Abstract
Bakgrunn
Studier har kommet til motstridende konklusjoner om hvorvidt polymorfismer i adiponectin reseptor 1 genet (
ADIPOR1
) er forbundet med kreftrisiko. For å bidra til å løse dette spørsmålet, vi meta-analyse case-control studier i litteraturen.
Metoder
PubMed, EMBASE, Cochrane Library, den kinesiske Biologisk Medical Database og den kinesiske Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur Database var systematisk søkte å identifisere alle case-control studier publisert gjennom februar 2015 undersøker noen
ADIPOR1
polymorfismer og risikoen for alle typer kreft. Samlede odds ratio (ORS) og tilsvarende 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet.
Resultater
I alt 13 case-control studier med 5,750 tilfeller og 6,762 kontroller ble analysert. Analyse av hele studiepopulasjonen viste en signifikant sammenheng mellom rs1342387 (G /A) og total kreftrisiko ved hjelp av en homozygot modell (OR 0,82, 95% KI 0,72 til 0,94), heterozygot modell (OR 0,84, 95% KI 0,76 til 0,93) , dominerende modellen (OR 0,85, 95% KI 0,75 til 0,97) og allel kontrast modell (OR 0,88, 95% KI 0,80 til 0,97). Men subgruppeanalyse viste at denne foreningen var signifikant bare for asiater i tilfelle av tykktarmskreft. Ingen signifikante sammenhenger ble funnet mellom rs12733285 (C /T) eller rs7539542 (C /G) og kreftrisiko, enten i analyser av hele studiepopulasjonen eller i analyser av undergrupper.
Konklusjoner
vår meta-analyse antyder at
ADIPOR1
rs1342387 (G /A) polymorfi, men ikke rs12733285 (C /T) eller rs7539542 (C /G), kan være forbundet med kreftrisiko, spesielt risiko for tykktarmskreft i asiater. Store, godt designede studier er nødvendig for å bekrefte våre funn
Citation. Ye J, Jiang L, Wu C, Liu A, Mao S, Ge L (2015) Tre
ADIPOR1
Polymorfisme og kreftrisiko: En meta-analyse av case-kontrollstudier. PLoS ONE 10 (6): e0127253. doi: 10,1371 /journal.pone.0127253
Academic Redaktør: Joseph Devaney, Barnas National Medical Center, Washington, USA
mottatt: 09.11.2014; Godkjent: 11 april 2015; Publisert: 05.06.2015
Copyright: © 2015 Ye et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av stiftelsen Natural Science of Guangxi (No. 2012GXNSFDA053021, https://www.gxst.gov.cn/zwgk/kjxmgl/xmxdgg /637057.shtml). Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er fortsatt en hyppig dødsårsak i verden [1]. Forekomsten av kreft i verden gjenspeiler delvis utbredelsen av fedme, som har vært økende i parallell med levestandard, ikke bare i utviklede land, men også i enkelte utviklings seg. Store epidemiologiske studier har avdekket en signifikant sammenheng med fedme med ulike typer kreft, inkludert kolorektal, bryst, livmor, nyre-, esophageal, bukspyttkjertelen og galle [2-4].
En kobling mellom fedme og kreft kan være adiponectin, en av flere cytokiner som utskilles primært av fettvev. Flere undersøkelser tyder på at adiponectin beskytter mot fedmerelatert malignitet, slik at høyere serumnivåer er forbundet med lavere risiko for kreft [5-7]. Sirkulasjons adiponectin nivåer påvirkes først og fremst av aktiviteten til adiponectin reseptorer 1 og 2 (ADIPOR1, ADIPOR2) [8], og noen studier har knyttet ADIPOR1 dysfunksjon med utvikling av kreft [9, 10]. Nøyaktig hvordan funksjonen eller dysfunksjon av disse reseptorene kan føre til kreft er fortsatt dårlig forstått
ADIPOR1
genet har . 28 single-nukleotid polymorfismer (SNPs) og to koblingsulikevekt blokker. Flere av disse polymorfismer har blitt forbundet med kreftrisiko, men studier har rapportert kontraster resultater avhengig av krefttype eller befolkningen involvert. Noe arbeid har konkludert med at enkelte ADIPOR1 varianter, inkludert rs1342387 (G /A), beskytte mot tykktarmskreft [11, 12], mens en tredje studie fant at rs1342387 (G /A) øker risikoen for denne kreftformen [13]. En case-control studie rapporterte at flere
ADIPOR1
SNPs var assosiert med prostatakreft risiko [14], mens to studier fant ingen slik sammenheng [10, 15]. En studie viste ingen sammenheng mellom
ADIPOR1
varianter og risiko for brystkreft [16], mens en annen studie konkluderte med at SNP rs7539542 ble assosiert med redusert risiko for brystkreft [17].
