% CI 0,93 til 1,26), (OR 0,86, 95% CI 0,70 til 1,02). Høyere risiko for lungekreft var relatert til insulin (OR 1,23, 95% KI 1,10 til 1,35). Men alle data fra randomiserte kontrollerte studier ikke klarte å demonstrere en statistisk signifikant effekt.
Konklusjoner
Denne analysen viste at metformin bruk kan redusere risikoen for kreft lunge hos pasienter med diabetes, men ikke i en smoking justert undergruppe og at insulinbruk kan være forbundet med en økt kreftrisiko lunge hos personer med diabetes
Citation. Wu Y, Liu HB, Shi XF, Song Y (2014) Vanlige antidiabetika og risiko for lungekreft i pasienter med diabetes: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e99577. doi: 10,1371 /journal.pone.0099577
Redaktør: Alberico Catapano, Universitetet i Milano, Italia
mottatt: 22 desember 2013; Godkjent: 15 mai 2014; Publisert: 12 juni 2014
Copyright: © 2014 Wu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft-relaterte død både i USA og rundt om i verden [1]. Diabetes er en stigende vanlig problem i mange land over hele verden [2]. Diabetes er etablert som en selvstendig risikofaktor for lungekreft [3] .Increasing bevis har vist at vanlige glukosesenkende medikamenter som insulin, insulinsensibiliseringsmidler og utskillelses, kan påvirke risikoen for kreft. Metformin utøver en anticancer virkning av både insulinavhengig og insulin-uavhengig mekanismer [4]. Tiazolidindioner (TZDs), syntetiske peroksisomproliferatoraktiverende aktivert reseptor gamma (PPARy) ligander, undertrykke kreftcelle spredning gjennom samspillet mellom apoptose og autofagi [5] [6] [7]. Imidlertid, sulfonylurea, som insulin-sekretagoger, kan fremme celleproliferasjon og synes å ha onkogene effekter [8]. Flere observasjons studier har antydet at bruk av metformin og TZDs er forbundet med en redusert risiko for lungekreft sammenlignet med andre glukosesenkende midler [9] [10] [11]. I motsetning til dette har andre vist en ikke-signifikant beskyttende effekt på lungekreft [12] [13]. Likeledes har insulin og insulin-sekretagoger blitt vist å være relatert til høyere forekomsten av lungekreft og kreftrelatert dødelighet [14] [15]. Men andre har vist ingen skadelige eller beskyttende effekt [16] [17]. Selv om det har vært noen systematiske vurderinger på det aktuelle emnet, noen resultater fra tidligere systema forbli inkonsekvent [18], [19]. Noen andre tidligere systema ikke spesialister på lungekreft eller er begrenset av små studie størrelser [20] [21].
For å undersøke sammenhengen mellom bruk av glukosesenkende medikament (metformin, TZDs, sulfonylurea, og insulin) og kreftrisiko lunge hos pasienter med diabetes, gjennomførte vi en meta-analyse av eksisterende randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) og observasjonsstudier.
Materialer og metoder
Litteratursøk
Vi har gjennomført en datastyrt søke av publiserte forskningsstudier i Medline, Embase og Web of Science databaser ved hjelp av følgende søkeord: «metformin eller tiazolidindioner eller insulin terapi eller sulfonylurea forbindelser eller hypoglykemiske midler» og «diabetes» oG » svulster «kombinert med» risiko «. En øvre utgivelsesdato grense av oktober 2013 ble brukt, men ingen nedre dato grensen ble brukt. Alle engelskspråklige publikasjoner ble vurdert
Utvalgskriteriene
All potensielt relevante studier ble hentet og vurdert for inkludering i henhold til følgende kriterier:. (1) studie må ha evaluert kreftrisiko lunge hos pasienter med diabetes på grunnlag av type antidiabetikum (metformin, sulfonylurea, rosiglitazon, pioglitazon, insulin); (2) studiedesign må ha vært RCT, case-control eller kohort; (3) studie må ha rapportert hazard ratio (HR) eller odds ratio (OR); og (4) populasjonen bestod av voksne pasienter. De observasjonsstudier ikke justert for eventuelle feilkilden eller dupliserte publikasjoner av studier i samme populasjon ble ekskludert. Når den samme pasientpopulasjon dukket opp i flere publikasjoner, var bare det siste eller omfattende studien valgt. Uenighet ble løst ved diskusjon.
Data utvinning og vurdering av kvalitet
Data ble hentet fra alle valgte studier av to lesere som arbeider uavhengig av hverandre, ved hjelp av et standardisert skjema for å sikre opptak av all relevant informasjon. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: Første forfatterens navn, utgivelsesdato, land, studiedesign (case-control, kohort, eller RCT), tidsperiode, mener oppfølgingstid, utfallet vurdering, type diabetes, totalt fag, lunge krefttilfeller, forholdet mellom hvert glukosesenkende medikament. Der det er tilgjengelig, justert OR eller HR-verdier ble analysert. Hvis data fra noen av de ovennevnte kategoriene ikke ble rapportert i den primære studien ble elementer behandlet som » ikke ». For alle analyser, ble kontrollgruppen består av pasienter med diabetes som ikke utsettes for medisinering av interesse. Vi krever ikke et minimum antall pasienter for en studie for å bli inkludert i vår meta-analyse
To lesere vurdert risikoen for skjevhet i observasjonsstudier i henhold til Newcastle -. Ottawa Scale som inkluderte utvalg, sammenlignbarheten studier grupper og konstatering av eksponering eller utfall [22]. Den samlede Maksimal poengsum var 9 poeng. De to lesere benyttet Cochrane-samarbeidet er verktøy for å evaluere risikoen for skjevhet av randomiserte studier [23]. Dette verktøyet basert på randomisering, blinding tildeling concealment prosedyrer og tap for å følge opp. Uenighet ble løst ved diskusjon og konsensus.
Fare for skjevhet på tvers av studier
klassetrinn forskning, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) rammeverk ble benyttet for å bestemme kvaliteten på bevis for hver meta analyse. Hver meta-analyse kunne motta en anbefaling med fire nivåer av bevis kvalitet, fra svært lav til høy [24]. Meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier ble gradert som høy kvalitet, men de kan bli nedgradert på grunn av faktorer som design begrensninger, indirectness, inkonsekvens, unøyaktighet og publikasjonsskjevhet. Bevis fra observasjonsstudier ble klassifisert som lav kvalitet som standard, men de også kunne bli nedgradert av de faktorene som over eller oppgradert grunnet store omfanget av effekten, potensielle confounding og dose-respons-forholdet.
Statistisk analyse
Denne meta-analyse ble gjennomført i henhold til Cochrane Handbook og PRISMA retningslinjer (Sjekkliste S1) [25] [26]. Justert OR eller HR med 95% konfidensintervaller (CIS) ble beregnet for å bestemme vurdering av risikoen for lungekreft i pasienter med diabetes på grunnlag av typen av glukosesenkende legemiddel. Siden frekvensen var relativt lav (mindre enn 1%) [27] ble OR i kasus-kontrollstudier ansett tilnærmelser av HR i kohortstudier [28]. OR eller HR indikerte statistisk signifikante på p 0,05 nivå hvis 95% CI ikke inkluderte verdien en. Den heterogenitet på tvers av de inkluderte studiene ble vurdert ved hjelp av chi kvadrat (χ
2) -basert Q test [29]. En
P
verdi mindre enn 0,1 for Q-test indikerte en mangel på heterogenitet mellom studiene, og indikerte at den samlede OR estimat av hver studie skal beregnes av Mantel-Haenszel fast effekt-modell. Ellers ble det tilfeldig effekt modellen [30], [31]. Undergruppe-analyser ble deretter utført ved studium utforming, plassering og om studien ble justert for å røyke eller andre glukosesenkende midler. På grunn av betydelige forskjeller i utformingen av observasjonsstudier og post-hoc analyse av randomiserte kontrollerte studier, ble data fra disse RCT analysert og presentert separat. Potensiell publikasjonsskjevhet ble beregnet ved trakten plottet, hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR). En asymmetrisk tomten foreslått en mulig publikasjonsskjevhet. Trakt tomten asymmetri ble vurdert av Egger lineære regresjon test. Betydningen av skjæringspunktet ble bestemt ved t-test, som foreslått av Egger og Smith [32] (P 0,05 var representativ for en statistisk signifikant publikasjon bias). Alle beregninger er utført med Stata versjon 12.0 statistisk programpakke (Stata Corp., College Station, TX, USA).