For å bidra til å løse disse motstridende resultater ved hjelp av en så stor prøve som mulig, har vi gjennomført en meta-analyse av case-kontrollstudier analyserer mulige assosiasjoner mellom ulike
ADIPOR1
SNPs og risikoen for ulike typer kreft. Vi fokuserte på SNPs som har blitt studert mest omfattende: -1472C → T i intron 1 i koblingsulikevekt blokk 1 [rs12733285 (C /T)] + 5843G → A i intron 4 i blokk 1 [rs1342387 (G /A) ] og 10225 C → G i ekson 8 i blokk 2 [rs7539542 (C /G)].
Materialer og metoder
Litteratursøk
Et omfattende søk ble gjennomført ut ved hjelp av PubMed, EMBASE, Cochrane Library, den kinesiske biologisk medisinsk database og den kinesiske Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur database for å identifisere case-control studier som ble publisert gjennom Feb.28, 2015 og som undersøkte foreningen av
ADIPOR1
polymorfismer med kreftrisiko. Søk ble utført ved hjelp av ulike kombinasjoner av tilpassede vilkår og mesh-indeksert begrepene «adiponectin», «
ADIPOR1
«, «polymorfisme», og «kreft», uten restriksjoner på offentliggjøring språk. Følgende sekvensiell søkestrategi ble brukt for hver database: (# 1) «Adiponectin»: ab, ti OR «ADIPOQ»: ab, ti OR «ADIPOR1»: ab, ti OR «Adiponectin» /exp OR «Adiponectin reseptor 1» /exp; (# 2) «variasjon»: ab, ti OR «polymorfisme»: ab, ti OR «SNP»: ab, ti OR «genetisk polymorfisme» /exp OR «genetisk variasjon» /exp; (# 3) «svulst»: ab, ti OR «kreft»: ab, ti OR «carcinoma»: ab, ti OR «svulst»: ab, ti OR «svulst» /exp OR «carcinoma» /exp; (# 4) # 1 og # 2 og # 3. Søkestrenger ble justert tilsvarende for de andre databasene. Referanser sitert i identifiserte artikler ble søkt manuelt for å finne flere studier.
Studier inkludering og ekskludering
inklusjons- og eksklusjonskriterier ble etablert før du søker litteraturen. For å bli inkludert i vår meta-analyse, undersøkelser måtte (1) gjelder en case-control design, (2) analysere forholdet mellom
ADIPOR1
polymorfismer og kreftrisiko, og (3) rapport genotype data for tilfeller og kontroller i tilstrekkelig detalj for å trekke ut og samle med data fra andre studier. Studiene ble ekskludert hvis de var kasuistikker, oversiktsartikler eller kopiere publikasjoner
Data utvinning
To etterforskere (JXY, LJ) uavhengig hentet følgende data fra inkluderte studiene:. Første forfatterens navn, året publiserings~~POS=TRUNC, land /region og etnisitet av studiepopulasjonen, type kreft, kilden til kontroller (population- eller sykehusbasert), genotyping metode, antall case og kontroll genotyper, og resultatene av Hardy-Weinberg likevekt (Hwe) testing for genotypen data fra kontrollgruppen. Hvis Hwe resultatene ikke ble rapportert, bestemt vi dem selv ved hjelp av en web-basert program (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Hvis manglet andre data, kontaktet vi forfatterne av studien for å be dem om.
Kvalitetsvurdering
Kvaliteten på alle kvalifiserte studier ble evaluert ved hjelp av Newcastle-Ottawa Scale (NOS), mye brukt for saken -kontroll studier [18]. NOS gir en kvalitetsvurdering basert på kriterier som dekker tre studie dimensjoner: studiegruppe utvalg, sammenlignbarhet av saker og kontroller, og eksponering av saker og kontroller. Hvis alle kriteriene er oppfylt, er ni stjerner belønnet. Syv stjerner er regnet som cut-off for å skille «høy kvalitet på studier» fra «lav kvalitet studier».
Statistisk analyse
Odds ratio (ORS) med tilhørende 95% konfidensintervall ( CIS) ble beregnet ved hjelp RevMan 5.1.0 (The Cochrane Collaboration, Oxford, UK) for å vurdere styrken av sammenslutninger av
ADIPOR1
SNPs rs12733285 (C /T), rs1342387 (G /A) og rs7539542 (C /G) med kreftrisiko. ORS ble beregnet ved hjelp av fem genetiske modeller: homozygot, heterozygot, dominant, recessiv, og allel kontrast. Subgruppe analyse ble også gjennomført i henhold til etnisitet eller krefttype. Hvis bare én studie som dekker en bestemt kreft ble inkludert i meta-analysen, vi planla å kategorisere den studien blant dem klassifisert som arbeider med «andre» kreft.
heterogenitet blant studiene ble vurdert ved hjelp av Q-test og I² statistikk. Når homogenitet ble betraktet som signifikant (P
heterogeneity≥ 0,1), ble det en fast-effekt modellen som er brukt; Ellers ble en tilfeldig-effekt modellen som er brukt (P
heterogenitet 0,1). Sensitivitetsanalyse utelate en studie på et tidspunkt ble også utført for å bekrefte den viktigste kilden til heterogenitet. Trakt tomter ble visuelt inspisert for asymmetri å anslå potensialet for publikasjonsskjevhet [19]. For å supplere trakten tomten analyse, vi utførte Begg test [20] og Egger test [21] med Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultater
Study utvalg og kjennetegn
Denne meta-analyse ble gjennomført i henhold til anbefalingene fra «Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser» (PRISMA) uttalelse (S1 Sjekkliste) og «Meta-analyse på Genetic Association Studies» statement (S2 sjekkliste). Systematiske litteratursøk identifisert 10 publikasjoner [10-17, 22, 23] beskriver 13 case-control studier (fig 1). En publikasjon [13] beskrev to case-kontrollstudier, og en annen [23] rapporterte tre case-kontrollstudier. Av de 13 studiene, 10 analyserte
ADIPOR1
SNP rs12733285 (C /T) [10-14, 17, 23]; 12 analyserte rs1342387 (G /A) [11-17, 22, 23]; og 8 analysert rs7539542 (C /G) [10, 13-17, 22] (Tabell 1). Genotype fordeling i kontrollgruppene var i overensstemmelse med HWE i alle 13 studier. Alle bortsett fra to studier [15, 23] fikk minst syv stjerner på NOS, noe som indikerer at de var av høy kvalitet (tabell 1, S1 tabell).
CBM, kinesisk Biological Medical Database. CNKI, kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur Database.
Kvantitativ syntese
I samlet analyse ved hjelp av data fra alle 10 studier [10-14, 17, 23], ingen signifikant sammenheng ble observert mellom
ADIPOR1
rs12733285C /T polymorfisme og risikoen for eventuelle kreft, basert på noen av de fem genetiske modeller. Lignende resultater ble oppnådd i subgruppeanalyser (tabell 2). Det ble observert en tilsvarende mangel på foreningen for SNP rs7539542 (C /G) på tvers av alle åtte studier [10, 13-17, 22] og undergrupper (Tabell 3, fig 2).
i samlet analyse fra alle 12 studier [11-17, 22, 23], ble det observert en signifikant sammenheng betweenrs1342387 (G /A) og kreftrisiko, ifølge fire genetiske modeller: homozygot (AA vs GG, OR 0,82, 95% KI 0,72 til 0,94, p
heterogenitet = 0,15), heterozygot (AG vs. GG, OR 0,84, 95% KI 0,76 til 0,93, p
heterogenitet = 0,10), dominant (AA + AG vs . GG, OR 0,85, 95% KI 0,75 til 0,97, p
heterogenitet = 0,02) og allel kontrast (A bærere vs G bærere, OR 0,88, 95% KI 0,80 til 0,97, p
heterogenitet = 0,02) (tabell 4, figur 3-4).