Dette var en litteraturbasert studie, og etikk godkjenning ble ikke nødvendig.
Resultater
Flow av inkluderte studier
i alt 18 potensielt relevante studier ble identifisert av den opprinnelige datastyrt søk. Det var fem taiwanske studier fra samme årsklasse, og dermed en av disse ble inkludert i analysen for metformin, sulfonylurea og insulin, mens en annen ble analysert for TZDs. To studier var fra UK-baserte Allmennmedisinsk forsknings Database, hvorav den ene ble analysert for metformin og den andre for sulfonylurea og insulin. Følgelig, de resterende 15 studier oppfylte inklusjonskriteriene og ble inkludert i meta-analyse [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [27], [33], [34], [35], [36]. Det var 11 kohortstudier, 2 kasus-kontrollstudier, og 2 RCT, som ble inkludert i en publikasjon (figur 1).
Flytskjemaet velge prosedyren og eksklusive grunn av studier er oppsummert.
Studie egenskaper
for femten publiserte studier rapporterer 21,089 tilfeller av lungekreft i 2,072,425 pasienter med diabetes oppfylte inklusjonskriteriene og ble til slutt analysert. Tabell 1 viser de viktigste kjennetegnene på disse studiene. Alle pasientene i de inkluderte studiene var på flere glukosesenkende legemidler for behandling av diabetes, og komparatorer for estimering av OR ble bestemt på eksponering for stoffet av interesse og ikke-eksponering mot det samme glukosesenkende medikament. De fleste studier justert for følgende confounders: alder, kjønn, etnisitet, røyking, kronisk lungesykdom, body mass index (BMI), glykosylert hemoglobin (HbA1C), diabetes varighet og andre glukosesenkende medikamenter (tabell 2). Kvaliteten på alle de inkluderte studiene var moderat til høy. Tabell S1 viste faren for skjevhet vurdering i RCT i mer detalj.
Metformin og risikoen for lungekreft
Meta-analyse av alle 8 observasjonsstudier rapporterte at metformin bruk var assosiert med en statistisk signifikant 15% reduksjon i forekomsten av lungekreft (OR 0,85, 95% KI 0,77 til 0,92
P
= 0,003 for heterogenitet) (figur 2a) [9], [10], [12] , [13], [15], [17], [33], [35]. Sammendraget OR av 7 kohortstudier var 0,87 (95% KI 0,81 til 0,93). Sammendraget eller studier som justert for andre glukosesenkende midler var 0,87 (95% KI 0,81 til 0,94). En undergruppe analyse av syv vestlige populasjoner viste at metformin eksponering var knyttet til en 13% reduksjon i risikoen for lungekreft (OR 0,87, 95% KI 0,81 til 0,94). En subgruppeanalyse ble deretter utført på kun studier som justert for røyking. Forholdet var ikke statistisk signifikant (OR 0,84, 95% CI 0,61 til 1,06). Separat pooled post-hoc analyse av to randomiserte kontrollerte studier viste ingen signifikant sammenheng mellom metformin og lungekreft (OR 0,65, 95% KI 0,33 til 1,26;
P
= 0,22 for heterogenitet) [27]. Bevisene var av lav eller moderat kvalitet. En undergruppe analyse av metformin er vist i tabell 3.
a: metformin; b: tiazolidindioner (TZDs); c: sulfonylurea; d: insulin. Rutene og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% CI.
TZDs og lungekreft risiko
Meta-analyse av 6 observasjonsstudier som har evaluert risikoen for lungekreft med TZDs eksponering hos pasienter med diabetes viste at foreningen var ikke statistisk signifikant (OR 0,86, 95% KI 0,70 til 1,02;
P
= 0,00 for heterogenitet) (figur 2b) [10], [11], [ ,,,0],13], [17], [34], [37]. Foreningen var fortsatt ikke signifikant i gruppen av fem kohortstudier (OR 0,86, 95% KI 0,69 til 1,03). Men resultatet av den vestlige befolkningen viste at TZDs eksponering var assosiert med en 20% reduksjon i risikoen for lungekreft (OR 0,80, 95% KI 0,62 til 0,98). Separat analyse av to RCT heller ikke viser en økt eller redusert effekt av TZDs på lungekreft risiko (OR 1,06, 95% KI 0,55 til 2,02;
P
= 0,42 for heterogenitet) [27]. Kvaliteten av bevis ble strekker seg fra meget lav til moderat. En undergruppe analyse av TZDs er vist i tabell 4.
sulfonylurea og risikoen for lungekreft
sulfonylurea bruk var ikke forbundet med kreftrisiko lunge hos pasienter med diabetes (OR 1,10, 95% CI 0,93 til 1,26;
P
= 0.000 for heterogenitet) (figur 2c) [9], [10], [15], [17], [35]. En subgruppeanalyse av vestlige populasjoner påpekte at sulfonylurea bruk ikke endre lungekreft risiko (OR 1,09, 95% KI 0,92 til 1,25). Videre post-hoc analyse av to randomiserte kontrollerte studier viste heller ingen signifikant effekt av sulfonylurea på lungekreft (OR 1,56, 95% KI 0,75 til 3,26;
P
= 0,57 for heterogenitet) [27]. Bevisene var av lav eller moderat kvalitet. En undergruppe analyse av TZDs er vist i tabell 5.
Insulin og risikoen for lungekreft
Insulin bruk var assosiert med en statistisk signifikant 22% økning i kreftrisiko lunge hos pasienter med diabetes på meta-analyse av åtte observasjonsstudier (OR 1,23 95% KI 1,10 til 1,35
P
= 0,096 for heterogenitet) (figur 2d) [9], [10], [14], [16], [ ,,,0],17], [33], [35], [37]. Sammendraget OR av kohortstudier var 1,22 (95% KI 1.16 til 1.27). Sammendraget eller studier som justert for andre glukosesenkende midler var 1,22 (95% KI 1.17 til 1.27). Videre analyser av den vestlige befolkningen indikerte at OR var 1,26 (95% KI 1,12 til 1,39). Resultatet av studier som justert for røyking illustrert at insulin fortsatt økt risiko for lungekreft (OR 1,30, 95% KI 1,09 til 1,51). Bevisene var av lav eller moderat kvalitet. En undergruppe analyse av insulin er vist i online tabell 6.
Følsomhetsanalyse
For å vurdere påvirkning av individuelle studier på samlede utfallet, vi ekskluderte studiene med mest vekt og analyzsed [15] [17]. Konklusjonene fra hovedanalysen ble ikke endret for metformin (OR 0,81, 95% KI 0,67 til 0,95), sulfonylurea (OR 1,09, 95% KI 0,96 til 1,23), TZDs (OR 0,84, 95% KI 0,6 til 1,09) eller insulin (OR 1,25, 95% KI 1,06 til 1,44). På erstatte denne studien med liknende populasjonsbaserte kohortstudier fra samme taiwanske befolkningen, hvor Chang et al. [38] ble erstattet for sulfonylurea og insulin og hvor Hsieh et al. [39] ble erstattet for metformin, var det ingen signifikant endring i total assosiasjon av lungekreft med sulfonylureaer (OR 1,05, 95% CI 0,90 til 1,20), insulin (OR 1,36, 95% CI 1,18 til 1,53), eller metformin (OR 0,86, 95% KI 0,79 til 0,92).
publiseringsskjevheter
den former av trakten tomter viste ingen åpenbar asymmetri (figur S1). De kvantitative resultatene av Egger test fortsatt ikke foreslå tilstedeværelsen av noen publikasjonsskjevhet (
P
= 0,61 for metformin,
P
= 0,48 for TZDs,
P
= 0.69 for sulfonylurea, og
P
= 0,63 for insulin).