Sammenhengen mellom rs1342387 (G /A) og kreftrisiko ble sjekket inn stratifisert analyser basert på etnisitet (tabell 4). Den polymorfisme ble assosiert med redusert kreftrisiko blant asiater i henhold til alle fem genetiske modeller: AA vs GG, OR 0,68, 95% KI 0,56 til 0,83, p
heterogenitet = 0,57; AG vs.GG, OR 0,74, 95% KI 0,64 til 0,84, p
heterogenitet = 0,34; AA + AG vs. GG, OR 0,72, 95% KI 0,63 til 0,82, p
heterogenitet = 0,28; AA vs AG + GG, OR 0,80, 95% KI 0,67 til 0,96, p
heterogenitet = 0,77; Noen operatører vs G bærere, OR 0,79, 95% KI 0,72 til 0,87, P
heterogenitet = 0,29. Men ingen signifikant sammenheng ble funnet i ikke-asiater.
Deretter sammenhengen mellom rs1342387 (G /A) og kreftrisiko ble sjekket inn stratifisert analyser basert på krefttype (tabell 4). SNP var signifikant assosiert med redusert risiko for tykktarmskreft, ifølge alle fem genetiske modeller: AA vs GG, OR 0,70, 95% KI 0,59 til 0,83, p
heterogenitet = 0,60; AG vs. GG, OR 0,79, 95% KI 0,66 til 0,94, p
heterogenitet = 0,07; AA + AG vs. GG, OR 0,75, 95% KI 0,67 til 0,84, p
heterogenitet = 0,10; AA vs AG + GG, OR 0,78, 95% KI 0,67 til 0,91, p
heterogenitet = 0,91; Noen operatører vs G bærere, OR 0,81, 95% KI 0,75 til 0,88, P
heterogenitet = 0,19. Men ingen signifikant sammenheng ble observert for prostata eller andre kreftformer.
Dessuten sikrer sammenheng mellom rs1342387 (G /A) og kreftrisiko blant asiater ble også sjekket inn stratifisert analyser basert på krefttype (tabell 5). SNP var signifikant assosiert med redusert risiko for tykktarmskreft i asiater, ifølge alle fem genetiske modeller: AA vs GG, OR 0,64, 95% KI 0,52 til 0,79, p
heterogenitet = 0,82; AG vs. GG, OR 0,71, 95% KI 0,62 til 0,82, p
heterogenitet = 0,23; AA + AG vs. GG, OR 0,70, 95% KI 0,61 til 0,80, p
heterogenitet = 0,28; AA vs AG + GG, OR 0,76, 95% KI 0,63 til 0,93, p
heterogenitet = 0,90; Noen operatører vs G bærere, OR 0,77, 95% KI 0,70 til 0,85, P
heterogenitet = 0,44, men ingen signifikant sammenheng ble observert for andre kreftformer.
Følsomhetsanalyse
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført for å bekrefte den viktigste kilden til heterogenitet på tvers av studier. Data for rs12733285 (C /T) samlet fra alle studiene viste betydelig heterogenitet i alle genetiske modeller med unntak av recessive modellen (tabell 2). Sensitivitetsanalyse identifisert de viktigste kildene til heterogenitet å være Kaklamani et al. [14] i homozygot modellen, He et al. [11] i heterozygot-modellen, og He et al. [11] og Zhang et al. [12] i både de dominerende og allel kontrastmodeller. Fjerning av disse studiene ikke signifikant påvirker resultatene: TT vs.CC, OR 1,03, 95% KI 0,87 til 1,22, p
heterogenitet = 0,45; CT vs.CC, OR 0,97, 95% KI 0,88 til 1,07, p
heterogenitet = 0,22; TT + CT vs. CC, OR 0,99, 95% KI 0,90 til 1,09, p
heterogenitet = 0,29 (Fig 5); Noen operatører vs G bærere, OR 0,98, 95% KI 0,92 til 1,06, P
heterogenitet = 0,12.