Diskusjoner
Vårt omfattende studie analysert kvantitativt en mulig sammenheng mellom glukosesenkende medikamenter og forekomsten av lungekreft hos personer med diabetes. Vi fant ut at, sammenlignet med ikke-bruk, ble metformin bruk forbundet med en reduksjon i risikoen for lungekreft i observasjonsstudier 15%, men i undergruppen av studiene justert for røyking, forsvant den beskyttende effekten. Videre forebyggende effekt ble ikke sett i randomiserte kontrollerte studier. Insulin bruk kan være assosiert med 23% økt risiko for lungekreft, og effekten vedvarte i studier justert for røyking. Bruk av TZDs eller sulfonylurea viste ikke økt eller redusert risiko for lungekreft.
Metformin er første-valget glukosesenkende medikament i type 2 diabetes. De nøyaktige molekylære mekanismer som kobler metformin bruk til lungekreft er i stor grad ukjent. Metformin hemmer veksten av lungekreftceller og induserer apoptose ved å aktivere AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), JNK /p38 MAPK-signalveien [40] [41]. Metformin utøver også en effekt av AMPK-uavhengige mekanismer slik som inaktivering av Raf-ERK-Nrf2 signalering eller avtagende plasma IGF-I eller reseptor-tyrosin-kinase signale [4] [42]. I tillegg til en svulst celle-spesifikk effekt, har metformin en systemisk antiproliferativ effekt ved å senke sirkulerende glukose og insulin nivåer, bidrar til tumorigenesis [43]. Selv om det er eksperimentelle bevis for både kreftbehandling og chemoprevention med metformin, er klinisk chemoprevention kompleks og epidemiologiske studier er inkonsekvent. Noto et al. [20] rapporterte nylig en meta-analyse av metformin og kreftrisiko, og i sin undergruppe av lungekreft, de observerte en 33% lavere risiko for lungekreft med metformin bruk. Men de inkluderte tre studier, nemlig to RCT og en kohortstudie, og bestemmes den totale risikoforhold sammen. En annen meta-analyse viste at metformin bruk reduserer alle årsaker risiko hos personer med type 2 diabetes, men det var ingen analyse med hensyn til lungekreft [21]. I vår studie har vi tatt med flere studier og fant også at metformin var assosiert med en 15% redusert risiko for lungekreft i observasjonsstudier, Denne beskyttende potensialet for metformin bruk er enig med tidligere meta-analyse [20]. Interessant, i en undergruppe av bare studier justert for røyking, nedgangen i risikoen for lungekreft tendens mot null, der dette er avtalt med meta-analyse av to randomiserte kontrollerte studier. Årsaken er ikke klar. En ny studie viste at metformin forsinke inntreden av tobakk karsinogen-induserte lungetumordannelse i et ikke-diabetiske mus-modellen, men laboratoriedata er utilstrekkelige for å oversette til mennesker med diabetes [42].
PPAR-γ er et medlem av den nukleære reseptor super [44]. Når aktivert, vil det fortrinnsvis binde seg til retinoid X receptorα og signal antiproliferativ, antiangiogen og prodifferentiation trasé i flere vev [5]. In vitro studier har vist at TZDs indusere apoptose og differensiering for potensielle chemoprevention i ikke-småcellet lungekreft, men det er ikke klart om disse mekanismene er relevante for mennesker [45] [46]. Men epidemiologiske studier har gitt varierende resultater, noe som tyder på en gunstig eller nøytral effekt på risikoen for lungekreft [10] [11] [37]. Colmers et al. [18] observerte i sin meta-analyse en 9% redusert risiko i lungekreft gruppen blant observasjonsstudier. En annen meta-analyse av Bosetti et al. [19] viste at TZDs bruk ikke var forbundet med risiko for lungekreft, som inkluderte to publikasjoner for samme populasjon fra Taiwan. Vår nåværende meta-analysen inkluderte en befolkning større prøve fra Taiwan og en annen studie fra USA [34] [13]. Vår oppdaterte bevis indikerer ikke noen relevant rolle TZDs bruke på lungekreft enten i observasjonsstudier eller randomiserte kontrollerte studier. Imidlertid ble sammenhengen mellom TZDs og lungekreft uttales i den vestlige befolkningen når bortsett fra en studie fra Taiwan.