Data for rs1342387 (G /A) samlet fra alle studiene viste signifikant heterogenitet i den dominerende modellen, primært på grunn av He et al. [11], så vel som i den allele kontrast modellen, primært på grunn av Kaklamani et al. [1. 3]. Utelate disse studiene ikke påvirke resultatene i allelet kontrast modellen (T bærere vs G bærere, OR 0,84, 95% KI 0,79 til 0,90, p
heterogenitet = 0,26) (figur 6), selv om det avdekket en border foreningen i den dominerende modellen (AA + AG vs. GG, OR 0,89, 95% KI 0,80 til 1,00, p
heterogenitet = 0,18).
publiseringsskjevheter
Visual inspeksjon av traktplott (figur 7-9) foreslo en omtrent symmetrisk fordeling for de studiene som dekker hver av
ADIPOR1
SNPs i henhold til den dominerende modellen, noe som indikerer lav risiko for publikasjonsskjevhet i meta-analysen. Tilsvarende Egger og Begg tester viste ingen betydelig potensial for publikasjonsskjevhet under dominerende modellen: rs12733285 (C /T), P
Begg = 0,325 og p
Egger = 0,252; rs1342387 (G /A), P
Begg = 0,784 og p
Egger = 0,785; og rs7539542 (C /G), P
Begg = 0,621 og p
Egger = 0,368.
Diskusjoner
ADIPOR1, uttrykt ved høye nivåer i skjelettmuskulatur og betaceller i bukspyttkjertelen [24-26], er uttrykt i mange typer kreft, inkludert bryst, colorectal, bukspyttkjertel og spiserør kreft [27-30]. Til tross for mange studier av en mulig sammenheng mellom
ADIPOR1
SNPs rs12733285 (C /T), rs1342387 (G /A) og rs7539542 (C /G) med kreftrisiko [10-17, 22, 23], om disse polymorfismer er faktisk forbundet med kreftrisiko er fortsatt uklart. Kombinere den statistiske kraften av 13 case-control studier i denne meta-analyse, viser vi at A-allelet av
ADIPOR1
rs1342387 er forbundet med betydelig lavere risiko for tykktarmskreft enn er G-allelet i asiater, noe som tyder på at A-allel kan beskytte mot slik kreft i denne etniske gruppen. Denne SNP ser ikke ut til å være forbundet med risiko for andre kreftformer i asiater, eller med risiko for eventuelle kreft i ikke-asiater. Den SNPs rs12733285 (C /T) og rs7539542 (C /G) viste ingen signifikant sammenheng med noen form for kreft i meta-analyser som involverer alle data eller data fra undergrupper.
For å verifisere påliteligheten av vår meta -analyses, vi gjennomført sensitivitetsanalyser når betydelig heterogenitet var til stede på tvers sammenslåtte studiene. Fjerning av studier som forklarte det meste av dette heterogenitet ikke vesentlig endre de første resultatene, som bekrefter deres pålitelighet. Vi har også søkt å redusere publikasjonsskjevhet ved å søke ikke bare i vestlige databaser av forskningslitteraturen, men også i de store kinesiske seg. Studier har vist at for enkelte områder av genetisk epidemiologi, kinesiskspråklige tidsskrifter ikke indeksert i PubMed inneholder en høyere andel av artikler som omhandlet betydnigsløst resultater enn gjør PubMed-indekserte tidsskrifter [31], så kombinerer vestlige og kinesiske databaser kan hjelpe oss å redusere selektiv rapportering av skjevhet.
Våre resultater tyder på at A-allel av rs1342387 (G /A) beskytter mot kolorektal cancer i det minste i asiater er i samsvar med en tidligere rapport at A-allelet er assosiert med høyere serumnivåer av adiponektin [ ,,,0],32], og serum adiponectin nivåer er omvendt assosiert med risiko for fedme-relaterte kreftformer [5-7]. En studie rapporterte en sammenslutning av rs1342387 (G /A) med økt tykktarmskreft i en enkelt kaukasiske befolkningen bruker den dominerende modellen [13], men foreningen forsvant ved re-analyse ved hjelp av en Cockerham modell [33] På samme måte vil, logistisk regresjon analyse av 7,020 saker og 7,631 kontroller av europeisk avstamming ikke klarte å finne en sammenheng mellom rs1342387 (G /A) og risiko for tykktarmskreft [34]. At disse studiene ikke klarte å påvise en sammenheng reflekterer de ulike effektene av
ADIPOR1
varianter i kaukasiere, i samsvar med den foreliggende undersøkelsen. ADIPOR1 og ADIPOR2 megle koblingen mellom adiponectin og aktivering av AMP-aktivert protein kinase, som forårsaker adiponectin å utøve anti-proliferative virkninger under kreft forhold [8] sikret
ADIPOR1
SNP rs1342387 (G /A) kan modulere effektene av adiponectin på kreftrisikoen ved å regulere uttrykket av adiponectin reseptorer, men våre resultater tyder på at dette er ikke nødvendigvis sant i alle kreftformer og alle etnisiteter. Dette kan bidra til å forklare motstridende rapporter i litteraturen om foreningen av SNP med kreftrisiko.