sulfonylurea synes å fremme onkogenese ved å øke insulinutskillelse, styrke vekstfaktor-avhengig celleproliferasjon og påvirker celle metabolismen [8]. Epidemiologiske bevis i lungekreft er motstridende [10], [17] [15]. En tidligere meta-analyse antydet at sulfonylurea bruk øker betydelig all-kreftrisiko hos pasienter med type 2-diabetes [21]. Vår samlede bevis indikerer ikke noen relevant rolle sulfonylurea bruk i risikoen for lungekreft. Resultatet ble ikke endret i den vestlige befolkningen, kohortstudier eller RCT. De heterogene effekter av ulike sulfonylurea kan forklare det. Preklinisk dokumentasjon har også vist at glibenklamid har antitumor aktivitet, i tillegg til en rolle i å fremme kreft. Rollen som glibenklamid som en K
ATP kanal hemmer og dets interaksjon med reaktive oksygenforbindelser (ROS) produksjon synes å ligge til grunn apoptosiske og neoangiogenesis effekt [47] [48]. Den viktigste virkningsmekanismen til sulfonylurea på lungekreft har ennå ikke blitt identifisert, og kliniske data har også vist noen sammenheng med sulfonylurea med lungekreft. Det er et behov for ytterligere kliniske studier i henhold til forskjellige sulfonylureas hvis mulig.
Insulin og insulinlignende vekstfaktor (IGF) signalering i akselererende neoplastisk vekst er imponerende. Insulin er kjent for å stimulere proliferasjonen av tumorceller, både direkte og indirekte, ved å virke på IGF-1-reseptorer som uttrykkes på lungekreft [49]. Derfor kan bruk av eksogent insulin ytterligere bidra til neoplastisk vekst av lungekreft. Økende epidemiologiske studier antyder insulin effekt på både risiko og prognose av kreft, men effekten er forskjellig i ulike krefttyper. En meta-analyse av rapporterte ny bruk av insulin eller insulin glargin var forbundet med en økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen, men med en redusert risiko for tykktarmskreft. De rapporterte også at insulin glargin bruk hadde ingen effekt på lungekreft. Sammenligning av ikke-glargin insuliner, to meta-analyse ikke klarte å bekrefte en sammenheng mellom insulin glargin og en økt risiko for luftveiskreft [50] [51]. Vår nåværende analyse fokusert på stadig brukte insulin og ikke-benyttet insulin. Våre resultater viste at sammenlignet med ikke-insulin bruk, var det en 23% økning av risikoen for lungekreft i pasienter med diabetes. Disse funnene ble bekreftet i subgruppeanalyser av studiene justert for røyking eller justert for andre anti-diabetes medisiner. Videre evaluering av ulike former for eksogent insulin er nødvendig for å bedre forstå dette mulig sammenheng med lungekreft.