Våre funn at A-allelet av rs1342387 beskytter mot tykktarmskreft i asiater og at rs12733285 (C /T) viser ingen signifikante assosiasjoner med kolorektal kreft risiko ble også rapportert i en meta-analyse av Ou et al. [23]. Den nåværende arbeid strekker den studien på flere viktige måter. Først har vi inkludert et større antall pasienter med kolorektal kreft enn Ou et al. Second, utførte vi subgruppeanalyser basert på etnisitet og krefttype, mens Ou et al. gjorde ikke. Våre funn er derfor et viktig bidrag til litteraturen, fordi de gir et sterkt bevis på at den samme
ADIPOR1
SNP kan utøve mer eller mindre innflytelse på kreftrisikoen, avhengig av hvilken type kreft og etnisk. Tredje, undersøkte vi assosiasjoner mellom SNPs og kreftrisiko ved hjelp av fem genetiske modeller, mens Ou et al. rapporterte resultater ved å bruke bare den dominerende modellen.
I likhet med den nåværende meta-analyse, Yu et al. rapporterte i sin meta-analyse at SNP rs1342387 (G /A) er assosiert med tykktarmskreft i asiater [35]. Vår studie utvider disse funnene, fordi Yu et al. brukte ikke så stor utvalgsstørrelse som vi gjorde, og heller ikke de undersøke relasjoner betweenrs12733285 (C /T) eller rs7539542 (C /G) og risiko for kreft. I tillegg, Yu et al. ikke merket av sammenhengen mellom rs1342387 (G /A) og kreftrisiko blant asiater basert på stratifisert analysene.
Til tross for sin styrke, har vår meta-analyse flere begrensninger. For det første fokuserer bare på SNPs, men mange faktorer handle individuelt og sammen for å påvirke risikoen for kreft, blant annet livsstil, kostvaner, miljø og genetikk. De inkluderte studiene i vår meta-analyse rapporterte data om få eller ingen av disse problemene, noe som gjør det umulig for oss å vurdere dem på tvers av pasienter og kontroller. For det andre, ettersom ulike typer av kreft inkludert, pasienten og kontrollpopulasjoner var heterogen. De ulike kildene til kontroller (population- eller sykehusbaserte) kan skape utvalg bias mot nullhypotesen. Tredje, meta-analysen inkluderte et relativt lite antall studier og ikke ta hensyn til upubliserte data eller «grå litteratur». Dette kan øke risikoen for publikasjonsskjevhet, selv om våre analyser tyder på fravær av betydelig risiko.
I konklusjonen, tyder vår meta-analyse at
ADIPOR1
SNP rs1342387 (G /A) , men ikke SNPs rs12733285 (C /T) eller rs7539542 (C /G), er forbundet med kreftrisiko, spesielt risiko for tykktarmskreft i asiater. Store, godt designede studier er nødvendig for å bekrefte og utvide våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Sjekkliste. . PRISMA 2009 sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0127253.s001 plakater (DOC)
S2 Sjekkliste. Meta-analyse av genetiske assosiasjonsstudier sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0127253.s002 plakater (DOC)
S1 bilag. De 21 ekskluderte artikler og årsakene
Doi. 10,1371 /journal.pone.0127253.s003 plakater (DOC)
S1 bord. Resultater av kvalitetsvurdering hjelp av Newcastle-Ottawa Scale for case-kontrollstudier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0127253.s004 plakater (DOC)