De sterke sider av denne studien var at vi gjennomført en omfattende evaluering av effekten av konvensjonelle glukosesenkende legemidler på modifisering av kreftrisiko lunge. Noen meta-analyser har vist at metformin bruk, reduseres mens sulfonylurea og insulin øker total kreftrisiko [21] [20] [52]. Imidlertid er kreft en heterogen sykdom, diabetes og skiller seg i retningen og størrelsen av forbindelse med setespesifikk kreft [53]. Dermed er nødvendig glukosesenkende medikament effekt på risikoen for lungekreft. For det andre, de fleste observasjonsstudier er kohortstudier og vi bare tatt de med justerte risikoestimater kontrollert for potensielle confounders som alder, kjønn, BMI, HbA1C, røyking og så videre. En kohortstudie kan gi sterke bevis i vurderingen av latente eller sjeldne utfall som forekomsten av lungekreft [54]. Tredje, gjorde vi en multippel subgruppeanalyse ifølge studere design, justere variabler som røyking og andre glukosesenkende medikamenter. Røyking er den viktigste risikoen for lungekreft. Vi prøvde å ta høyde for dette ved å utføre en subgruppeanalyse begrenset til de studiene som rapporteres eller etter justering for røyking. Dessuten også utførte vi en subgruppeanalyse begrenset til de studiene som rapporteres eller etter justering for andre glukosesenkende medikamenter, som kan ha iboende kreft-modifiserende effekter. I tillegg har vi gjennomført en sensitivitetsanalyse og fant at fjerning av studiene med mest vekt ikke har en betydelig innvirkning på den samlede ORS [15] [17]. Til slutt, det gjelder publikasjonsskjevhet, både grafisk visning av trakt plott og statistiske tester indikerer ikke noen store skjevheter.
Det var flere begrensninger i vår analyse. Først meta-analysen var basert på data hovedsakelig fra observasjonsstudier fordi det var bare to randomiserte kontrollerte studier. Disse RCT var ikke kraftig nok til å oppdage en signifikant sammenheng mellom glukosesenkende legemidler og risiko for lungekreft, og fagene som inngår i disse studiene ble ikke systematisk undersøkt for lungekreft, som kanskje har innført en viss grad av gjenkjenning bias. Flere observasjonsstudier som inngår i vår analyse kan også ha hatt iboende tidsrelaterte skjevheter [55]. For det andre, selv om vi valgte justerte risikoforholdet fra den opprinnelige papir, alle studiene ikke justere for de samme confoundere. Tredje, ble de enkelte studiene begrenset i rapporterings en sammenheng mellom glukosesenkende medikament og spesifikk patologisk type lungekreft risiko. Dermed har vi ikke kunne gjøre videre analyse i henhold til patologi type. Fjerde, bevis kvaliteten på meta-analyser i vår anmeldelsen ble fra svært lav til moderat skyldes i hovedsak et lite antall RCTer eller heterogenitet. I tillegg de inkluderte studiene viste heterogenitet. Forskjeller i sammenligningsgrupper, studiepopulasjonen og design, og kovariater kan forklare en del av de observerte forskjellene mellom studiene. For å løse problemet, gjorde vi en subgruppeanalyse å redusere heterogenitet. Til slutt, noen studier inkluderte ble populasjonsbasert og spesifiserte ikke hvilken type diabetes. Vi kunne ikke gjøre en subgruppeanalyse i henhold til type diabetes. Men over 90% av personer med diabetes i befolkningen har type 2 diabetes, så det ville ha liten innvirkning på samlede ORS [56].
I konklusjonen, basert på resultatene av denne meta-analysen, metformin bruk syntes å være forbundet med en lavere risiko for lungekreft hos diabetespasienter, men foreningen forsvant da analysen ble begrenset til de justerte for røyking studier. Insulin bruk økt risiko for lungekreft, mens sulfonylurea og TZDs ikke signifikant ha en sammenheng med risikoen for lungekreft. Men denne observasjonen videre etterforskning før funnene kan oversettes til klinisk praksis. En definitiv, randomisert studie er nødvendig for å strengt vurdere virkningene av glukosesenkende legemidler på forekomsten av lungekreft hos diabetespasienter.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099577.s001 plakater (DOC)
Figur S1.
Trakt plott av antidiabetika og risiko for lungekreft hos pasienter med diabetes, en: metformin; b: tiazolidindioner (TZDs); c: sulfonylurea; d: insulin
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099577.s002 plakater (docx)
Tabell S1.
Risiko for skjevhet vurdering i Randomiserte kontrollerte studier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099577.s003 plakater (docx)
